Dirigirse al poro de transición de la permeabilidad mitocondrial para prevenir el daño celular asociado a la edad y la neurodegeneración, parte 1

El proceso de envejecimiento se asocia con alteraciones significativas en la función mitocondrial. Se cree que estos cambios en la función mitocondrial implican una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que con el tiempo contribuyen a la muerte celular, la senescencia, la degeneración de los tejidos y la reparación deficiente de los tejidos.

A medida que aumenta la esperanza de vida humana, el envejecimiento se ha convertido en un tema importante en la sociedad moderna. Aunque generalmente se cree que las personas mayores tienen una memoria más débil, muchos estudios han demostrado que no existe una conexión necesaria entre el proceso de envejecimiento y la memoria. Muchas personas mayores aún pueden conservar muy buena memoria y, en algunos casos, incluso pueden superar a los jóvenes.

En primer lugar, las personas mayores pueden tener más experiencia y conocimientos que los jóvenes. La experiencia y el conocimiento son componentes importantes de la memoria y pueden ayudar a las personas mayores a recordar mejor información nueva. Además, el entrenamiento de la memoria y el entrenamiento cognitivo para las personas mayores puede mejorar la función cerebral y ayudarles a mantener mejor la memoria.

En segundo lugar, la salud física es la clave para mantener la memoria. El envejecimiento no significa necesariamente que la salud vaya a empeorar. Si las personas mayores pueden mantener hábitos alimentarios saludables, hacer ejercicio regularmente y mantener un estilo de vida correcto, su memoria puede ser mejor que la de los jóvenes que ya tienen mala salud.

Por supuesto, el envejecimiento afecta las capacidades cognitivas de las personas. Pero esta es sólo una situación natural. Lo que debemos hacer es mantener una actitud positiva, aceptar el hecho de que estamos envejeciendo y trabajar duro y activamente para mantenernos saludables, ejercitar la memoria y mantener nuestras capacidades cognitivas y nuestra calidad de vida.

En resumen, el envejecimiento no significa necesariamente una disminución de la memoria. Las personas mayores pueden mantener su memoria y sus capacidades cognitivas mediante muchos métodos, e incluso superar a algunos jóvenes. Debemos respetar la experiencia y los conocimientos de las personas mayores y ayudarles a desempeñar un mejor papel en la vida. Al mismo tiempo, también debemos ejercitar nuestra memoria y nuestras capacidades cognitivas tanto como sea posible cuando somos jóvenes para sentar una base sólida para nuestro futuro. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente nuestra memoria porque Cistanche es una medicina tradicional china con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.

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Es probable que el poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) desempeñe un papel crítico en estos procesos, ya que el aumento de ROS activa la apertura de mPTP, lo que aumenta aún más la producción de ROS.

También se cree que las lesiones y la inflamación aumentan la apertura de mPTP, y la inflamación crónica de bajo grado es una característica del envejecimiento. La nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) puede suprimir la frecuencia y duración de la apertura de mPTP; sin embargo, se sabe que los niveles de NAD+ disminuyen con la edad, lo que estimula aún más la apertura de mPTP y aumenta la liberación de ROS.

La investigación sobre enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer (EA), ha descubierto hallazgos importantes sobre las aperturas de mPTP y el envejecimiento. La enfermedad de Parkinson se asocia con una reducción en la actividad del complejo I mitocondrial y un aumento del daño oxidativo del ADN, los cuales están relacionados con la apertura de mPTP y la posterior liberación de ROS.

De manera similar, la EA se asocia con un aumento de las aperturas de mPTP, como lo demuestra la interacción de la beta amiloide (A) con el regulador de poros ciclofilina D (CypD).

Por lo tanto, las terapias dirigidas que pueden reducir la frecuencia y duración de la apertura del mPTP pueden tener el potencial de prevenir disminuciones relacionadas con la función celular y tisular en varios sistemas, incluido el sistema nervioso central.

1. Introducción

El número de adultos mayores está creciendo en todo el mundo. Como resultado, también está aumentando la incidencia de enfermedades asociadas a la edad, incluidas la EA, la osteoporosis, la sarcopenia y la osteoartritis.

Este aumento de los trastornos relacionados con la edad tiene un impacto negativo significativo en la calidad de vida de los pacientes y sus familias y también supone una carga sustancial para los sistemas sanitarios.

Una mejor comprensión de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al envejecimiento es fundamental para el desarrollo exitoso y la traducción clínica de nuevas terapias y estrategias de prevención.

Trabajos recientes han demostrado que los cambios en la función mPTP pueden contribuir directamente a la disfunción celular con el envejecimiento [1-3]. Estos cambios incluyen aumentos en la producción de ROS, inducción de senescencia celular (particularmente en células madre envejecidas) y activación del inflamasoma, contribuyendo este último directamente al estado crónico de inflamación a menudo denominado "inflamatorio" [1-3].

La disfunción de mPTP se ha citado como un factor clave en las patologías neurodegenerativas a través de su papel en el colapso del potencial de membrana mitocondrial, la represión de la función respiratoria mitocondrial, la liberación de Ca2+ mitocondrial y el citocromo c, y la mejora de la generación de ROS [4-7]. Por tanto, el mPTP ha recibido una mayor atención como posible objetivo terapéutico.

La relación entre el mPTP y la generación de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mROS) ha atraído un gran interés en el contexto del envejecimiento y la degeneración tisular relacionada con la edad [8].

Recientemente, se descubrió que mROS puede estimular la apertura del mPTP, lo que puede conducir a una mayor producción y liberación de mROS [9]. Este mecanismo de retroalimentación positiva conduce en última instancia a una acumulación excesiva de ROS. La acumulación de ROS a su vez daña el ADN nuclear, activa vías de señalización proapoptóticas e impulsa el envejecimiento celular [10-12].

Por otro lado, en algunos casos, las ROS pueden activar vías protectoras, disminuir el estrés en las mitocondrias y aumentar la esperanza de vida [1, 11]. Actualmente se cree que el mPTP desempeña un papel importante en la integración de los efectos de mROS y, por tanto, puede desempeñar un papel vital en el proceso de envejecimiento [8].

En esta revisión, analizamos los diversos mecanismos que inducen la activación de los PTP y el daño celular asociado a la edad que se ve como un subproducto de la activación de mPTP. Además, analizamos posibles terapias dirigidas al mPTP y, por lo tanto, pueden inhibir los efectos del envejecimiento y las lesiones.

1.1. Estructura y Formación del mPTP.

Varios componentes estructurales del mPTP están implicados en la transición de permeabilidad (PT); sin embargo, aún no se comprende completamente la estructura general del mPTP.

Anteriormente se pensaba que el poro constaba de varios componentes, incluido un canal iónico dependiente de voltaje (VDAC), un transportador de nucleótidos de adenina (ANT) y un receptor periférico de benzodiazepinas [13, 14].

Se describe que estos elementos desempeñan funciones específicas: VDAC está asociado con el receptor de benzodiazepinas y regula la transferencia extramitocondrial de colesterol al espacio intermembrana, mientras que ANT permite la entrada de derivados fosforilados y no fosforilados de los nucleótidos de adenina [15].

A excepción de la ANT, que se cree que actúa como una potencial molécula reguladora, experimentos genéticos recientes han descartado los elementos antes mencionados como componentes del mPTP [16].

Por lo tanto, presentamos aquí los modelos más recientes con respecto a la composición de mPTP con el entendimiento de que estos pueden revisarse en breve. Los modelos recientes de composición de poros postulan que la F1F0(F)-ATP sintasa es el componente principal del poro y que el regulador La molécula CypD es una proteína moduladora del mPTP [17].

En este modelo, el mPTP se origina a partir de un cambio conformacional que ocurre en la F1F0 (F)-ATP sintasa después de la unión de Ca2+, posiblemente reemplazando Mg2+ en el sitio catalítico [18].

Aún es objeto de gran debate si la forma dimérica o la forma monomérica de la F1F0 (F)-ATP sintasa es necesaria para aumentar el PT [19, 20]. Sin embargo, el estado de F1F0 (F)-ATPsintasa como componente de los poros está respaldado por la manipulación genética de F1F0 (F)-ATP sintasa [20, 21], mediante mediciones electrofisiológicas [20, 22-24 ], y por mutagénesis de residuos específicos de F1F0 (F) -ATP sintasa [18, 25-27].

Por otro lado, Walker y sus colegas han propuesto que la F1F0 (F)-ATP sintasa no es un componente esencial del poro [28, 29]. Su hipótesis se basa en la observación de que incluso después de la ablación de las subunidades b y OSCP de la F1F0(F)-ATP sintasa, todavía se producía PT mitocondrial [29].

Se utilizó el hinchamiento de la matriz para determinar el PT porque la apertura duradera del mPTP in vitro va seguida de una difusión del soluto con hinchamiento de la matriz [30]. Sin embargo, se han planteado preguntas con respecto a estos hallazgos. Bernardi [17] en particular señaló que la ausencia de réplicas y la calibración con agentes formadores de poros como la alameticina pueden complicar la interpretación de los datos.

Los efectos sobre la respiración después de la desactivación del sintetizador F1F0 (F)-ATP plantean preguntas adicionales. La actividad respiratoria disminuyó drásticamente entre el 10 y el 20% de la tasa observada en células de tipo salvaje después de la desactivación de la sintasa F1F0 (F)-ATP [29]. La fuerza impulsora de la acumulación de Ca2+ en las mitocondrias respiratorias es el potencial de membrana interno negativo generado por la respiración [31, 32].

Además, la absorción de Ca2+ está compensada por el aumento del bombeo de H+ por parte de la cadena respiratoria [17]. Por lo tanto, es importante señalar que la tasa máxima de absorción de Ca2+ está limitada por la tasa máxima de bombeo de H+ por la cadena respiratoria [33].

Cuando los niveles de Ca2+ extramitocondrial superan los 2 μM, este último se vuelve limitante de la velocidad [34]. Él y otros. [28] utilizaron pulsos de Ca2+ 10 μM para inducir PT; por lo tanto, la absorción de Ca2+ por las subunidades c, b y OSCP carentes de mitocondrias debería haber sido significativamente menor y no idéntica a la de las mitocondrias de tipo salvaje [17]. Esto plantea dudas sobre la capacidad de retención de Ca2+, una medida utilizada por He et al. [28] para determinar la apertura mPTP.

Es posible que la inhibición respiratoria debida a la ausencia de determinadas subunidades no sea constante en el tiempo.

Pueden existir mecanismos potenciales que restablezcan la expresión de la F1F0 (F)-ATP sintasa y, como consecuencia, la cadena respiratoria. Al considerar los hallazgos anteriores, no necesariamente se puede descartar la F1F0 (F)-ATPsintasa como componente de los poros.

Los experimentos más convincentes que respaldan la F1F0 (F)-ATP sintasa como componente de los poros se centran en la mutagénesis de residuos específicos de la F-ATP sintasa. Específicamente, se encontró que la matriz H+ conduce a la inhibición de mPTP y al bloqueo completo del canal a pH 6,5 [25, 35].

Se descubrió que el bloqueo de PTP está mediado por la protonación reversible de residuos de His accesibles a la matriz [35]. Recientemente, el H112 de la subunidad OSCP ha sido implicado como el único His responsable del bloqueo de PTP por H+ [25].

Aunque estos hallazgos son intrigantes con respecto a la actividad de mPTP, tienen un doble propósito al apoyar también a OSCP y, como consecuencia, a la F1F0(F)-ATP sintasa como componentes potenciales de mPTP. Otros componentes controvertidos incluyen ANT, que puede tener un papel regulador. uniéndose a CypD y reconstituyéndose en proteoliposomas, produciendo poros activados por Ca2+- similares al mPTP [36, 37] y al portador de fosfato mitocondrial PiC [38, 39]. Por lo tanto, los componentes potenciales de mPTPin incluyen ANT, PiC y F1F0 (F)-ATP sintasa (Figura 1).

Aunque su papel es controvertido, enfatizamos el papel potencial de la F1F0 (F)-ATP sintasa en la permeabilidad mitocondrial. Las diversas interacciones de la F1F0 (F)-ATP sintasa con moléculas como CypD dan como resultado un aumento mitocondrial. permeabilidad.

Se han estudiado las subunidades específicas de la F1F0 (F)-ATP sintasa por su interacción con moléculas reguladoras como CypD. Se cree que la F1F0 (F)-ATP sintasa de los mamíferos es un complejo proteico compuesto por lo siguiente: una región F1 compuesta por las subunidades ( )3, , δ y ε, que sobresale en la matriz y sintetiza/hidroliza ATP; un sector F0, formado a partir de una subunidad, el anillo c8-, dos hélices de la subunidad b insertadas en la membrana y las subunidades supernumerarias e, f, g, k, A6L, proteína asociada a la diabetes en la insulina -tejido sensible (DAPIT) y proteolípido de 6,8 kDa, que permite el flujo de H+ a través del IMM; el complejo del tallo central; y el subcomplejo del tallo periférico compuesto por lo siguiente: proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP), d, F6 y las hélices extrínsecas de A6L y las subunidades b (Figura 1) [40].

Figura 1: Modelo predominante sobre la composición del mPTP formado por los siguientes componentes potenciales: F1F0(F)-ATP sintasa de mamífero, translocador de nucleótidos de adenina (ANT) y portador de fosfato mitocondrial (PiC).

La figura se vuelve a dibujar y adaptar según la referencia [138]. Aunque ANT y PiC siguen siendo componentes potenciales controvertidos del mPTP, se muestran como componentes rojos y verdes que recubren la membrana mitocondrial interna (IMM).

De manera similar, aunque la F1F0 (F)-ATP sintasa es un componente controvertido, está etiquetado de la siguiente manera. Las subunidades del componente F0 etiquetadas en violeta incluyen a,e, f, g y A6L. Los componentes F1 incluyen subunidades marcadas en amarillo y rojo, respectivamente.

La subunidad del anillo C está etiquetada en azul representada por un cilindro. El tallo periférico F1 está compuesto por las subunidades b, d, F6 y la proteína que confiere sensibilidad a la oligomicina (OSCP) marcadas y representadas por un rectángulo color melocotón, un rectángulo azul y un círculo azul, respectivamente.

El mPTP es el punto en el que ROS, Ca2+ y otras moléculas pueden escapar de la matriz de las mitocondrias.

OSCP y CypD interactúan para promover la apertura de ellos PTP y, además, la apertura de mPTP aumenta con el envejecimiento y el estrés oxidativo [41-43]. El estrés oxidativo induce la translocación del supresor de tumores p53 a la matriz mitocondrial, donde interactúa con CypD para ayudar en la formación de mPTP [44].

Al igual que la formación de mPTP inducida por estrés oxidativo, el Ca2+ también puede inducir la formación de mPTP. Se ha descubierto que la peptidilprolil isomerasa F ciclofilina D (PPIF) de matriz soluble está implicada en la apertura inducida por Ca2+- del mPTP [15].

La interacción entre las moléculas antes mencionadas, el estrés oxidativo y la sobrecarga de Ca2+puede cambiar significativamente a lo largo de la vida.

1.2. Papel del mPTP en el envejecimiento celular.

Diversos estudios indican que la activación de mPTP se altera con la edad en una variedad de tipos de células y tejidos. Estos incluyen miofibrillas permeabilizadas en humanos [45], miocitos en ratas [46] y ratones con osteocitosina [47].

Cabe señalar, antes de analizar los diversos efectos del envejecimiento sobre la activación de mPTP, que Ca2+ es un activador bien establecido de mPTP [48]. Específicamente, en lo que respecta a las miofibrillas permeabilizadas en humanos, Gouspillou et al.[28] encontraron que la retención de Ca2+ y el tiempo hasta la apertura de mPTP disminuyeron significativamente en el músculo esquelético de hombres activos de mayor edad [45].

La disminución de la retención de Ca2+ es indicativa de aperturas de mPTP [45]. También se descubrió que el mPTP de hombres mayores y activos mantiene una mayor sensibilidad al Ca2+, lo que respalda aún más la idea de que el aumento de la activación del mPTP es un subproducto del envejecimiento.

Estos resultados se ven reforzados aún más por trabajos que muestran que el daño oxidativo a los transportadores de Ca2+ conduce a la fuga de Ca2+ hacia el citosol y a la posterior sobrecarga de Ca2+ de la matriz mitocondrial, lo que luego conduce a la activación del mPTP [ 49, 50].

La activación del mPTP también puede verse como producto del aumento de la producción de ROS. En particular, la producción de ROS aumenta con la edad [51], y se cree que la producción de ROS aumenta en los complejos I y III con la inhibición del transporte de electrones [52]. Se sugiere que el daño oxidativo al ADNmt y/o a los complejos de transporte de electrones da lugar a complejos productores de ROS defectuosos.

Se establece un ciclo en el que las ROS producidas por el ADNmt dañado y/o los complejos de transporte de electrones dañan aún más los complejos de transporte de electrones con la edad [51] (Figura 2).

El aumento en la producción de ROS con la edad es digno de mención porque una mayor activación de mPTP se asocia con niveles elevados de ROS. Esto se basa en el estudio realizado por Zorov y colegas, quienes encontraron que la acumulación de ROS dentro de las mitocondrias de los miocitos cardíacos conduce a una mayor transición de la permeabilidad mitocondrial y a la liberación de ROS de las mitocondrias (liberación de ROS inducida por ROS) [53].

Por lo tanto, se establece una relación clara entre la edad, los niveles elevados de ROS y el aumento de las aperturas de mPTP.

Como se analizará más adelante, las ROS liberadas por las mitocondrias pueden dañar el ADN nuclear y provocar señales proapoptóticas que aumentan las aperturas de mPTP [54-56]. Debido al alcance de este artículo, los cambios en la cadena respiratoria con el envejecimiento no se analizarán más a fondo.

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