Dirigirse a las modificaciones postraduccionales para mejorar las terapias combinatorias en el cáncer de mama: el papel de la fucosilación, parte 1

Abstracto:

Varios tumores se basan en modificaciones postraduccionales (PTM) para promover la invasividad y la angiogénesis y reprogramar la energía celular para reducir la inmunidad contra el cáncer. Entre los PTM, la fucosilación es un tipo particular de glicosilación que se ha relacionado con diferentes aspectos de las funciones fisiológicas inmunitarias y hormonales, así como también secuestrada por muchos tipos de tumores. Múltiples tumores, incluido el cáncer de mama, se han relacionado con pronósticos sombríos y un mayor potencial metastásico debido a la fucosilación del núcleo de glicano, es decir, la fucosilación del núcleo.

La agresividad se refiere a la capacidad de un organismo para interferir por la fuerza con su entorno. Los vasos sanguíneos y la inmunidad son componentes importantes de la salud humana. Entonces, ¿cuál es la relación entre la agresividad y los vasos sanguíneos y la inmunidad?

Como todos sabemos, los vasos sanguíneos son los conductos por donde fluye la sangre en el cuerpo humano. La inmunidad se refiere a la capacidad del cuerpo para resistir la invasión de gérmenes y virus externos. Estos dos aspectos son muy importantes en el cuerpo humano. La función de los vasos sanguíneos es transportar sangre a varios órganos del cuerpo, proporcionarles nutrientes y oxígeno, y también ayudar al cuerpo a eliminar desechos y toxinas. La inmunidad es la primera línea de defensa del cuerpo contra los patógenos externos y resiste la aparición de enfermedades.

La investigación ha demostrado una fuerte relación entre la agresividad y los vasos sanguíneos y la inmunidad. Las personas agresivas a menudo experimentan respuestas de estrés agudo que pueden provocar tensión vascular y aumento de la presión arterial, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. Al mismo tiempo, las personas agresivas son propensas al estrés mental, lo que afectará negativamente el sistema inmunológico del cuerpo y reducirá la resistencia del cuerpo.

Por lo tanto, debemos fortalecer la mejora de nuestras habilidades, mejorar nuestra inmunidad y reducir el impacto negativo de la agresividad en el cuerpo. En concreto, puedes realizar ejercicio aeróbico, ajustar la dieta y desarrollar buenos hábitos de vida para lograr el cuidado de la salud.

En general, debemos comprender completamente la relación entre la invasividad, los vasos sanguíneos y la inmunidad, controlar razonablemente el impacto de la invasividad en el cuerpo y mantener activamente una buena salud física y mental. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad porque los polisacáridos de la carne pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y mejorar la inmunidad de las células inmunitarias. Efecto bactericida.

Haga clic en el suplemento de cistanche deserticola

Los estudios preclínicos han examinado los mecanismos moleculares que regulan la fucosilación del núcleo en modelos de cáncer de mama, su valor de pronóstico negativo en múltiples etapas de la enfermedad y la actividad de la inhibición farmacológica in vivo, instruyendo terapias combinatorias y su traducción a la práctica clínica. A lo largo de esta revisión, describimos el papel de la fucosilación en tumores sólidos, con un enfoque particular en el cáncer de mama, así como en las condiciones fisiológicas del sistema inmunitario y las hormonas, proporcionando una visión de su potencial como biomarcador para predecir los resultados del cáncer. así como una potencial capacidad de acción clínica como biomarcador.

Palabras clave:

fucosilación; glicosilación; cáncer de mama; metástasis; biomarcadores.

1. Introducción

El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuente en todo el mundo y representa el 31 % de los cánceres femeninos [1]. Mientras que el cáncer de mama en etapa inicial se caracteriza por una tasa de supervivencia de 5-años del 96 % en Europa, la enfermedad metastásica sigue siendo incurable, con una tasa de supervivencia de 5-años del 38 %. Actualmente, las nuevas opciones de tratamiento están desafiando este paradigma en el cáncer de mama metastásico, principalmente al enfocarse en alteraciones moleculares específicas o vulnerabilidades metabólicas [2,3].

Además, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que se puede dividir en tres grandes grupos: tumores positivos para receptores hormonales (HR) según el estado del receptor de estrógeno y/o progesterona (ER, PgR); tumores positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2); o cánceres de mama triple negativos (TNBC). Además, la heterogeneidad tumoral también se deriva de múltiples interacciones entre las células tumorales y factores relacionados con el huésped, como el sistema inmunitario o el eje hormonal. En general, estos factores se están explotando actualmente para mejorar la especificidad del diagnóstico, el pronóstico y la terapéutica del cáncer de mama [4].

En este escenario, la glicosilación del cáncer ha sido reconocida como un actor clave relacionado con el metabolismo tumoral, el comportamiento clínico agresivo y la resistencia a la terapia, con roles propuestos como biomarcador predictivo y pronóstico [5]. La fucosilación es un tipo específico de glicosilación caracterizada por la transferencia de un residuo de fucosa de la guanosina difosfato (GDP)-fucosa a cadenas de oligosacáridos [6]. La fucosilación del cáncer, en particular dentro del núcleo de glicano, está relacionada con la agresividad celular, la proliferación y la siembra metastásica en diferentes patologías, y se ha demostrado que su inhibición preclínica retrasa el crecimiento del tumor y actúa en sinergia con varias terapias contra el cáncer. 7].

En el presente trabajo, discutimos el papel de la fucosilación en el cáncer, con un enfoque específico en el cáncer de mama y sus interacciones con los sistemas inmunológico y hormonal, brindando una perspectiva sobre sus aplicaciones como biomarcador, así como una nueva vulnerabilidad terapéutica.

2. Fucosilación: principios generales y regulación

2.1. Vías de síntesis de fucosa

La fucosa (6-desoxi-L-galactosa) es el único azúcar levógiro sintetizado y utilizado por los mamíferos y juega un papel fundamental en el proceso de modificación postraduccional de los oligosacáridos. Puede integrarse en las porciones terminales de las cadenas de oligosacáridos unidos a N, O o lípidos a través de la fucosilación terminal, puede reorganizar el núcleo de los N-glicanos complejos a través de la fucosilación del núcleo o puede unirse directamente a la treonina o la serina. residuos en algunas glicoproteínas [8]. Todos estos procesos están orquestados por la síntesis de fucosa, el transporte de fucosa desde el citoplasma al aparato de Golgi y, una vez allí, la transferencia de residuos de fucosa en las cadenas de glucano (Figura 1).

Lo primero ocurre a través de la vía de novo para el 90 por ciento de la biosíntesis de GDP-fucosa cuando la D-manosa es modificada por tres enzimas: GDP-manosa fosforilasa A (GMPPA), GDP-manosa 4, 6-deshidratasa (GMDS) y antígeno de trasplante específico de tejido p35B (TSTA3). El 10 % restante de la síntesis de GDP-fucosa se basa en cambio en la vía de rescate, en la que la fucosa quinasa (FUK) y la fucosa-1-fosfato guanililtransferasa (FPGT) explotan la fucosa libre derivada de la ingesta dietética [9]. El único transportador de GDP-fucosa identificado hasta ahora es SLC35C1, que se encontró que estaba regulado al alza en el carcinoma hepatocelular y colorrectal [5]. La unión de GDP-fucosa a los glucopéptidos está mediada por trece enzimas fucosiltransferasa (FUT), clasificadas en cinco grupos según el tipo de enlace, de los cuales solo FUT8 (una 1-6 fucosiltransferasa) cataliza la fucosilación del núcleo del N- más interno. Residuo de acetilglucosamina (GlcNAc) de N-glucanos en la posición C6 (Figura 1) [7–9].

2.2. Fucosilación en varios tipos de cáncer

La fucosilación del núcleo es la forma más común de fucosilación y se ha asociado con la inflamación y la agresividad del cáncer [9]. En particular, la fucosilación central se ha relacionado con un pronóstico inferior, así como con una mayor proliferación, potencial metastásico y resistencia a la terapia en melanoma [10], carcinoma hepatocelular [11], cáncer de pulmón [12–14], cáncer de próstata [15]. ,16], adenocarcinoma ductal pancreático [17], glioblastoma [18] y cáncer de mama [19,20]

La conexión entre la fucosilación del núcleo aberrante y la diseminación del melanoma se demostró tanto in vitro como in vivo, primero asociando la sobreexpresión de FUT8 con tumores metastásicos por glucómica y luego validando 'húmedamente' su papel en la regulación de la invasión y migración celular. L1CAM se identificó como una de las principales proteínas que, una vez fucosiladas en el núcleo, intervienen en un fenotipo proinvasivo en el melanoma [10].

Otro proceso importante que se ha demostrado que está relacionado con la regulación positiva de FUT8 es la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), estudiada en el contexto del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Además de estar significativamente correlacionado con las recurrencias tumorales y las metástasis, el aumento de FUT8 parecía estar desencadenado por la señalización del factor de unión al potenciador linfoide/catenina-1 (LEF-1) [14]. El proceso correspondiente de EMT en el glioblastoma se conoce como transición proneural a mesenquimatosa (PMT), lo que significa que las células cancerosas en el estado neural/progenitor de oligodendrocitos tienden a adaptarse a ambientes hipóxicos y se vuelven quimio-radiorresistentes cambiando hacia un estado más estado de tipo mesenquimatoso maligno.

De acuerdo con los hallazgos sobre EMT en NSCLC, también PMT en GBM se ha asociado recientemente con el aumento en la expresión de FUT8 y la fucosilación del núcleo, en paralelo con un crecimiento tumoral significativamente más rápido y la invasión de la matriz. Cuando se probó en tejidos derivados de pacientes, la proteína FUT8 y la fucosilación central resultaron mayormente reguladas al alza en el subconjunto restringido de GBM de tipo mesenquimatoso, y se asoció con un pronóstico sombrío [18].

Figura 1. Rutas celulares biosintéticas de fucosa. La figura representativa muestra las vías biosintéticas de fucosa, a saber, la vía de recuperación (arriba) y la vía de novo (abajo). Por un lado, el 90 % de la biosíntesis de GDP-L-fucosa se deriva de la vía de novo: la D-manosa es procesada por la GDPmanosa-fosforilasa A (GMPPA), la GDP-manosa 4,6-dehidratasa (GMDS) y antígeno de trasplante específico de tejido p35B (TSTA3). Por otro lado, el 10 % de la biosíntesis de GDP-L-fucosa se deriva de la vía de recuperación, en la que la fucosa libre derivada de la ingesta dietética se recicla mediante la fucosa quinasa (FUK) y la fucosa-1-fosfato guanililtransferasa (FPGT).

Luego, la GDP-Lfucosa recién sintetizada es transportada desde el citoplasma al aparato de Golgi por el transportador específico SLC35C1. Finalmente, es dentro del aparato de Golgi donde la GDP-L-fucosa se conjuga con glicopéptidos mediante enzimas altamente especializadas llamadas FUT. Abreviaturas: PMM2: fosfomanomutasa 2; GMPPA: GDP-manosa fosforilasa A; GMDS: GDP-manosa 4,6-deshidratasa; TSTA3: antígeno de trasplante específico de tejido p35B; FUK: fucosa quinasa; FPGT: fucosa-1-fosfato guanililtransferasa; SLC35C1: familia de transportadores de solutos 35 miembro C1; FUT: enzimas fucosiltransferasa.

El valor pronóstico fiable de los antígenos core-fucosilados específicos utilizados como nuevos biomarcadores de cáncer ya ha sido demostrado en trabajos recientes. De hecho, el aumento de la alfafetoproteína (AFP) fucosilada en el núcleo en el suero de los pacientes con CHC puede indicar la progresión del cáncer de forma más específica que el aumento de la AFP total [21]; además, se ha descrito el papel de la haptoglobina fucosilada en el núcleo en el diagnóstico del cáncer de páncreas [22].

Aunque en los últimos años, varios trabajos han demostrado que la fucosilación del núcleo modula numerosos eventos oncológicos, es importante enfatizar que también las estructuras aberrantes de glicanos unidos por O y N expresadas por células transformadas pueden influir en la progresión de diferentes tipos de cáncer y han sido investigadas. señalados como posibles dianas terapéuticas [23-27].

2.3. Centrarse en la fucosilación en el cáncer de mama

Varios estudios han investigado el papel de la fucosilación terminal y central en muestras clínicas obtenidas de pacientes con cáncer de mama utilizando diferentes metodologías.

Al principio, la cromatografía líquida y la espectrometría de masas (LC-MS) fueron los métodos de elección para estudiar los patrones de glicosilación. Sin embargo, estas técnicas no son capaces de preservar la histología del tejido [28]. Sobre la base de esto, se introdujo la imagen de MS de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI-MSI) para permitir la detección local directa de N-glucanos de las superficies de los tejidos mientras se preserva la arquitectura histopatológica [29].

La primera aplicación de MALDI-MSI en muestras clínicas de cáncer de mama implicó el análisis de tumores primarios. De hecho, las regiones de cáncer de mama se caracterizaron por una serie de glucanos ramificados, ricos en manosa y fucosilados con una distribución diversa de N-glucanos específicos entre muestras de HER2 plus y TNBC [30]. Además, también se detectaron cambios en los patrones de glicosilación en tejidos necróticos, que carecen de modificaciones de fucosa y muestran una ramificación limitada, así como modificaciones de ácido siálico [31]. Al combinar MALDI-MSI con cromatografía líquida de ultra alta resolución de interacción hidrofílica, Herrera et al. también identificó un valor pronóstico negativo de un Nglicano tetraantenario fucosilado con núcleo específico (F(6)A4G4Lac1), también asociado con metástasis en los ganglios linfáticos y recurrencia de la enfermedad, en pacientes con cáncer de mama [32]. A partir de estos trabajos, Šˇcupáková et al. utilizó MALDI-MSI para estudiar las variaciones de glicosilación entre lesiones primarias y metastásicas de 17 pacientes con cáncer de mama avanzado de un programa de autopsia rápida.

Es de destacar que los autores encontraron un aumento progresivo en los N-glicanos de los tejidos mamarios normales a los tumores primarios hasta las lesiones metastásicas, lo que sugiere el potencial diagnóstico y terapéutico futuro no alcanzado de los N-glicanos complejos, fucosilados y con alto contenido de manosa en la clínica avanzada. configuración. En particular, las metástasis óseas mostraron el aumento más pronunciado en la fucosilación del núcleo, reflejado por una disminución en los glicanos con alto contenido de manosa [33].

Otro papel reconocido de la fucosilación en el cáncer de mama se ha demostrado en la angiogénesis y vascularización tumoral. En este sentido, la fucosilación terminal de la glicoproteína de clusterina es una modificación postraduccional específica del cáncer que se encuentra principalmente en el cáncer de mama luminal humano. Esta alteración permite la interacción entre un grupo fucosilado y una lectina de tipo C (DC-SIGN), que se encuentra en macrófagos/células mieloides, lo que promueve la producción de citocinas proangiogénicas (es decir, factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF; IL{{ 6}}) mientras dificulta la expresión de HLA-DR [34].

Con respecto al papel de la fucosilación del núcleo como biomarcador en el cáncer de mama, los análisis inmunohistoquímicos y de micromatrices de tejido de FUT8 han demostrado una asociación entre los niveles altos de FUT8, las metástasis en los ganglios linfáticos y el estadio de la enfermedad, y también conservan un valor pronóstico negativo al asociarse con una reducción de la enfermedad. supervivencia libre y global [35]. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha validado ningún biomarcador core-fucosilado para la mama, ni con fines predictivos ni pronósticos [36]. Los análisis glicoproteómicos del tejido tumoral, así como del plasma de pacientes con cáncer de mama, pueden informar nuevos biomarcadores y proporcionar vulnerabilidades terapéuticas distintivas.

2.4. Regulación de FUT8 y Core-Fucosilation

Dado que FUT8 es esencial para regular la fucosilación del núcleo, la evaluación precisa de su regulación a nivel celular es de suma importancia. Los análisis epigenéticos han revelado niveles bajos de metilación de FUT8 en cánceres como el carcinoma hepatocelular, lo que sugiere que la parte más relevante de la regulación de FUT8 puede estar en los niveles transcripcional y postranscripcional [37], un área de investigación en gran parte inexplorada.

2.4.1. Regulación Transcripcional

Los jugadores clave de la transcripción de FUT8 aún no se han dilucidado por completo. Los análisis genómicos del gen FUT8, codificado en el cromosoma 14q23.3, han revelado la presencia de al menos nueve exones, con ocho exones que abarcan la secuencia de codificación, así como la presencia de al menos tres promotores diferentes [38]. Más en detalle, el exón 1 codifica solo para 50 secuencias de regiones no traducidas (UTR) que contienen sitios de unión potenciales para factores de transcripción (es decir, TATA-box, cMyb, GATA-1, bHLH) [39].

Es de destacar que se ha reconocido un eje transcripcional positivo en el melanoma con factor de crecimiento transformante (TGF- )-Induced Factor homeobox 2 (TGIF2) [10], mientras que uno negativo se ha representado con el factor de transcripción ASCL1 en el cáncer de pulmón de células pequeñas [ 40] y glioblastoma [18]. Todavía falta información sobre la relevancia de TGIF2 y ASCL1 en la regulación de FUT8 en el cáncer de mama [10,40].

Se ha reconocido un mecanismo propuesto de inducción de FUT8 en el cáncer de mama en la EMT inducida por TGF (Figura 2). Mientras que la sobreexpresión de FUT8 actúa como un estímulo para la EMT inducida por TGF, la caída de FUT8 suprime la invasividad celular y el potencial metastásico. Sin embargo, aún no se han identificado los actores moleculares exactos que impulsan este eje, siendo los factores de transcripción -catenina/potenciador linfoide-1 o factores de transcripción de unión a E-box (es decir, SNAIL o TWIST) los primeros candidatos debido a secuencias promotoras estructurales y datos obtenidos en otros entornos tumorales [14,20].

Figura 2. Fucosilación en Cáncer de Mama (CM): Biomarcador y Vulnerabilidad Terapéutica. Papel de la Fucosilación en BC. Arriba: regulación transcripcional y postranscripcional de la expresión de FUT8 en BC (rojo: promoción de la transcripción de FUT8; verde: inhibición de la transcripción/traducción de FUT8). Medio: Fucosilación como biomarcador en todas las etapas de la enfermedad, sin expresión en glándulas mamarias sanas, expresión intermedia en enfermedad localmente avanzada (asociada con metástasis en ganglios linfáticos) y máxima expresión en enfermedad metastásica. Abajo: la inhibición farmacológica en modelos tumorales preclínicos a través de 2FF induce la eliminación de tumores mediada por CTL/NK y actividad sinérgica con inhibidores de puntos de control inmunitarios (es decir, mAb anti-PDL1), lo que finalmente reduce la cinética de crecimiento tumoral.

Abreviaturas: LN: ganglio linfático; TGF: factor de crecimiento transformante beta; miR: microARN; circERBB2: ARN de ERBB2 circular; EMT: transición epitelial a mesenquimatosa; AP-2 : proteína activadora 2; STAT3: Transductor de Señal y Activador de Transcripción 3; FUT8: fucosiltransferasa 8; PDL1, ligando 1 de muerte programada; mAb, anticuerpo monoclonal; Mφ: macrófago; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular; CTL: linfocitos T citotóxicos; BCI: bloqueo del punto de control inmunitario; HLA-DR: Antígeno-DR asociado a leucocitos humanos; IL: interleucina; IFN: interferón-gamma; 2FF: 2-fluorofucosa; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; DC-SIGN: molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas-3-no integrina de agarre. Creado con BioRender.com.

Otro trabajo ha revelado un eje regulador FUT8 en el cáncer de mama basado en la unión de la proteína activadora del factor de transcripción 2 (AP-2) al transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) [41]. Este complejo previene la fosforilación de STAT3 y la transcripción de FUT8 mediada por STAT3-. Los ensayos de co-inmunoprecipitación han mostrado fuertes interacciones entre AP-2 y STAT3 (pero no fosfo-STAT3), y el análisis de inmunoprecipitación de cromatina ha revelado la unión de fosfo-STAT3 al promotor FUT8 (Figura 2) [41]. Es de destacar que, además de promover un microambiente tumoral inmunosupresor, la señalización de STAT3 en las células de cáncer de mama no solo contribuye a la proliferación y el comportamiento metastásico, sino que también media en la evasión inmune y la resistencia a los inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDKi) [42,43]. Por las razones antes mencionadas, STAT3 se considera una diana terapéutica en el cáncer de mama, aunque la orientación directa ha mostrado importantes obstáculos en los perfiles farmacocinéticos, y la orientación indirecta o combinatoria se está sometiendo actualmente a pruebas clínicas [44–46].

2.4.2. Regulación post-transcripcional: miRNAs

Los estudios in vitro que utilizaron líneas celulares de carcinoma hepatocelular demostraron mediante una tecnología indicadora de luciferasa que dos microARN, miR-34a y miR-122, desempeñan un papel negativo en la regulación postranscripcional de FUT8 al interactuar con FUT{{ 4}}UTR y, en última instancia, pueden modular los patrones de glicosilación [47]. Curiosamente, en una cohorte de 25 pacientes con cáncer de mama, tanto miR-34a como miR-122 se detectaron como microARN circulantes con quimioterapia neoadyuvante. Sus niveles aumentaron significativamente en pacientes con cáncer de mama, logrando una respuesta patológica completa (pCR) después de la quimioterapia neoadyuvante [48]. Los contribuyentes celulares específicos a la expresión de miR-34a y miR-122 deben dilucidarse y orientarse por completo (Figura 2).

Otro miRNA caracterizado como un posible regulador de FUT8 es miR-10b, con un impacto positivo propuesto en la fucosilación del núcleo, la motilidad celular y la proliferación [19]. Mecánicamente, se ha demostrado que miR-10b regula a la baja el factor de transcripción AP-2, que a su vez se une a STAT3, evitando su fosforilación, por lo tanto, la transcripción de FUT8 [41]. Se ha sugerido que el papel de miR-10 b en pacientes con cáncer de mama metastásico es crucial en la enfermedad avanzada en función de la activación del factor de transcripción Twist [49]. Sin embargo, se han recopilado datos contradictorios al evaluar el papel pronóstico de miR-10b en pacientes con cáncer de mama [50,51]. En general, aún faltan datos de glicosilación y análisis proteómico que muestren la influencia de miR-10b en FUT8 y los patrones de fucosilación celular y deben evaluarse a fondo.

miR-198 también actúa como un regulador negativo directo de la expresión de FUT8 tanto en un modelo de cáncer colorrectal como de pulmón de células no pequeñas, y la inhibición de miR-198 conduce a un fenotipo agresivo y a una desventaja en la supervivencia [52, 53]. Si bien aún no se ha investigado el vínculo mecánico entre miR198 y FUT8, se ha demostrado que el ARN circular de ERBB2 (circ-ERBB2) promueve el proceso metastásico del cáncer de mama, la invasión celular y la proliferación al competir con miR-198 y miR{ {12}}p como una esponja de ARN endógeno (Figura 2) [54,55].

For more information:1950477648nn@gmail.com