La genética de la poliquistosis renal autosómica recesiva--ARPKD
Mar 30, 2022
Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com
Paraskevi Goggolidou *, Taylor Richards
Resumen:
ARPKD es genéticamente heredadoenfermedad del riñonque se manifiesta por agrandamiento bilateral de riñones quísticos y fibrosis hepática. Muestra un rango de gravedad, con el 30 por ciento de las personas que mueren temprano y la mayoría tiene un buen pronóstico si sobreviven el primer año de vida. Las razones de esta variabilidad siguen sin estar claras. Se ha demostrado que dos genes causan ARPKD cuando mutan, PKHD1, mutaciones que conducen a la mayoría de los casos de ARPKD y DZIP1L, que se asocia con ARPKD moderada. Esta mini-revisión explorará la genética de ARPKD y discutirá los posibles modificadores genéticos y fenocopias que podrían afectar el diagnóstico.
Palabras clave:Poliquístico autosómico recesivoenfermedad del riñon(ARPKD), PKHD1, DZIP1L, genes modificadores, fenocopia fibrocistina
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1. Introducción
Poliquístico autosómico recesivoEnfermedad del riñon(ARPKD) es una forma rara deenfermedad renal cronica(ERC) caracterizada por la presencia deriñones quísticos. La prevalencia informada de ARPKD se acepta generalmente como ~1:20,000 en Europa [1]. La ARPKD generalmente se manifiesta temprano en la vida y generalmente se diagnostica en el período neonatal/perinatal o en la primera infancia [1–10]. Sin embargo, también se han informado individuos con ARPKD de inicio en la edad adulta, lo que destaca una cantidad significativa de variación en la presentación de la enfermedad [2,8–10]. El primer año es crítico para aquellos diagnosticados temprano en la vida, con una tasa de mortalidad observada de ~ 30 a 40 por ciento [1]. Sin embargo, para aquellos que sobrevivieron a este período inicial, las tasas de supervivencia de 1-años y 10-años se estimaron en un 85 % y un 82 %, respectivamente [1]. No se ha informado ningún sesgo étnico o de género en el desarrollo o la progresión de la ARPKD [1–6,8–10].
La presentación fenotípica de ARPKD es muy variable, con aquellos diagnosticados temprano en la vida que manifiestan un fenotipo renal más grave en comparación con los que normalmente se diagnostican a una edad más avanzada. El fenotipo renal incluye la formación de quistes ubicados dentro de los túbulos distales y conductos colectores de la nefrona [1]. Como consecuencia del desarrollo de quistes, los individuos desarrollan riñones agrandados y ecogénicos que contienen una pobre diferenciación corticomedular, pero conservan una forma típica de riñón [1,11]. Debido a los cambios renales que ocurren debido a la ARPKD, el riñón a menudo se describe con un patrón de "sal y pimienta" en las ecografías [12,13]. La función renal empeorará progresivamente debido a la formación de quistes macroscópicos y fibrosis intersticial y alrededor del 50 por ciento de los pacientes eventualmente progresarán a la etapa 5 de la ERC en la edad adulta.
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Los mecanismos subyacentes a la formación de quistes renales en la ARPKD no se conocen bien, pero se han asociado, entre otros mecanismos propuestos, con defectos ciliares, de ahí la caracterización de la ARPKD como una ciliopatía [14–18]. Muchas enfermedades en las que también se manifiestan quistes renales, como la nefronoptisis, el síndrome de Joubert y el síndrome de Bardet-Biedl, son causadas por mutaciones en genes cuyas proteínas se localizan o requieren cilios primarios para la señalización [15,16]. La ARPKD está causada por mutaciones en la poliquistosis renal y hepática 1 (PKHD1) o, con menos frecuencia, en la proteína 1 con dedos de zinc que interactúan con DAZ (DZIP1L) [17–20]. Estos genes codifican fibrocistina (FPC) y DZIP1L respectivamente, los cuales se localizan en los cilios [17–19]. Las funciones de FPC no se entienden completamente. Sin embargo, debido a su localización ciliar y homología estructural, puede actuar como una proteína receptora ciliar, mientras que DZIP1L se localiza en la zona de transición ciliar, donde desempeña un papel en el transporte de productos génicos al axonema ciliar [17-19]. Al igual que la ARPKD, la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), otra enfermedad renal poliquística pero de herencia dominante, está causada por mutaciones en PKD1 y PKD2 que codifican las proteínas policistina 1 (PC1) y policistina 2 (PC2) que forman un complejo que localiza a los cilios primarios [1,14–16]. PC2 es un transportador de iones y se ha demostrado que las interacciones entre FPC y PC2 ocurren en los cilios, donde las dos proteínas forman un complejo e impulsan la actividad del canal PC2 [14,21]. Sin embargo, se desconoce la importancia exacta de esta relación en la manifestación de PKD, ya que la pérdida del dominio de unión a PC2 en FPC no causó PKD en ratones [14]. FPC y PC1 no parecen participar en vías genéticas similares según los experimentos de secuenciación de ARN llevados a cabo en modelos murinos [22]. Sin embargo, los ratones y ratas digénicos con mutaciones tanto en Pkhd1 como en Pkd1 tienen una manifestación más rápida y grave de PKD, lo que destaca un efecto sinérgico entre estos dos genes [14,22]. Aunque la pérdida de expresión de FPC no afectó la expresión o localización del complejo PC1/PC2, aún es posible que PC1, PC2 y FPC pertenezcan a vías genéticas que interactúan, destacando el compartimento ciliar como un objetivo desregulado común en modelos murinos. con mutaciones en Pkd1 o Pkhd1 [14,22]. Se informa que la pérdida de DZIP1L inhibe la localización de PC1 y PC2 en el axonema ciliar [17]. A su vez, esto da como resultado la acumulación de PC1 y PC2 en la zona de transición/cuerpo basal ciliar [17]. Curiosamente, no se ha detectado ninguna interacción entre los dos genes ARPKD PKHD1 y DZIP1L [17]. Por lo tanto, aunque la ARPKD muestra similitudes con la ADPKD, con vías ciliares desreguladas, proliferación, apoptosis y secreción de fluidos observadas en ambas, tienen características histopatológicas y características celulares distintas [1,14–16]. Un ejemplo de estas diferencias es la señalización Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) no canónica desregulada, reportada en ARPKD [23] pero no en ADPKD, lo que sugiere que aunque las policistinas, FPC y DZIP1L pueden interactuar y tienen funciones relacionadas con los cilios, estos funciones no necesariamente convergen.
losDaño en el riñónque puede surgir de la ARPKD no es el único síntoma de la enfermedad, con una indicación extrarrenal de hipertensión y defectos hepáticos, aunque estos últimos no siempre pueden dar lugar a síntomas clínicos evidentes [1,8,11,24]. Las personas con una presentación neonatal de ARPKD pueden presentar oligohidramnios, lo que puede dar lugar a la manifestación del síndrome de Potter [1]. El síndrome de Potter se asocia con hipoplasia pulmonar, rasgos faciales característicos y defectos en la columna, las extremidades y los pies [1]. La muerte por insuficiencia pulmonar también puede ocurrir durante el período neonatal [1,24]. El fenotipo hepático se forma debido a malformaciones de la placa ductal al principio del desarrollo y da lugar a la aparición posterior de fibrosis hepática congénita [1,8,24]. Varias comorbilidades potencialmente letales están asociadas con la presentación hepática e incluyenhipertensión, hemorragia por várices, hemorragia esofágica, colangitis e hiperesplenismo [1,8,24].
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2. PKHD1 y DZIP1L: los dos genes clave en ARPKD
PKHD1 es un gen ubicado dentro del cromosoma 6p12 y consta de un total de 86 exones [19,20,25]. El gen traduce varias isoformas de proteínas de tamaño variable, cuyas funciones funcionales no se conocen del todo [26–28]. El marco de lectura abierto más largo de PKHD1 tiene 67 exones y codifica la proteína FPC [18,19]. La expresión de PKHD1 parece ser no solo específica de tejido sino también específica de tipo de célula, observándose más comúnmente en las células ductales del riñón (conducto colector), hígado (conducto biliar) y páncreas (islotes pancreáticos) y sus precursores. durante el desarrollo [18,27–29]. La FPC también puede desempeñar un papel esencial en el desarrollo de otros órganos, como el pulmón [26,28]. Las isoformas de FPC se expresan en varios compartimentos subcelulares, incluidos los cilios primarios, la membrana plasmática, el citoplasma, el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi [18,27,29–31].
FPC es una proteína de 4074 aminoácidos de longitud, que comprende dos componentes centrales [19,20] (Fig. 1). El primer componente central de FPC es un gran dominio extracelular que abarca la región N-terminal y contiene múltiples dominios de interés, como IPT, G8 y Parallel Beta Helices [18,19,32]. El segundo componente central es un dominio C-terminal intracelular mucho más corto con una secuencia de localización de cilios, que puede impulsar interacciones internas proteína-proteína como la que tiene PC2 y puede liberarse para un propósito actualmente desconocido después de la escisión proteolítica similar a Notch. 21,30,33–35]. Actualmente se desconoce la función exacta de la proteína. Sin embargo, debido a su forma y localización, se supone que desempeña el papel de una proteína receptora y puede estar involucrada en el control de la formación, proliferación, apoptosis, adhesión y señalización de las células ductales [18–21,23,30,33,35– 37].
La manifestación de ARPKD causada por mutaciones en PKHD1 es muy variable, pero generalmente se asocia con enfermedad renal y hepática. La severidad deriñónenfermedada menudo se relaciona con la edad de la muerte/diagnóstico, siendo la muerte perinatal la presentación más grave de la enfermedad [3–6,8–10,38–42]. Actualmente no existe una relación conocida entre la presentación deriñónenfermedady enfermedad hepática grave [8]. La mayoría de los individuos que manifiestan una enfermedad renal grave, suponiendo que sobrevivan perinatalmente, también desarrollarán un fenotipo hepático grave [8]. Sin embargo, las combinaciones de gravesriñónenfermedadcon enfermedad hepática leve, enfermedad renal leve con enfermedad hepática grave y enfermedad hepática y renal leve [8]. Lo que da lugar a esta variación no se comprende del todo. No obstante, se ha identificado una tendencia entre la gravedad de la enfermedad (muerte perinatal frente a supervivencia perinatal) y el tipo de mutaciones que porta un individuo [3–6,8,9,38,41]. La presencia de dos mutaciones truncantes se asocia con el fenotipo más grave. Por el contrario, la presencia de dos mutaciones de sentido erróneo o una mutación de sentido erróneo heredada junto con un truncamiento generalmente se asoció con un fenotipo menos grave [3–6,8,9,38,41]. Algunas mutaciones sin sentido se han relacionado con un fenotipo predominantemente grave, pero no existe una asociación concreta entre la ubicación de una mutación dentro de PKHD1 y la gravedad de la enfermedad [3–6,8,38,42]. Tampoco existe una asociación definitiva entre el tipo de mutación y si un individuo tendrá un fenotipo hepático dominante [5].
En ARPKD, la mayoría de las mutaciones están dispersas por toda la región extracelular de FPC sin agruparse dentro de regiones específicas de FPC relacionadas con un fenotipo específico [3–8,40]. Determinar una relación entre las mutaciones de un individuo y la presentación de su enfermedad es complicado por la baja frecuencia de la mayoría de las mutaciones y la naturaleza recesiva de la herencia [3,4,6,8]. Esto se ve obstaculizado aún más por la naturaleza compleja de la expresión de PKHD1, nuestra falta de comprensión de la estructura/funciones de la proteína de FPC y la variabilidad intrafamiliar [3–5,7,8,26]. Ciertas mutaciones tienen una mayor incidencia en la población, algunas de las cuales se atribuyen a efectos fundadores [2–7,9,10,38,41–43]. La mutación T36M tiene la ocurrencia más alta conocida, representa aproximadamente el 20 por ciento de todos los casos de ARPKD y generalmente se asocia con un fenotipo grave [3,5,6,38,40,41,44,45]. Bergmann y sus colegas [45] sugirieron el primer algoritmo de detección de exones y descubrieron que al evaluar sus 9 fragmentos de exones principales, podían detectar el 50 por ciento de todas las mutaciones dentro de su cohorte. Su eficiencia de detección podría expandirse a un 80 por ciento estimado al cubrir sus 27 exones principales [45]. Una ocurrencia común dentro de muchos de estos perfiles de exón es la presencia de los tres exones más grandes (exones 32, 58 y 61), así como el exón 3, donde ocurre la mutación T36M [9,10,39,44,45]. Se han observado resultados similares en otras publicaciones, pero con frecuencias de exón y porcentajes de cobertura variables, y pueden sugerir una diferencia en la distribución de mutaciones por población, como se observa en las cohortes española, holandesa, italiana y de Omán [9,10,39,44].
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Además, aunque hasta el momento no se conoce un punto crítico de FPC asociado con el resultado de la enfermedad, algunos estudios han intentado identificar patrones entre la posición de las mutaciones en PKHD1 y la gravedad de la enfermedad [3,6,43,46]. Se ha sugerido que las mutaciones dentro de la región de 700 a 2000 aminoácidos en FPC causan un fenotipo renal más leve en comparación con aquellos con mutaciones en otras regiones de FPC [6,46]. Además, las personas con mutaciones alrededor de los aminoácidos FPC 2600–4074 pueden desarrollar un fenotipo hepático más prominente [43,46]. Sin embargo, actualmente se necesita investigación adicional para confirmar estas relaciones. Actualmente se desconoce la aparición real de mutaciones de terminación de cadena frente a mutaciones sin sentido, con una amplia gama de variabilidad registrada entre los estudios [3,4,6–8,38,41]. Los estudios con pacientes renales más graves tienen una proporción más significativa de mutaciones que terminan la cadena [4,7,8]. A pesar de las mejoras en el diagnóstico genético de los pacientes con ARPKD, no se pueden identificar todas las mutaciones. Algunos pacientes con ARPKD pueden tener mutaciones en regiones intrónicas, sitios de empalme o regiones reguladoras [5,10,39–42,47]. Algunas personas pueden tener cambios a gran escala en la estructura de PKHD1, de modo que las técnicas de secuenciación estándar no los detecten [9,10,39]. El tema se complica aún más por fenocopias de ARPKD, mutaciones en otros genes modificadores o diagnósticos erróneos.
Las mutaciones en DZIP1L solo se han identificado en un pequeño número de personas con ARPKD moderada [17]. Aunque la manifestación renal asociada con mutaciones en DZIP1L está mejor caracterizada, nuestra comprensión del efecto de las mutaciones de DZIP1L y su capacidad para causar un fenotipo hepático no es tan clara. Los ratones portadores de mutaciones en Dzip1l muestran malformaciones de la placa ductal pero carecen de defectos hepáticos más graves [17]. Se ha propuesto que la ausencia de tales defectos se debe a la muerte prematura de los ratones [17]. Además, se informa que solo una pequeña cohorte de pacientes con ARPKD tiene mutaciones en DZIP1L y de la cohorte estudiada en [17], solo un paciente informó defectos hepáticos en el momento del estudio.
3. Fenocopias, genes modificadores y el complejo panorama de los mecanismos de la enfermedad
Por lo tanto, se hace evidente a partir de lo anterior que está surgiendo un panorama complejo en ARPKD. Se han identificado fenocopias de ARPKD en varios sistemas modelo, de los cuales los más prominentes están asociados con ADPKD de inicio temprano [48–50]. Sin embargo, ADPKD no es el único caso informado de fenocopia de ARPKD, con Nephronophthisis, HNF-1 y, más recientemente, CYS informados [48,49,51]. Además, es posible que las mutaciones en PKHD1 fenocopien otras ciliopatías, en particular, se han informado mutaciones de PKHD1 en pacientes con ADPKD que carecen de mutaciones en PKD1 y PKD2, lo que sugiere una relación compleja entre los diversos genes, mutaciones que dan lugar a ciliopatías [52]. ,53].
El papel de los modificadores genéticos también ha surgido recientemente, con un trabajo de nuestro laboratorio que identifica ATMIN como un modificador potencial de ARPKD [23]. Admin es una proteína de respuesta al daño del ADN que también puede actuar como un factor de transcripción [54]. Se ha demostrado que ATM regula la expresión de DYNLL1 a través de un ciclo de retroalimentación negativa donde ATMIN se une directamente a la región promotora de DYNLL1 y cuando DYNLL1 alcanza un umbral establecido, la unión de DYNLL1 directamente a ATMIN inhibe la capacidad de ATMIN para unirse al promotor de DYNLL1 [55]. –57]. Se ha demostrado que la relación ATMIN DYNLL1 es importante para el desarrollo de tejidos y puede desempeñar un papel en la formación de cilios [58]. También se ha demostrado que Admin es importante para el desarrollo del riñón del ratón al modular la señalización de Wnt [59]. La modulación de administración afectó a Pkhd1 y afectó la proliferación y adhesión celular, lo que condujo a una señalización defectuosa de polaridad celular plana/Wnt no canónica (PCP) en ARPKD [23]. Los mecanismos de la interacción Admin-Pkhd1 pueden implicar interacciones genéticas u otras interacciones de proteínas intermedias o procesos de regulación transcripcional/traduccional, ya que Admin no se une directamente al extremo C-terminal de la fibrocistina [23]. El ratón AtminGpg6, que fenocopia la ARPKD al mostrar un fenotipo de riñón, hígado y pulmón, podría resultar una herramienta útil para comprender mejor los mecanismos de la enfermedad y el papel de los modificadores genéticos en la ARPKD [23,58,59]. Cabe señalar que, en modelos animales, el trasfondo genético también parece afectar a la gravedad de la enfermedad renal quística [60], lo que dificulta la interpretación de los resultados. HNF-1 es otro gen modificador candidato en ARPKD que puede causar diabetes de inicio temprano en los jóvenes (MODY5) y desarrollo de quistes renales congénitos y puede fenocopiar ARPKD [48,49]. Además, los ratones transgénicos con mutaciones en Hnf1 desarrollan quistes renales y se ha demostrado que Hnf1 regula transcripcionalmente Pkhd1 [61,62]. La pérdida de Hnf1 o su extremo C da como resultado una regulación a la baja de Pkhd1 en ratones transgénicos, lo que destaca las similitudes en las vías moleculares de formación de quistes renales en las dos enfermedades [61,62].
Además, se han identificado varias vías de señalización que están mal reguladas en ARPKD y se han revisado de manera excelente en [14,23,63]. Nuestro propio trabajo ha descubierto un papel emergente para la señalización Wnt/PCP no canónica en ARPKD [23]. Se observó un aumento significativo de la expresión de WNT5A, VANGL2 y SCRIBBLE en riñones con ARPKD en comparación con controles sanos de la misma edad, lo que, junto con un aumento sorprendente de E-cadherina, apunta hacia un papel importante de la señalización Wnt no canónica en ARPKD. Actualmente se lleva a cabo trabajo adicional para diseccionar cuidadosamente estas funciones y determinar la jerarquía de eventos.
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4. Conclusión
Dado que la ARPKD es una enfermedad rara con mecanismos causales complejos y diversos y una incidencia de la enfermedad que es variable entre las poblaciones, es importante que se realicen estudios longitudinales bien diseñados y adecuadamente controlados para poder diseccionar completamente los mecanismos de la enfermedad y el impacto en el diagnóstico. pronóstico y tratamiento. Los modelos animales de ARPKD pueden ayudar significativamente en esta dirección aunque, por el momento, no hay un modelo animal que recapitule completamente la ARPKD, lo que significa que estos modelos son invaluables para informar los mecanismos de la enfermedad, su aplicación debe probarse en estudios humanos. Aunque se cree que no existe un sesgo significativo de género o etnicidad en la ARPKD, es necesario realizar estudios con una gran cantidad y diversidad de participantes para que esta pregunta se responda de manera integral. La creciente aparición de registros nacionales e internacionales de enfermedades raras podría ayudar a cerrar esta brecha en la recopilación de datos y también podría ayudar en el diseño de estudios longitudinales que informen el pronóstico de ARPKD y ayuden con enfoques de medicina personalizados. No obstante, los datos recopilados para registros y biobancos deben ser homogéneos y uniformemente útiles para que se adhieran a estándares que posteriormente permitan el intercambio de datos y la posible fusión de estas bases de datos. Se debe poner gran énfasis en las redes de colaboración dentro y entre países y continentes, para poder combinar todos los datos sobre ARPKD y lograr el poder en números que requiere una enfermedad tan rara. La transferencia de conocimientos de otras enfermedades raras similares, como la nefronoptisis, podría facilitar una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad y minimizar los diagnósticos erróneos. También se debe dar prioridad a los predictores de la progresión de la enfermedad y la identificación de nuevos biomarcadores que podrían informar no solo la progresión de la ARPKD sino también el tratamiento. Hay muchos desafíos asociados con el trabajo en una enfermedad rara, sin embargo, se ha logrado un punto de partida sólido en ARPKD y con la acción colectiva, los avances en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de ARPKD bien pueden estar a la vista.
Declaración de competencia de intereses
Taylor Richards informa que la organización benéfica PKD del Reino Unido proporcionó apoyo financiero. Paraskevi Goggolidou informa que PKD Charity UK proporcionó apoyo financiero. Paraskevi Goggolidou informa que el Instituto de Ciencias Biomédicas proporcionó apoyo financiero.
Agradecimientos
PG y TR están financiados por la organización benéfica PKD del Reino Unido (subvención ref: S De: 'La genética de la enfermedad renal poliquística autosómica recesiva' porParaskevi Goggolidou *, Taylor Richards ---BBA - Base molecular de la enfermedad 1868 (2022) 166348