La asignación de vacunas y antivirales COVID-19 contra las variantes emergentes del SARS-CoV-2 preocupantes en la región de Asia Oriental y el Pacífico: un estudio de modelado

Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

Resumen

Fondo

En vista de las variantes emergentes de preocupación (COV), nuestro objetivo fue evaluar el impacto de varias estrategias de asignación de vacunas y antivirales COVID-19 de modo que la estrategia de salida de la pandemia pudiera adaptarse a los riesgos y preferencias de las jurisdicciones en el este de Asia. y la región del Pacífico (EAP) para mejorar su eficiencia y eficacia.

Métodos

La eficacia de la vacuna se estimó a partir de las distribuciones de títulos de la prueba de neutralización por reducción de placa del 50 % (PRNT50), suponiendo que los títulos de PRNT50 de la vacunación primaria disminuyeron en 2-10 veces debido a la disminución de anticuerpos y la aparición de VOC, y una dosis adicional de vacuna aumentaría los títulos de PRNT50 en 3- o 9-veces. Luego usamos un modelo de transmisión de SARS-CoV-2 existente para evaluar los resultados de las estrategias de asignación de vacunas con y sin el uso de antivirales para pacientes sintomáticos en Japón, Hong Kong y Vietnam.

Recomendaciones

El aumento de la cobertura de vacunación primaria fue el factor que contribuyó más importante a la reducción del número total y máximo de hospitalizaciones por COVID-19, especialmente cuando la cobertura de vacunación de la población o la aceptación de la vacuna entre los adultos mayores fue baja. Proporcionar antivirales al 50 por ciento de las infecciones sintomáticas solo redujo aún más las hospitalizaciones totales y máximas en un 10-13 por ciento. La eficacia de una dosis adicional de vacuna dependía en gran medida del potencial de escape inmunitario de los COV y de la disminución de anticuerpos, pero dependía menos de la eficacia potenciadora de la dosis adicional.

Interpretación

El aumento de la cobertura de vacunación primaria debe priorizarse en el diseño de estrategias de asignación de vacunas COVID-19 y antivirales contra COV emergentes, como Omicron, en la región EAP. Se podría considerar la vacunación heteróloga con cualquier vacuna disponible como dosis adicional al planificar estrategias de salida de la pandemia adaptadas a las circunstancias de las jurisdicciones de la EAP.

Fondos

Fondo de Investigación Médica y de Salud, Fondo de Investigación General, AIR@InnoHK

Palabras clave

SARS-CoV-2; COVID-19; Vacunación; Antivírico; Vacunación de refuerzo; Escape inmunológico; disminución de anticuerpos; estrategia de asignación; estrategia de salida de la pandemia; Variante; Variante de preocupación; COV; variante delta; variante Omicron

Kathy Leung,a,b,#,* Mark Jit,a,b,c,d,# Gabriel M Leung,a,b,# y Joseph T Wu a,b,#

a Centro Colaborador de la OMS para la Epidemiología y el Control de Enfermedades Infecciosas, Escuela de Salud Pública, Facultad de Medicina LKS, Universidad de Hong Kong, RAE de Hong Kong, China

b Laboratorio de Descubrimiento de Datos para la Salud Limited (D24H), Parque Científico de Hong Kong, RAE de Hong Kong, China

c Centro de Modelado Matemático de Enfermedades Infecciosas, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido

d Departamento de Epidemiología de Enfermedades Infecciosas, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido

Introducción

Al implementar medidas de salud pública de manera rápida y efectiva, la mayoría de los países de la región de Asia Oriental y el Pacífico (EAP) mantuvieron los casos y muertes de COVID-19 mucho más bajos que en los EE. UU., Europa y América del Sur en 2020. Sin embargo, la aparición de variantes de preocupación (COV), especialmente las variantes Delta y Omicron, que son más transmisibles y tienen un mayor potencial de escape inmunológico, cambiaron el juego y pusieron presión en la región EAP en 2021. Muchos países de ingresos bajos y medianos en EAP quedaron detrás para desarrollar o comprar vacunas y antivirales COVID-19. A mediados de agosto de 2021, más de la mitad de la población de los Estados Unidos, el Reino Unido y más de una docena de países de ingresos altos y medios-altos han sido completamente vacunados de acuerdo con el calendario de vacunación diseñado inicialmente (en su mayoría con dos dosis); mientras que, por el contrario, solo el 1,2 % de la población en países de bajos ingresos ha recibido al menos una dosis.1 Molnupiravir y Paxlovid, los antivirales que se informó que reducen el riesgo de hospitalización y muerte por COVID-19 en {{16} } por ciento y 89 por ciento respectivamente en la prueba de fase 2/3,2-4 cuestan US $ 700 por curso, lo que significa que es posible que no estén disponibles en la mayoría de los países de bajos y medianos ingresos a corto plazo.

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Además, Delta y Omicron han causado grandes brotes en poblaciones altamente vacunadas5 y ha dado lugar a pedidos de una dosis adicional de la vacuna COVID-19, por ejemplo, una tercera dosis para la mayoría de las vacunas y una segunda dosis para algunas vacunas vectorizadas.{{ 2}} Por un lado, se han observado infecciones "avance" y reducción de anticuerpos neutralizantes del suero in vitro a lo largo del tiempo,8,10 lo que sugiere una disminución potencial de la eficacia de la vacuna contra la infección11; por otro lado, la gravedad de la enfermedad en las personas vacunadas es mucho menor en comparación con las personas no vacunadas, lo que indica que las vacunas siguen siendo muy eficaces para reducir las hospitalizaciones y las muertes.11-13

Si bien la equidad es importante en la toma de decisiones de salud, las jurisdicciones de EAP tendrían varias expectativas de vacunas y antivirales debido a las diferencias en la sociedad y la economía. El primer grupo de jurisdicciones, que ha seguido una estrategia de eliminación o cero-COVID para controlar estrictamente el COVID-19 dentro de sus fronteras, incluye China continental, Hong Kong, Macao y Taiwán. Una estrategia de salida impulsada por las vacunas es el camino más probable para estas jurisdicciones: si fueran a minimizar las infecciones de COV en una población altamente susceptible en ausencia de medidas de salud pública, se requeriría una mayor protección de las vacunas, que solo podría lograrse mediante vacunando completamente a todas las personas elegibles con dosis primarias y adicionales de las vacunas más eficaces.14 El segundo grupo de jurisdicciones, que está en transición a una estrategia Viviendo con COVID, incluye Australia, Japón, Singapur, Corea del Sur y la mayoría de los países del sudeste asiático. Si sus objetivos fueran minimizar las hospitalizaciones por COVID-19 para evitar abrumar al sistema de salud, las dosis adicionales de vacunas podrían no ser tan necesarias si las coberturas de vacunación primaria son altas y se aseguran suficientes suministros de antivirales. Además, la eficacia de la vacuna también depende del tipo de vacunas disponibles, la distribución por edades y el estado de salud subyacente de los vacunados y la población, la aparición de nuevos COV y la disminución de la protección con el tiempo.15

Por lo tanto, es importante evaluar el impacto de varias estrategias de asignación de vacunas y antivirales de modo que la estrategia de salida de la pandemia pueda adaptarse a los riesgos y preferencias de las jurisdicciones para mejorar su eficiencia y eficacia. Aquí, utilizamos un modelo de transmisión de SARS-CoV-2 existente para evaluar los resultados de las estrategias de asignación de vacunas primarias y adicionales con y sin la presencia de antivirales. Definimos la primovacunación como la finalización del calendario vacunal diseñado inicialmente, que constaba de dos dosis para la mayoría de las vacunas y una dosis para algunas vacunas vectorizadas. Las vacunas que se administraron más allá de la vacunación primaria se definieron como vacunación adicional. Asumimos que la vacunación primaria, es decir, vacunar lo más posible a los que nunca fueron vacunados, debería ser siempre una prioridad. Dado que las vacunas que muchos países EAP reciben de la iniciativa COVAX se componen de diferentes tipos, analizamos jurisdicciones hipotéticas que utilizan principalmente 1) vacunas de virus inactivados, 2) vacunas de ARNm, 3) vacunas vectorizadas y 4) una mezcla de virus inactivados/vectorizados y vacunas de ARNm, con y sin antivirales.

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Métodos

Predicción de la reducción de la eficacia de la vacuna debido a los COV emergentes

Actualmente, tres tipos de vacunas son las más utilizadas en el mundo, incluidas las vacunas de vectores de adenovirus (p. ej., AZD1222 de AstraZeneca), vacunas de ARNm (p. ej., BNT162b2 de BioNTech) y vacunas de virus inactivados (p. ej., CoronaVac de Sinovac).15,16 Datos de un estudio de cohorte de 49 vacunados con BNT162b2 y 49 vacunados con CoronaVac en Hong Kong mostró que ambas vacunas provocaron respuestas inmunitarias significativas contra el virus original.17 Un mes después de la segunda dosis de la vacuna, el logarítmico de la prueba de neutralización por reducción de placa del 50 por ciento (PRNT50) los títulos entre los vacunados siguen una distribución normal, con un título medio contra el virus original de 251,60 (§ 1SD: 146,66 − 431,63) entre los vacunados con BNT162b2 y 69,45 (§ 1SD: 28,07 − 171,77) entre los vacunados con CoronaVac, respectivamente (Figura S1).

Aunque los datos comparables sobre los vacunados con AZD1222 no estaban disponibles en Hong Kong, se informó que los títulos medios de las pruebas de neutralización de pseudovirus y virus vivo entre los vacunados con AZD1222 fueron 135-172 y 166-261 respectivamente,18 y las eficacias de las vacunas AZD1222 contra el virus original se encontraban entre las vacunas CoronaVac y BNT162b2.19 Por lo tanto, sin pérdida de generalización, asumimos que el título medio de PRNT50 contra el virus original de los vacunados con AZD1222 era 133,82 (§ 1SD: 78,59 −227,85), que fue el promedio de los vacunados CoronaVac y BNT162b2 en la escala logarítmica.

Asumimos que las eficacias de las vacunas se redujeron principalmente debido a la disminución de anticuerpos y la aparición de VOC.13,20-23 Los análisis exhaustivos de neutralización utilizando aislados de distintas variantes del SARS-CoV-2 revelaron una variedad de reducciones en la neutralización títulos entre los vacunados que no estaban infectados previamente, con un promedio de 0.5-3.4, 1.6-6.9, 2.3-13.2 y 5.{ {14}}.4 veces de disminución en el título de neutralización para las variantes Alfa (B.1.1.7), Delta (B.1.617.2), Beta (B.1.351) y Omicron (B.1.1.529), variadas por tipo de pruebas, población y tiempo transcurrido desde la segunda dosis de vacunas de ARNm.10,24-26 Como tal, estimamos la eficacia de la vacuna contra infecciones (es decir, sm) de COV emergentes mediante la reducción del nivel medio de título PRNT50 contra la cepa del virus original por un factor de 2, 4, 7 o 10 para variantes hipotéticas de interés (ver Apéndice para más detalles).

La suposición sobre la eficacia de las vacunas y los antivirales

Los análisis anteriores estimaron la eficacia de la vacuna contra la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, se cree que la respuesta inmunitaria después de la vacunación, especialmente la inmunidad celular, puede proporcionar una mayor protección contra la enfermedad grave que contra la infección leve o asintomática.27 Khoury et al estimaron que el nivel del título de neutralización para una protección del 50 por ciento contra la infección era comparable nivel requerido para una protección de alrededor del 85 por ciento de la enfermedad grave.28 Además, las respuestas de las células T o la reactivación de las respuestas de las células B de memoria también pueden desempeñar un papel importante en la protección de las enfermedades graves.27,29-31 Por lo tanto, asumimos que la vacuna la eficacia en la reducción de enfermedades sintomáticas y hospitalización (es decir, ss) fue un 25 por ciento superior a sm, es decir, ss=1.25 £ sm y se situó en el rango entre el 65 y el 95 por ciento para los COV emergentes, dado que hubo datos limitados sobre la asociación entre el nivel de respuesta de las células T y la ss. Nuestra suposición sobre ss fue más conservadora en comparación con los datos observados sobre los COV existentes para la mayoría de las vacunas.21,27 De manera similar, asumimos que la eficacia de la vacuna para reducir la infecciosidad si se infectaba (es decir, st) era un 20 por ciento más baja que sm, es decir, st=0.8 £ sm, para variantes de preocupación, siguiendo suposiciones similares utilizadas por el Grupo Asesor Científico para Emergencias del Reino Unido.32 Para los antivirales, asumimos que las eficacias eran em=0 en la reducción de la susceptibilidad a la infección , et=0 en la reducción de la infectividad si está infectado y es=0.5 en la reducción de enfermedades sintomáticas y hospitalizaciones, ya que Molnupiravir y Paxlovid actualmente solo se recomiendan a los pacientes dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas.2

Modelado de estrategias de asignación de vacunas y antivirales COVID-19

Adaptamos un modelo existente estructurado por edad susceptible-infeccioso-eliminado de la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 que se puede parametrizar con la demografía de edad específica del país o región y los patrones de contacto para simular el efecto de la vacunación (es decir, incluida la vacunación primaria). vacunación y vacunación de refuerzo) sobre la transmisión.14,33

En tres poblaciones hipotéticas, parametrizamos el modelo con la demografía de la población y la captación de la vacuna primaria específica por edad a partir del 1 de agosto de 2021 de Japón (cobertura de población media del 39,7 % y cobertura alta del 87,6 % entre adultos mayores de 65 años). o más), Hong Kong (cobertura de población media del 44,5 % y cobertura baja del 19 % entre adultos mayores de 70 años o más) y Vietnam (cobertura de población baja del 6,0 % y cobertura mínima entre adultos mayores de 65 años o más), para evaluar la efectividad de las estrategias de asignación (Figura S2). Las tres jurisdicciones fueron

seleccionados como ejemplos de países en la región EAP en función de los tipos de vacunas disponibles, la cobertura de vacunación específica por edad y el momento de los programas de vacunación de refuerzo (consulte el Apéndice para obtener más detalles).

Entonces asumimos: 1) el 100 por ciento de los vacunados recibieron vacunas BNT162b2 en Japón, 2) el 60 por ciento y el 40 por ciento de los vacunados recibieron vacunas BNT162b2 y CoronaVac en Hong Kong, y 3) el 40 por ciento, el 30 por ciento y el 30 por ciento de los vacunados recibieron BNT162b2, AZD1222, vacunas CoronaVac en Vietnam. Dado que administrar vacunas adicionales a los vacunados que completaron la vacunación primaria tendría una efectividad marginal más baja en comparación con vacunar a individuos que nunca fueron vacunados (inferido de la distribución del título después de la tercera dosis34), por lo tanto, a lo largo del análisis, planteamos la hipótesis de que la vacunación primaria siempre debe ser priorizó y consideró las siguientes estrategias de asignación de vacunas (Tabla 1):

Estrategia 1: Vacune a las personas que nunca han sido vacunadas solo tanto como sea posible (PV)

Teniendo en cuenta la posible vacilación y rechazo de la vacuna, asumimos que la cobertura máxima de vacunación primaria alcanzaría el 70 %, el 80 % o el 90 % en tres escenarios.

Estrategia 2: Vacune a las personas que nunca han sido vacunadas solo tanto como sea posible y proporcione antivirales al 50 por ciento de los pacientes sintomáticos (PV más AR)

Asumimos que la cobertura máxima de vacunación primaria alcanzaría el 70 %, 80 % o 90 % en tres escenarios. Asumimos que el 40 por ciento de los vacunados (es decir, completaron la vacunación primaria) y el 60 por ciento de las personas no vacunadas desarrollarían síntomas si estuvieran infectados (Tabla S5), y se proporcionarían antivirales al 50 por ciento de los pacientes sintomáticos.

Estrategia 3: Vacune a las personas que nunca han sido vacunadas tanto como sea posible, administre una dosis adicional solo a los vacunados con AZD1222 o CoronaVac y proporcione antivirales al 50 por ciento de los pacientes sintomáticos (PV más AV más AR)

Supusimos que la cobertura máxima de vacunación alcanzaría el 70 %, 80 % o 90 % y que todos los vacunados con AZD1222/CoronaVac estaban dispuestos a recibir la dosis adicional independientemente del tipo de vacuna que se administraría. Supusimos que los títulos de PRNT50 de los vacunados con AZD1222/Corona-Vac aumentarían 3 o 9 veces después de la dosis adicional, lo que coincidía con los hallazgos de los estudios recientes sobre la inmunogenicidad de la tercera dosis de la vacuna AZD1222/CoronaVac (es decir, { Aumento de {10} veces en los títulos de anticuerpos y la respuesta de células T entre los vacunados con AZD12227, y aumento de 3-4 veces en los títulos de anticuerpos en adultos sanos de 18 a 59 años y mayor o igual a 7 veces entre los adultos mayores de 60 años o superior entre los vacunados CoronaVac8,35).

Estrategia 4: Vacune a las personas que nunca han sido vacunadas tanto como sea posible, administre una dosis adicional a todas las personas vacunadas con un título de PRNT50 inferior a cierto umbral y proporcione antivirales al 50 por ciento de los pacientes sintomáticos (PV más AV selectivo más AR)

De igual manera, asumimos que la cobertura máxima de vacunación alcanzaría el 70 por ciento, 80 por ciento o 90 por ciento y que todos los vacunados estarían dispuestos a tomar la dosis adicional que se les dé. Asumimos que el título de PRNT50 de los vacunados con BNT162b2 aumentaría al menos 3 o 9 veces después de la dosis adicional.34 La dosis adicional solo se administraría a los vacunados con títulos de PRNT50 inferiores a los umbrales preespecificados. Consideramos tres escenarios en los que la dosis adicional se administraría a las vacunas con el título PRNT50 original inferior a 25,9, 39,9 y 74,1, que correspondían a los umbrales estimados del 50 %, 60 % y 70 % de protección contra la infección del virus original.

Estrategia 5: Vacune a las personas que nunca han sido vacunadas tanto como sea posible, administre una dosis adicional a todas las personas vacunadas y proporcione antivirales al 50 por ciento de los pacientes sintomáticos (PV más AV universal más AR)

Asumimos que la cobertura máxima de vacunación alcanzaría el 70 por ciento, 80 por ciento o 90 por ciento y que todos los vacunados estaban dispuestos a recibir la dosis adicional. Asumimos que las dosis adicionales de vacunas homólogas y heterólogas provocarían aumentos similares en los títulos de PRNT50, aunque actualmente solo se disponía de datos limitados de grupos de pacientes seleccionados.36

Eficacia comparativa de las estrategias de asignación

De manera similar a nuestro análisis anterior,14 asumimos que las vacunas se asignaron primero a personas que nunca se vacunaron en proporción a la aceptación de la vacuna específica por edad a partir del 1 de agosto de 2021 hasta que la cobertura de vacunación de la población alcanzó el 70 %, el 80 % o el 90 % o la aceptación de la vacuna. de un grupo de edad específico alcanzó el 100 por ciento. Luego, las dosis adicionales se asignaron a las vacunas siguiendo las cinco estrategias de asignación anteriores. En la simulación, asumimos que los antivirales se asignarían directamente al 50 por ciento de las infecciones sintomáticas que buscarían atención médica, y los antivirales solo reducirían el riesgo de hospitalización en un 50 por ciento (Tabla 1).

Supusimos que la población era completamente susceptible antes de la vacunación, es decir, la inmunidad de la población solo se obtuvo a partir de la vacunación. En vista de la aparición de COV, asumimos que el índice reproductivo efectivo (Re) anterior a la vacunación era 6 incluso con medidas sociales y de salud pública limitadas (por ejemplo, se supuso que el número reproductivo básico de la variante Delta era 6, es decir, » 300 por ciento más alto que la cepa del virus original37).

Luego simulamos las epidemias y estimamos el número total de hospitalizaciones y el número máximo diario de hospitalizaciones. Estimamos el número total de dosis de vacunas requeridas para cada hospitalización por COVID{{0}} evitada en la estrategia 1-5 en comparación con el nivel de vacunación existente al 1 de agosto de 2021 (estrategia 0 ). También estimamos la cantidad de dosis de vacunas primarias y adicionales necesarias para cada hospitalización por COVID-19 evitada en la estrategia 1-5, en comparación con la estrategia 0. En el apéndice se muestran otros valores de parámetros.

Papel de la fuente de financiación

Los patrocinadores del estudio no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de la decisión de enviarlo para su publicación.

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Resultados

Reducción de la eficacia de la vacuna debido a la disminución de anticuerpos y COV

Estimamos que la eficacia de la vacuna en la reducción de la susceptibilidad (sm) a la infección disminuyó sustancialmente debido a los VOC y la disminución de anticuerpos (Figura 1): la sm de los vacunados con BNT162b2 disminuyó del 89 % al 84 %, 68 %, 45 % y 28 % cuando los títulos de PRNT50 disminuyeron por 2, 4, 7 y 10 pliegues; el sm de los vacunados con AZD1222 disminuyó del 85 por ciento al 70 por ciento, 41 por ciento, 15 por ciento y 6 por ciento; y sm de los vacunados CoronaVac disminuyó del 65 por ciento al 42 por ciento, 20 por ciento, 8 por ciento y 4 por ciento respectivamente. De manera similar, estimamos que el st (es decir, la eficacia de la vacuna para reducir la infecciosidad) disminuyó del 72 % al 67 %, 54 %, 36 %, 23 % para los vacunados con BNT162b2, del 68 % al 56 %, 33 %, 12 % y 5 % para AZD1222 vacunados, y del 52 por ciento al 33 por ciento, 16 por ciento, 7 por ciento y 3 por ciento para los vacunados CoronaVac. Para la eficacia de la vacuna en la reducción de la enfermedad sintomática y las hospitalizaciones, estimamos que la ss se redujo del 95 % al 95 %, 85 %, 65 %, 65 % para los vacunados con BNT162b2, del 95 % al 87 %, 65 %, 65 %, 65 % para ADZ1222 vacunados, y del 81 por ciento al 65 por ciento, 65 por ciento, 65 por ciento, 65 por ciento para los vacunados CoronaVac. Las eficacias estimadas de la vacuna fueron en gran medida consistentes con los hallazgos de los ensayos de casos y controles o con las observaciones del mundo real sobre las variantes Alfa y Delta,15,38 para las cuales se estimó que los títulos de PRNT50 disminuyeron en 1-4 veces y 2-7 veces respectivamente.10

Efectividad de las estrategias de asignación de vacunas y antivirales

Evaluamos la efectividad de las estrategias de asignación de vacunas y antivirales en Japón, Hong Kong y Vietnam (Figura 2-4). Como era de esperar, el aumento de la cobertura de vacunación primaria fue el factor más importante que contribuyó a reducir el número total y máximo de hospitalizaciones por COVID-19 en la Estrategia 1-5 (Figura 2-4), especialmente cuando la cobertura de vacunación de la población o la aceptación de la vacuna entre los adultos mayores fue baja (Figura 2-3).

En la Estrategia 1, cuando los títulos de PRNT50 contra los VOC se redujeron en 4-10 veces (Tabla 1), el aumento de la cobertura de vacunación primaria del 6 % al 70 %, 80 %, 90 % redujo el total de hospitalizaciones en 53-62 %, 64-76 por ciento, 64-77 por ciento en Vietnam, y proporciones similares de 54-68 por ciento, 65- 80 por ciento, 65-82 por ciento se redujeron en la hospitalización máxima en consecuencia. De manera similar, en Hong Kong, el aumento de la cobertura de vacunación primaria del 44,5 % al 70 %, 80 %, 90 % redujo el total de hospitalizaciones en 15-22 %, 22- 32 %, 52-72 % y el pico hospitalizaciones reducidas en 17-30 por ciento, 24-43 por ciento, 54-78 por ciento en la Estrategia 1.

En comparación con la Estrategia 1, proporcionar antivirales al 50 % de las infecciones sintomáticas en la Estrategia 2 solo redujo aún más las hospitalizaciones totales y máximas en 10- 13 % y 10-12 % en Japón, Hong Kong y Vietnam en todos los escenarios. Como era de esperar, la cantidad de hospitalizaciones evitadas aumentaría linealmente con la(s) eficacia(s) antiviral(es) y la cantidad de recetas antivirales.

En la estrategia 3-5, la eficacia de una dosis adicional de vacuna dependía en gran medida del potencial de escape inmunitario de los COV o de la disminución de anticuerpos. Las hospitalizaciones totales y máximas aumentaron con la disminución de los títulos de PRNT50 por COV. Sin embargo, una dosis adicional de vacuna que genere un mayor aumento en los títulos de PRNT50 no aumentaría sustancialmente el impacto de las Estrategias 3 y 4: las hospitalizaciones totales y pico, y el número de hospitalizaciones evitadas por dosis no fueron significativamente diferentes siempre que la dosis adicional la dosis aumentó los títulos de PRNT50 en al menos 4 veces. Se esperaba un mayor impacto en la Estrategia 5 cuando la dosis adicional se administró universalmente a todos los vacunados: La Estrategia 5 tuvo el mayor impacto en la reducción de las hospitalizaciones totales y máximas en Japón, donde la aceptación de la vacuna primaria entre los ancianos fue alta (Figura 2).

Impactos de las diferentes recepciones de vacunas específicas de la edad

En todas las estrategias, la cantidad de hospitalizaciones evitadas por cada mil dosis de vacunas se redujo con el aumento de la vacunación primaria del 70 % al 90 % en Japón (Figura 2 y Figura S3) y Vietnam (Figura 3 y Figura S6- S8). Sin embargo, a diferencia de Japón y Vietnam, la cantidad de hospitalizaciones evitadas por cada mil dosis de vacunas aumentó significativamente con el aumento de la aceptación de la vacuna primaria al 90 % en Hong Kong (Figura 3 y Figura S4-S5), que comenzó con una baja aceptación entre la población de edad avanzada el 1 de agosto de 2021.

Impactos del aumento de los títulos de PRNT50 tras la dosis adicional de vacuna

El impacto de una dosis adicional de vacuna en la Estrategia 3-5 fue pequeño en comparación con los efectos de aumentar la captación de la vacuna primaria, especialmente cuando la dosis adicional no aumentó sustancialmente los títulos de PRNT50. Incluso cuando la dosis adicional se administró universalmente a todas las vacunas, el impacto dependió del aumento en los títulos de PRNT50 después de recibir la dosis adicional solo cuando se usó ampliamente una vacuna menos eficaz en la vacunación primaria (Figura S3 y Figura S5).

Estrategias adaptadas a las preferencias de las jurisdicciones de Asia Oriental y el Pacífico

La estrategia 5, que administró la dosis adicional universalmente a todos los vacunados y proporcionó antivirales al 50 por ciento de los síntomas, fue la más efectiva para reducir el total y el pico de hospitalizaciones, especialmente cuando el escape inmunitario de los COV no resultó en una reducción sustancial. disminuyendo en los títulos de PRNT50. Frente a la amenaza de las variantes Delta y Omicron, la Estrategia 5 podría ser la única opción para las jurisdicciones EAP que buscan conservar el estado de cero-COVID. Por ejemplo, en Hong Kong, el número máximo diario de hospitalizaciones por cada mil habitantes fue de 0,23 si la cobertura de vacunación primaria alcanzaba el 90 %, los títulos de PRNT50 se reducían 4 veces debido a los COV, se administraban antivirales al 50 % de los pacientes sintomáticos y un se administró una dosis adicional que aumentó los títulos de PRNT50 en 9 veces a todos los vacunados (Figura 3); y esto se tradujo en el número máximo diario de hospitalizaciones de 1.725, que fue 4,6 veces más que el número máximo diario de hospitalizaciones que Hong Kong podría gestionar (es decir, el número máximo diario de hospitalizaciones en Hong Kong se estima en 375 de acuerdo con la Tabla S5). Como tal, incluso con la Estrategia 5, se deben mantener algunas medidas sociales y de salud pública flexibles y de corto plazo durante la planificación de la estrategia de salida de la pandemia.

Sin embargo, para las jurisdicciones de EAP que buscan Vivir con COVID, especialmente aquellas con una alta cobertura de vacunación primaria en todos los grupos de edad con una vacuna eficaz, la Estrategia 2-4 podría ser suficiente con pocas o ninguna dosis adicional de vacunas. Por ejemplo, en Japón, el número máximo diario de hospitalizaciones por cada mil habitantes fue de 0.15 si la cobertura de vacunación primaria alcanzaba el 90 %, los títulos de PRNT50 se reducían 4 veces debido a los VOC y se administraban antivirales al 50 %. de pacientes sintomáticos (Figura 2), y esto se tradujo en menos de 3 veces la capacidad asumida del sistema de salud (Tabla S5). Dado que Japón ha experimentado múltiples oleadas de brotes y su sistema de salud es relativamente resistente, se podrían proporcionar dosis adicionales de vacunas solo a grupos seleccionados de la población.

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Discusión

Nuestros resultados indican que el aumento de la cobertura de vacunación primaria fue el factor más importante que contribuyó a reducir las hospitalizaciones y muertes por COVID-19 en los programas de vacunación masiva, lo cual es consistente con otros estudios de modelos sobre países EAP.39-41 Los efectos de el aumento de la cobertura de vacunación primaria fue más prominente cuando la aceptación de la vacuna entre los adultos mayores fue baja, como en la población de Hong Kong, lo que sugiere que las estrategias de asignación deberían priorizar la protección de los grupos más vulnerables para reducir la carga de enfermedad de COVID-19 a través de la vacunación. Los antivirales agregaron impactos mínimos en la reducción de las hospitalizaciones totales y máximas, aunque asumimos con optimismo que el 50 por ciento de los pacientes sintomáticos recibieron antivirales.

Nuestros hallazgos mostraron que la administración selectiva de dosis adicionales a individuos con títulos de anticuerpos más bajos, como los vacunados con AZD1222/CoronaVac solo en la Estrategia 3 o los vacunados con un título de PRNT50 inferior a un umbral preespecificado en la Estrategia 4, agregó beneficios netos limitados en términos de reducción del total y pico de hospitalizaciones por COVID-19. Además, cuando la aceptación de la vacuna fue baja entre los adultos mayores o se usó ampliamente una vacuna menos efectiva, las dosis adicionales de vacunas fueron más efectivas solo cuando la cobertura de vacunación primaria fue mayor (como en Hong Kong en la Figura 3 y la Figura S5). Nuestros análisis respaldaron aún más que aumentar la cobertura de vacunación primaria era esencial y debería priorizarse.

Curiosamente, descubrimos que la eficacia de la dosis adicional se asoció negativamente con los posibles escapes inmunitarios de los COV, pero dependía menos de la eficacia potenciadora, es decir, el aumento de los títulos de anticuerpos generados después de la dosis adicional. Dado que casi todas las vacunas COVID-19 disponibles aumentaron los títulos de anticuerpos neutralizantes al menos cuatro veces,34,35,42 la vacunación heteróloga con cualquier vacuna disponible, siempre que sea segura, podría ser una opción potencial al planificar la estrategia de asignación.

A partir del 17 de diciembre de 2021, el VOC Omicron recién surgido se ha extendido rápidamente a más de 50 países y el número de casos aumenta con una velocidad sin precedentes en los países detectados con transmisión comunitaria.1 Los datos preliminares muestran que, aunque los anticuerpos de un ciclo de vacunas de ARNm de tres inyecciones producen altos niveles de anticuerpos neutralizantes contra Omicron, todos los estudios informan una caída notable en los títulos de anticuerpos neutralizantes en comparación con variantes anteriores como Delta.25,43 Existe una necesidad urgente de comprender las estrategias óptimas contra Omicron, en particular los datos sobre vacunas heterólogas y refuerzos. .

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, nuestras suposiciones sobre la eficacia de las vacunas contra los COV se basaron en la asociación estadística entre los títulos de neutralización y la eficacia protectora informada por Khoury et al.28. En este estudio, hemos ideado un método genérico para estimar la eficacia de la vacuna a partir de los títulos de neutralización que podría ser aplicable antes de que estén disponibles las estimaciones del mundo real de los VE contra los COV (por ejemplo, cuando se detectan por primera vez nuevos COV con mayor transmisibilidad o potencial de escape inmunitario).16 ,23,44 Sin embargo, la viabilidad de las estrategias de asignación de vacunas y antivirales basadas en títulos dependería en gran medida de la validez de nuestro método y la disponibilidad de pruebas de neutralización apropiadas. En segundo lugar, no consideramos la disponibilidad de vacunas ni el nivel de reticencia a vacunarse en diferentes poblaciones. En Hong Kong, la baja aceptación de la vacuna entre los adultos mayores no se debe al suministro limitado de vacunas, sino en gran parte a las preocupaciones sobre la seguridad de las vacunas entre las personas mayores con comorbilidades. Mientras que para la mayoría de los países del sudeste asiático en la región EAP, aumentar la aceptación de la vacuna primaria al 90 por ciento podría no ser factible a corto plazo. Tercero, nuestro modelo asumió que la población era completamente susceptible al SARS-CoV-2 y que no había virus circulando antes del comienzo de los programas de vacunación como estudio de caso. Es posible que las poblaciones que han experimentado varias oleadas de COVID-19 anteriormente no necesiten dosis o antivirales adicionales. Estudios recientes encontraron que las infecciones naturales con una dosis de vacunas generaron títulos neutralizantes más altos y se correlacionaron con la mayor eficacia contra infecciones sintomáticas y hospitalizaciones.45 Finalmente, asumimos que se mantendrían medidas sociales y de salud pública limitadas después de las vacunas primarias y adicionales, y un alto número reproductivo efectivo inicial (Re=6) de COV en ausencia de vacunación. La relajación gradual de las medidas sociales y de salud pública dejaría más opciones para las estrategias de asignación de vacunas y antivirales.

En resumen, nuestros resultados indican la importancia de aumentar la cobertura de vacunación primaria entre todas las estrategias de asignación de vacunas y antivirales consideradas. Proporcionar antivirales al 50 por ciento de las infecciones sintomáticas solo reduciría las hospitalizaciones totales y máximas en menos del 15 por ciento. La vacunación heteróloga con cualquier vacuna disponible como dosis adicional, siempre que sea segura, podría considerarse una opción potencial al planificar las estrategias de salida de la pandemia adaptadas a la preferencia de las jurisdicciones de la EAP, especialmente para los países de ingresos bajos y medianos y con anticipación. de una mayor aparición de nuevos COV.

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