Respaldo de las defensas fisiológicas específicas de las vías respiratorias superiores contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2

El rápido lanzamiento de las vacunas contra la COVID{{0}} en 2021 generó un optimismo general hacia el control de la forma grave de la enfermedad, la prevención de las hospitalizaciones y la mortalidad-19-asociada a la COVID, y la transmisibilidad. de infección por SARS-CoV-2 [1–3]. Sin embargo, debido a su alta frecuencia de mutaciones [4], se sabe que los coronavirus humanos causan reinfecciones independientemente de la inmunidad humoral preexistente [5,6]. Desde diciembre de 2021, la variante Omicron, cuya proteína de pico difiere mucho de las cepas virales anteriores, se propagó agresivamente por todo el mundo, también entre personas vacunadas, y se convirtió rápidamente en la variante dominante en enero de 2022 [5,7]. Aunque se caracteriza por una presentación clínica de síntomas similares a los de la gripe que duran unos pocos días, con una tasa de letalidad <0,01%, una tasa de hospitalización del 0,3% y una estancia hospitalaria corta, Omicron planteó preocupaciones inmediatas por el alto riesgo de la vacuna. fracaso debido a la evasión de las respuestas de anticuerpos neutralizantes [8-10]. La eficacia de las vacunas contra la COVID-19 disminuyó progresivamente tras la ola Delta y las reinfecciones por SARS-CoV-2, que eran casi inexistentes antes del período de transmisión de Omicron, comenzaron a aumentar a partir de diciembre de 2021 [5 ,6,11–13].

La presentación clínica leve de Omicron desvió progresivamente la atención de la salud pública de la contención de la morbilidad a la prevención y el control de la infección por SARS-CoV-2. Dado que un virus que muta rápidamente se está volviendo endémico, la inmunidad colectiva mediante vacunación masiva resultó ineficaz pero costosa para brindar una protección duradera contra la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2. Sin embargo, se indicó inmediatamente que los tratamientos inofensivos que son fáciles de administrar en entornos ambulatorios son de vital importancia desde la fase inicial de la pandemia para controlar la transmisibilidad del SARS-CoV-2 de pacientes afectados por la enfermedad leve a moderada [14– dieciséis]. Se han recomendado o probado terapias no autorizadas antes e incluso después de que las vacunas contra la COVID-19 estuvieran disponibles para hacer frente a la saturación de camas de hospital y la escasez de personal sanitario. Varios estudios, realizados predominantemente in vitro, probaron la eficacia de diferentes compuestos activos en la fase temprana de la infección, como la profilaxis postexposición para reducir el tiempo de eliminación viral (VST) y mitigar la progresión de la enfermedad [14,17,18].

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El SARS-CoV-2 ingresa al cuerpo humano predominantemente a través de la cavidad nasal, donde el virus infecta primero las células multiciliadas de la nasofaringe o las células sustentaculares de la mucosa olfativa nasal [19]. Los modelos de aerosol sugieren que la mayor multiplicidad de infección de SARS-CoV-2 por unidad de superficie de tejido puede ocurrir en la cavidad nasal, ya que su mucosa local presenta la mayor expresión del receptor ACE-2, el puerto principal de entrada del virus en las células diana [4]. Según se informa, el receptor ACE-2 también se expresa en los epitelios gingivales orales y las glándulas salivales, lo que convierte a la cavidad bucal en un reservorio viral importante, y la saliva contribuye a la diseminación ambiental del SARS-CoV-2 a través de gotitas de aerosol formadas al hablar. , toser o respirar [20]. Sin embargo, desde la fase temprana de la infección por SARS-CoV-2 se han detectado cargas virales superiores en la nariz respecto al resto del sistema respiratorio, tanto en pacientes sintomáticos como asintomáticos, designando la cavidad nasal como objetivo prioritario. para tratamientos que tengan como objetivo prevenir la transmisibilidad del virus [4,18,19,21].

Una revisión sistemática y un metanálisis de 33 estudios publicados (11 in vivo y 22 in vitro) investigaron la eficacia virucida de varios compuestos, como enjuagues bucales y aerosoles nasales, para reducir la carga salival del SARS-CoV-2 [22 ]. Las preparaciones orales y nasales de povidona yodada mostraron una actividad virucida eficaz, reduciendo las cargas de SARS-CoV-2 tanto in vivo como in vitro. En particular, la povidona yodada se asoció con el valor de reducción Log10 más alto (LRV=2.938;p = 0.0005) in vitro, seguido de cloruro de cetilpiridinio (LRV=2.907;p {{0}}.009). Los enjuagues bucales con cloruro de cetilpiridinio al 0,07% inactivaron completamente diferentes variantes del SARS-CoV-2 (USA-WA1/2020, Alpha, Beta, Gamma, Delta) hasta el límite de detección en ensayos de suspensión [20]. La povidona yodada es un antiséptico reconocido que se utiliza comúnmente para desinfectar heridas quirúrgicas, mientras que la actividad virucida del cloruro de cetilpiridinio está relacionada con la alteración de la envoltura lipídica del SARS-CoV-2 [20]. Sin embargo, si bien la povidona yodada fue eficaz tanto in vitro como in vivo, la evidencia de la actividad virucida del cloruro de cetilpiridinio aún no es concluyente debido a un número limitado de pacientes involucrados en el estudio clínico respectivo (N=11) [22 ].

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Después de la povidona yodada, la clorhexidina fue la intervención más eficaz utilizada para reducir la carga viral salival del SARS-CoV-2 in vivo, con una diferencia media en la carga viral del 72 % para la primera frente al 86 % para la segunda. último [22]. Sin embargo, la eficacia de 0.2% de clorhexidina no se confirmó in vitro. La clorhexidina es un tensioactivo catiónico y biguanida sintética con actividad antimicrobiana de amplio espectro, eficaz contra varios patógenos, incluidos herpes, influenza, parainfluenza y hepatitis B [23]. La eficacia in vivo de la clorhexidina se explica por su naturaleza catiónica, que le permite permanecer durante horas en las superficies de la cavidad bucal, provocando efectos virucidas duraderos. Por el contrario, el corto tiempo de contacto en experimentos in vitro interfiere con la actividad virucida de la clorhexidina [23]. Otro compuesto probado contra SAR-CoV-2, tanto in vitro como in vivo, es el peróxido de hidrógeno, una solución antiséptica que produce radicales libres hidroxilo que reaccionan contra los lípidos de la membrana y otros componentes celulares esenciales de los microorganismos [20,24]. Se sugirió que el peróxido de hidrógeno al 1 % sería más conveniente que otras formulaciones para reducir la carga salival del SARS-CoV-2 ya que el virus es vulnerable a la oxidación en el ambiente bucal. Sin embargo, un enjuague bucal con peróxido de hidrógeno no fue más efectivo que otras formulaciones para reducir la carga salival de SARS-CoV-2, tanto in vivo como in vitro (35%; LRV=0.969) [18 ].

Further inhaling agents proposed against SARS-CoV-2 during the pandemic included alcohol-based preparations and acetic acid [18,25]. Ethanol at a concentration >El 30% inactiva eficazmente el SARS-CoV-2, pero su tolerabilidad biológica puede ser una limitación en las aplicaciones nasales tópicas, especialmente para mujeres embarazadas y niños, según el Centro para la Prevención y el Control de Enfermedades (CDC) de EE. UU. recomendar desinfectantes a base de alcohol solo para la higiene de manos y fómites [18-20]. En cambio, el ácido acético es un desinfectante comúnmente disponible que altera eficazmente la envoltura viral, inhibiendo así la transmisión viral [25,26]. El ácido acético en aerosol se probó en un ensayo clínico en 29 pacientes: 14 recibieron hidroxicloroquina más lopinavir/ritonavir para uso no autorizado versus 15 pacientes tratados con hidroxicloroquina solo combinada con la inhalación de desinfectante de ácido acético a una concentración del 0,34 %. Se realizó una evaluación de los síntomas basada en un cuestionario 15 días después de la administración de ácido acético en ambos grupos. Aunque la mejora de los síntomas fue dos veces mayor en los pacientes tratados con ácido acético y no se registraron efectos secundarios, las estadísticas fueron demasiado pequeñas para concluir y recomendar el ácido acético para tratar la COVID leve a moderada-19 [27].

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Si bien la evidencia emergente de estudios in vivo que utilizan peróxido de hidrógeno, cloruro de cetilpiridinio y varios otros agentes activos aún no es concluyente, se confirma que los enjuagues bucales de povidona yodada y clorhexidina son las intervenciones clínicas más eficaces para reducir la carga oral de SARS-CoV.{{1 }}, independientemente de su concentración. Por lo tanto, el uso rutinario de enjuagues bucales de povidona yodada y clorhexidina en personas asintomáticas o no infectadas puede contribuir en gran medida a la contención de VST en pacientes infectados por SARS-CoV-2, especialmente en entornos de atención médica [21].

Sin embargo, todos los compuestos mencionados anteriormente, incluidos la povidona yodada y la clorhexidina, no son sustancias fisiológicas y, por lo tanto, la tolerabilidad en la vida real puede ser un problema, especialmente en formulaciones nasales administradas de forma rutinaria. Por ejemplo, el hipotiroidismo se ha relacionado con la exposición a antisépticos de povidona yodada en recién nacidos, y se informó hipertirotropinemia transitoria en bebés cuyas madres estuvieron expuestas a povidona yodada como desinfectante de la piel [18,28–30]. Además, la irrigación nasal con povidona yodada puede inducir estornudos, aumentando paradójicamente la propagación de partículas virales en aerosol, y un enjuague bucal con clorhexidina también puede inducir tos, aumentando el riesgo de diseminación viral [30]. Además, los enjuagues bucales con povidona yodada y clorhexidina no cumplen actualmente las normas europeas para desinfectantes y antisépticos virucidas químicos (EN 14476), ya que ninguno de ellos reduce el título del virus en al menos cuatro logaritmos decimales (LRV).Mayor qué o igual a4 registro10) [31]. Las pautas actuales para la pandemia de COVID-19 no recomiendan povidona yodada entre 1% y 5% o clorhexidina entre 12% y 0,2% en formulaciones para enjuagues bucales. Aunque la povidona yodada y la clorhexidina ya se utilizan ampliamente, son necesarios estudios in vivo diseñados apropiadamente para evaluar mejor el impacto de las preparaciones a base de povidona yodada y clorhexidina sobre la flora orofaríngea, las tinciones dentales, la irritabilidad de las mucosas y la posible anosmia. [17]. Además, a pesar de que varios antisépticos reducen la carga de SARS-CoV-2 entre 3 y 4 log10 en 15 a 30 s in vitro [17], hasta el momento todas las pruebas de laboratorio han utilizado células Vero, lo que pone en duda la fiabilidad de los experimentos. [32]. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la propagación viral en células Vero puede causar variantes genéticas, lo que influye en la interpretación de los resultados de los ensayos clínicos y en animales [32].

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Por lo tanto, apoyar las defensas fisiológicas específicas de las vías respiratorias humanas contra la propagación de un virus altamente mutante como el SARS-CoV-2 nos obliga a observar agentes naturales que ya forman parte de las defensas innatas de las mucosas de las vías respiratorias humanas. Uno de estos candidatos propuestos y probados para la desinfección nasal contra el SARS-CoV-2- 2 debido a su seguridad intrínseca para la salud es la solución salina hipertónica [33]. La solución salina hipertónica no es virucida directamente, pero el NaCl parece inactivar la replicación viral mediante la despolarización de la membrana celular y el aumento de la producción de ácido hipocloroso (HOCl) a partir de células epiteliales de la mucosa nasal humana. El ácido hipocloroso, el ingrediente principal de la lejía común, es un desinfectante recomendado por los CDC, independientemente de las variantes del SARS-CoV-2 [17]. Según se informa, la replicación del SARS-CoV- 2 se inhibe de forma dosis-dependiente mediante soluciones salinas (0.8–1,7 % de NaCl) a partir de una concentración de 0.6 % de NaCl, aumentando hasta 5{ {18}} % con NaCl al 0,9 % (solución salina isotónica) y 100 % con NaCl al 1,5 % (solución salina ligeramente hipertónica) [34]. ElEstudio de intervención viral de Edimburgo y Lothians(ELVIS) probó la irrigación nasal con solución salina hipertónica y las gárgaras contra otros tipos de coronavirus en un ensayo clínico controlado aleatorio, informando una reducción de VST en 2,6 días en pacientes tratados con lavados con solución salina hipertónica [35]. Sin embargo, la administración de lavados nasales puede resultar poco práctica en la vida real, especialmente para los residentes de una residencia de ancianos. Por lo tanto, laSe redujo la infectividad nasal y la eliminación del CoV del SARS-2 al lograr una negativización de la COVID-19 antes(RE.NA.ISSANCE) probó recientemente in vivo la actividad virucida de una formulación existente de suéter más aditivos (xilitol, pantenol y ácido láctico) rociados en la cavidad nasal de pacientes con infección por COVID-19 leve a moderada. por Omicron, para reducir el VST respectivo. En el último estudio, los pacientes con COVID-19 tratados con un aerosol nasal de agua de mar resultaron negativos un promedio de dos días antes en comparación con los controles si el tratamiento se administró dentro de los primeros 5 días después del diagnóstico de COVID-19 [19] .

Aunque se sabe que las soluciones salinas son inofensivas, la sobreproducción de HOCl en la cavidad nasal puede generar cierta irritación en el epitelio local en aplicaciones de la vida real.

Otro candidato considerado para la administración nasal contra la infección por SARS-CoV-2 es el hipotiocianita (OSCN−), producido en las vías respiratorias humanas a partir de tres componentes [36]:

• Lactoperoxidasa (LPO), secretada por células caliciformes y células serosas de las glándulas submucosas;

• Anión tiocianato (SCN−), liberado por las células de los conductos de la glándula submucosa;

• Peróxido de hidrógeno (H2O2), producido por las células epiteliales de las vías respiratorias.

Un estudio reciente probó la actividad virucida de OSCN sin enzimas− contra el SARS CoV-2 in vitro. En el último experimento, OSCN sin enzimas− exhibió una concentración y actividad virucida dependiente del tiempo, ligeramente potenciada por la presencia concomitante de lactoferrina [14]. El mecanismo virucida exacto de OSCN− Aún se desconoce, pero al igual que con altas dosis de ozono, es probable que esté implicado el estrés oxidativo irreversible de los componentes lipídicos de la envoltura viral o las nucleoproteínas [37]. En particular, la cisteína, un aminoácido incluido en la proteína de pico del SARS-CoV-2, es un objetivo para la oxidación del sulfhidrilo a través de OSCN.− [38]. En concentraciones micromolares, LPO/H2O2/OSCN− El sistema demostró eficazmente la actividad de marea contra una variedad de microorganismos, incluidas varias bacterias (tanto gramnegativas como positivas), hongos y virus [18,39]. Dado que inactivó eficazmente diferentes tipos de virus de la influenza in vitro, OSCN− mostró una actividad virucida independiente de una cepa específica que probablemente sea eficaz contra cualquier variante del SARS-CoV-2 [39-41]. Si bien está muy presente en el epitelio de las vías respiratorias, el sistema LPO está casi ausente en el parénquima pulmonar [42]. Administración en aerosol de OSCN− podría erradicar un asentamiento nasal temprano del SARS-CoV-2, previniendo también la progresión descendente de la infección a los pulmones [14].

Sin embargo, se necesitan ensayos clínicos en humanos para confirmar el efecto de OSCN.− in vivo, ya que también el experimento anterior in vitro empleó células Vero [14]. Un ensayo clínico sobre OSCN− contra la infección por SARS-CoV-2 no debería encontrar problemas éticos, ya que el reactivo forma parte de las defensas fisiológicas de las vías respiratorias humanas contra la amenaza de patógenos; ya superó un ensayo clínico de fase 1 y no mostró ninguna citotoxicidad in vitro [14,18,38,43]. Sin embargo, en el experimento in vitro anterior OSCN libre de enzimas− se produjo extemporáneamente a través de una vía biocatalítica de dos pasos, eliminando las enzimas de la solución mediante ultrafiltración con un micromódulo de diálisis de un solo uso. OSCN sin enzimas− se caracteriza por una alta reactividad intrínseca, por lo que persiste durante un período de tiempo limitado (15 minutos) en un ambiente, lo que implica algunas limitaciones en las aplicaciones nasales de aerosol en la vida real [14].

La N-cloroquina (NCT) es otro oxidante natural que pertenece a las defensas fisiológicas específicas de las vías respiratorias humanas, obtenido a partir del HOCl y el aminoácido taurina [44]:

Similar a OSCN−, NCT tiene una reconocida actividad de amplio espectro contra bacterias, hongos, parásitos y virus. La frecuencia del latido ciliar de las células epiteliales de la mucosa nasal, un parámetro muy sensible para la citotoxicidad, disminuyó solo de manera moderada y reversible después de la exposición a NCT al 1%, por lo que NCT es elegible para aplicarse en áreas sensibles del cuerpo como desinfectante endógeno [45]. En conjunto, la evidencia anterior reduce la atención a una formulación nasal que incluye solución salina hipertónica combinada con SCN− o NCT o ambos, con el objetivo de apoyar las defensas innatas y específicas de las vías respiratorias humanas contra el SARS-CoV-2 y cualquier patógeno respiratorio futuro, respondiendo a criterios de eficacia virucida de amplio espectro, seguridad sanitaria, tolerabilidad y rentabilidad. eficacia.

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El HOCl altamente reactivo, sobreproducido por la administración nasal de solución salina hipertónica, de hecho oxida el SCN.− en OSCN− y, por separado, taurina en NCT, dos oxidantes naturales menos reactivos aunque menos tóxicos que el HOCl [14,18,46]. La administración nasal de una formulación que incluya los tres últimos componentes podría respaldar las defensas fisiológicas inespecíficas de las vías respiratorias superiores humanas para prevenir y controlar la propagación de cualquier variante emergente del SARS-CoV-2 en la comunidad; sin embargo, se necesitan ensayos clínicos.

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