Los factores de crecimiento: posibles biomarcadores y objetivos terapéuticos en las enfermedades renales Ⅱ

Factores de crecimiento de fibroblastos

Factores de crecimiento de fibroblastos(FGF) son proteínas pleiotrópicas implicadas en una amplia gama de funciones biológicas y patológicas medianteregular la diferenciación celular,proliferación, migración, ysupervivencia. Se han identificado veintidós ligandos de FGF y cinco receptores de FGF (FGFR), incluidos FGFR1-4 y FGFRL1. FGF/FGFR juega un papel importante endesarrollo renaly en elpatogénesis de las enfermedades renales[47]. En los últimos años, los endocrinos FGF21 y FGF23 hanatrajo mucha atención en el campo de las enfermedades renales. Se han informado niveles elevados de FGF21 circulante en dislipidemia, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, enfermedad del hígado graso no alcohólico, aterosclerosis y enfermedad de las arterias coronarias [48]; todos ellos son los principales factores de riesgo para la progresión de la ERC. Es importante destacar que los niveles elevados de FGF21 sérico se detectan en pacientes con ERC en estadio 2, y la concentración sérica de FGF21 aumenta gradualmente con la progresión de la enfermedad.ERCdesde la etapa inicial hasta la etapa final [47, 48]. Una serie de estudios han concluido que los niveles séricos de FGF21 están asociados negativamente con la función renal [49]. Se ha informado que FGF21 suprime directamente la acumulación de lípidos renales; y protege contra la fibrosis renal, la inflamación y el estrés oxidativo [48], lo que sugiere que FGF21 es un biomarcador potencial o agente terapéutico para la ERC. El análogo de FGF21, LY2405319, se ha desarrollado y probado en un ensayo clínico de fase 1 para reducir el peso corporal y la insulina en ayunas y mejorar la dislipidemia en pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad [50].

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El FGF23 se secreta a partir del tejido óseo y se une a un complejo de -Klotho y FGFR1c, FGFR3c o FGFR4 y regula la homeostasis sistémica del fosfato y el metabolismo de la vitamina D. La carga de fosfato en la dieta, la hipercalcemia, la hormona paratiroidea y la 1,25-dihidroxivitamina D estimulan la producción de FGF23 a partir del tejido óseo. Mientras tanto, FGF23 induce la excreción urinaria de fosfato e inhibe la síntesis de 1,25-dihidroxi vitamina D en el riñón y reduce la biosíntesis de la hormona paratiroidea en la glándula paratiroidea. Los estudios recientes de FGF23 han ampliado la comprensión de la fisiopatología de los trastornos metabólicos minerales en la ERC. En pacientes y animales con ERC, los niveles plasmáticos de FGF23 aumentan tempranamente antes que otras alteraciones en el metabolismo mineral, lo que indica que el exceso de FGF23 es fundamental para mantener el fosfato circulante normal en la ERC y la causa principal de la posterior deficiencia de 1,25-dihidroxi vitamina D y Hiperparatiroidismo secundario. La disminución de la expresión de Klotho en el tejido renal observada en las primeras etapas de la ERC se ha considerado un posible factor primario que impulsa el exceso de FGF23 porque se observa FGF23 plasmático extremadamente elevado en la deficiencia primaria de Klotho. Sin embargo, esta hipótesis sigue siendo controvertida y la escisión alterada de FGF23 es un mecanismo alternativo [51]. Además, los niveles elevados de FGF23 circulante pueden usarse como biomarcador para el diagnóstico y/o pronóstico de la ERC [47, 52, 53] y se asocian con mayor mortalidad, eventos cerebrovasculares, fibrilación auricular, hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca. en ERC [51]. Los altos niveles circulantes de FGF23 son perjudiciales para la eritropoyesis, el sistema cardiovascular y el sistema inmunológico, lo que puede provocar una progresión adversa de la ERC. La expresión renal de FGF23 también aumenta en las enfermedades renales, lo que puede promover la respuesta inflamatoria y el proceso de fibrosis en el riñón [54]. Se han desarrollado diferentes estrategias terapéuticas dirigidas al FGF23, como el anticuerpo FGF23. Sin embargo, el bloqueo del FGF23 por parte del anticuerpo exacerba la hiperfosfatemia y la calcificación vascular, lo que puede causar un mayor riesgo de mortalidad en pacientes con ERC [47]. Además, se han realizado varios ensayos clínicos para evaluar los efectos de estrategias dirigidas al fosfato dietético, como el quelante de fosfato, sobre la reducción de FGF23 en la ERC [51]. En la IRA, el FGF23 aumenta significativamente en la circulación y la orina de pacientes y modelos animales inducido por múltiples agresiones [3, 47]. Por lo tanto, FGF23 puede servir como marcador de pronóstico temprano para IRA incidente y como marcador pronóstico candidato para resultados adversos en pacientes con IRA establecida [47]. Queda por explorar si FGF23 desempeña un papel funcional en la mediación de la IRA.

Factor de crecimiento de hepatocitos

El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) se aisló originalmente como un mitógeno que puedeestimular la proliferación de hepatocitos[3]. Estudios posteriores han encontrado que el HGF puede unirse al receptor c-met que se expresa en las células epiteliales y actúa sobre una variedad de células de manera autocrina o paracrina [55]. El papel del eje HGF-c-met está estrechamente relacionado con el desarrollo embrionario, la angiogénesis, la reparación de tejidos y el cáncer. En el riñón, el HGF es secretado principalmente por células epiteliales, células mesangiales, células endoteliales y macrófagos, y receptores c-met ubicados en fibroblastos y TEC [3, 12]. En pacientes que tuvieron IRA y requirieron terapias de reemplazo renal en las unidades de cuidados intensivos (UCI), los niveles reducidos de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en orina y HGF en orina en los primeros 14 días se asocian con una mayor probabilidad de recuperación renal. 56]. Los estudios preclínicos han demostrado el papel renoprotector del HGF en una variedad de modelos animales de IRA y ERC, ejerciendo efectos antiinflamatorios y regenerativos y previniendo la apoptosis de las células tubulares, la transición epitelial a mesenquimatosa y la fibrosis [12]. Además, la desactivación condicional del c-met del túbulo renal agrava sustancialmente la lesión renal en el modelo de ratón con IRA, lo que indica un papel protector de la señalización de c-met específica del túbulo [3]. Por tanto, HGF y c-met se convierten en objetivos ideales para el tratamiento de enfermedades renales. ANG-3777, producido por Angion Biomedica Corporation, es una molécula pequeña con actividad similar al HGF [57]. En un estudio de fase 2 en pacientes con trasplante renal que muestran signos de retraso en la función del injerto, existe una señal de eficacia para mejorar la función renal en sujetos tratados con ANG-3777, con un buen perfil de seguridad [58]. Por lo tanto, se ha diseñado un ensayo de fase 3 de ANG-3777 en receptores de trasplante renal con función retrasada del injerto [59]. Además, también está en marcha un estudio multicéntrico de fase 2 para evaluar la seguridad y eficacia de la ANG-3777 en la prevención de la IRA después de procedimientos quirúrgicos cardíacos que implican circulación extracorpórea (Fig. 2) [60].

Factores de crecimiento endotelial vascular

La familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluye varios miembros: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E (VEGF viral), VEGF-F (VEGF de veneno de serpiente), factor de crecimiento placentario ( PGF) y factor de crecimiento endotelial vascular derivado de glándulas endocrinas (EG VEGF). VEGF-A es un miembro bien estudiado de la familia VEGF al unirse al receptor de VEGF (VEGFR)-1 y VEG FR-2 y regula la angiogénesis. En el glomérulo, el VEGF-A secretado por los podocitos maduros se une a los VEGFR de la célula endotelial glomerular (GEnC) y estimula aún más la proliferación, migración y supervivencia de los GEnC. En el riñón humano, VEGF-A también se expresa en los túbulos renales, y VEGFR-1 y VEGFR-2 se expresan en GEnC y en células endoteliales peritubulares [61]. Es de destacar que se pueden generar múltiples isoformas de VEGF-A que van desde 121 a 206 aminoácidos mediante empalme de exones alternativo, y VEGF-A165 es la más predominante. Posteriormente, una nueva familia de isoformas de VEGF-A que surgen de un sitio de empalme 3' alternativo en el exón terminal 8 se denomina VEGF-Axxxb [62]. Existe evidencia sólida que sugiere que tanto la expresión como el empalme de VEGF-A son reguladores críticos de la función renal [61, 62].

Se ha demostrado que tanto el agotamiento de VEGF-A específico de podocitos como la sobreexpresión de VEGF-A en ratones dan como resultadoERC[63]. Los inhibidores de VEGF-A y los inhibidores de VEGFR-2 se utilizan comúnmente en la terapia antiangiogénica del cáncer, pero estos agentes a menudo causan efectos secundarios que conducen a daño renal [64]. Se ha descubierto que una expresión renal disminuida de VEGF-A se correlaciona con la TFG de pacientes con ERC [65, 66]. Mientras tanto, se encuentran niveles elevados de VEGF-A circulante y urinario en pacientes con glomerulonefritis en media luna (GNCR) y DKD [67, 68]. Por otro lado, los pacientes en las primeras etapas de DKD con función renal relativamente normal expresan un nivel más alto de la isoforma VEGF-A165b en relación con VEGF-A165. Sin embargo, durante las últimas etapas de la ERC, cuando la TFG estimada ha disminuido, el aumento de la expresión de VEGF-A165b disminuye [69]. La sobreexpresión específica de podocitos de VEGF-A165b en el riñón rescata la disfunción endotelial en la enfermedad renal, lo que sugiere que la modulación del empalme de VEGF A es una posible vía terapéutica [61]. De hecho, muchos factores de crecimiento y receptores de factores de crecimiento también tienen variantes de empalme y se han implicado en enfermedades renales [62].

Otros VEGF también participan en enfermedades renales. Se ha identificado un nivel sérico más alto de VEGF-C como un nuevo biomarcador potencial del estado del volumen en pacientes con ERC [70], y niveles séricos más altos de VEGF-B y VEGF-D se correlacionan con disfunción renal en pacientes con ERC [71, 72] . VEGF-C y VEGF-D también participan en la linfangiogénesis en la fibrosis renal, y el bloqueo de la señalización de VEGF-C y VEGF-D disminuye la linfangiogénesis inducida por obstrucción [73]. Estos estudios ofrecen un posible enfoque terapéutico novedoso para las enfermedades renales al centrarse en VEGF-B, VEGF-C y VEGF-D. Por ejemplo, la PGF es un ligando de VEGFR-1, que a menudo se utiliza como biomarcador de eventos cardiovasculares. PGF, GDF15 y FGF23 en plasma se asocian significativamente con la disminución estimada de la TFG por año en la cohorte de replicación del Estudio Longitudinal de Hombres Adultos de Uppsala (UL SAM), y estos factores de crecimiento pueden usarse para predecir la incidencia de ERC [74]. Más recientemente, la PGF se identificó como uno de los biomarcadores plasmáticos circulantes de mayor rendimiento para la progresión de la enfermedad renal en un estudio de cohorte prospectivo de 549 personas con enfermedades renales confirmadas por biopsia mediante el uso de un ensayo proteómico [75]. Otro estudio en 1.444 adultos sometidos a cirugía cardíaca demuestra que los niveles posoperatorios más altos de PGF se asocian de forma independiente con menores probabilidades de IRA, larga duración de la IRA y mortalidad [76].

Sistema IGF

El sistema del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) incluye IGF-1 e IGF-2, receptores tipo I y tipo II (IGF-RI e IGF-RII), proteínas de unión a IGF de alta afinidad (IGFBP) ), proteínas relacionadas con IGFBP de baja afinidad (IGBP-rP) y proteasas de IGFBP. El IGF-1 media muchas acciones de la hormona del crecimiento. El sistema IGF es esencial para el mantenimiento de la función renal normal y la desregulación de los IGF se ha implicado en una variedad de enfermedades renales [77, 78]. Sin embargo, la función del IGF en las enfermedades renales sigue siendo controvertida. La actividad del IGF aumenta en la ERC temprana, mientras que la disminución de la actividad del IGF contribuye a la morbilidad relacionada con la ERC, lo que indica que el sistema del IGF debe estar perfectamente equilibrado para obtener resultados renales óptimos [78]. En la ERC, la evidencia obtenida de modelos de roedores y humanos ha demostrado que el eje Ps de la hormona del crecimiento/IGF-1/IGFB está involucrado en la patogénesis de la ERC, y que el IGF-1 juega un papel importante en el desarrollo temprano. de DKD [79, 80]. En la IRA, los niveles reducidos de IGF-1 en suero se correlacionan con una mayor mortalidad y el estado nutricional de los pacientes con IRA. Por lo tanto, el IGF-1 sérico es un candidato adecuado como biomarcador temprano y sensible de mortalidad por IRA en la UCI [3]. Aunque se ha demostrado que el IGF-1 tiene potencial terapéutico en modelos de IRA en roedores, este no es el caso en la IRA humana [3]. En los últimos años, se ha prestado mucha atención al papel de las IGFBP en las enfermedades renales [81]. Entre ellos, IGFBP-7 se expresa altamente entúbulos renalesy se utiliza principalmente como marcador predictivo y pronóstico temprano de IRA [81]. El compuesto urinario del inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2 (TIMP- 2) y la IGFBP-7 ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) como el primer biomarcador para la evaluación del riesgo de IRA. en pacientes de UCI en 2014 [81].

IGFBP-rP2, también denominado factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) o CCN2, se expresa ampliamente en el riñón. El CTGF está bien estudiado porque es un mediador directo de la fibrosis inducida por TGF- -. Actualmente, no se ha identificado ningún receptor de CTGF específico. El CTGF puede ejercer sus efectos mediante la unión de varias moléculas, incluidos factores de crecimiento, proteínas de la matriz como la fibronectina y los proteoglicanos, y moléculas de la superficie celular como las integrinas y algunos receptores [7]. En el riñón, el CTGF está regulado positivamente en pacientes con ERD, nefropatía crónica del injerto, nefroesclerosis hipertensiva y GNCR [7]. El nivel de CTGF en plasma y orina está elevado en una variedad de ERC y actúa como un predictor independiente de enfermedad renal terminal [82]. A pesar del FG-3019, un anticuerpo anti-CTGF fue bien tolerado y condujo a una reducción de la microalbuminuria en dos ensayos de fase 1 en DKD (Fig. 2); Los siguientes ensayos clínicos en sujetos con FSGS y DKD se suspendieron prematuramente [5].

Factores de crecimiento derivados de plaquetas

El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) participa de manera crítica en la progresión de las enfermedades renales, especialmente aquellas caracterizadas por proliferación de células mesangiales y fibrosis intersticial [4]. Actualmente, entre cuatro isoformas de PDGF y dos subunidades del receptor de PDGF (PDGFR), cinco dímeros de PDGF diferentes (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD y PDGF-AB) y tres dímeros de PDGFR (PDGFR-, Se forman PDGFR- y PDGFR-), respectivamente. En el riñón, el PDGF es producido por diferentes tipos de células, incluidos los podocitos y las TEC. Los PDGF se unen a los PDGFR dimerizados expresados ​​en células mesenquimales del riñón y promueven la proliferación y/o reclutamiento de fibroblastos, células mesangiales, pericitos y células del músculo liso [4, 7]. Se ha observado una mayor expresión de componentes del sistema PDGF en el riñón en una amplia variedad de enfermedades renales, como glomerulopatía proliferativa mesangial, nefropatía por IgA, GNCR, nefritis lúpica, nefropatía membranosa y glomerulopatía por trasplante [4, 7, 83]. El PDGF-D circulante está elevado en pacientes con nefropatía por IgA, y la excreción urinaria de PDGF-A y PDGF-AB/PDGF-B también aumenta en pacientes con diabetes tipo 1 no complicada [7].

Muchos estudios preclínicos han demostrado que el antagonismo de la señalización de PDGF/PDGFR puede mejorar las enfermedades renales de diversas etiologías. En el modelo de rata con fritis glomerular anti-Thy1, el tratamiento con una molécula quimérica PDGFR/Fc, un antagonista de oligonucleótido aptámero contra PDGF-B o un anticuerpo neutralizante de PDGF-D puede reducir eficazmente la proliferación mesangial y prevenir el desarrollo posterior de fibrosis renal [4, 7 , 84]. La deficiencia de PDGF-D da como resultado una reducción de la fibrosis intersticial renal en modelos UUO y IRI unilateral [4]. Tanto la IgG anti-PDGF-C como la deficiencia de PDGF-C reducen eficazmente la fibrosis renal en el modelo UUO [7]. Además, los inhibidores de la quinasa PDGFR, como imatinib y AG1295, reducen la fibrosis renal en modelos de nefritis autoinmune, ERC, hipertensión y nefropatía crónica del injerto [4]. La deficiencia de PDGFR mejora la morfología glomerular e intersticial en la ERC experimental [85]. Estos estudios sugieren que el sistema PDGF puede representar objetivos terapéuticos para las enfermedades renales. Sin embargo, esta estrategia aún carece de la implementación de estudios clínicos.

progranulina

Como factor de crecimiento autocrino, la progranulina (PGRN) tiene múltiples funciones fisiológicas y está ampliamente implicada en la patogénesis de muchos tipos de enfermedades como los trastornos autoinmunes, la aterosclerosis y el cáncer. PGRN también es una importante molécula antiinflamatoria que se dirige principalmente a la señalización proinflamatoria del TNF. Nuestros estudios encontraron que el nivel de PGRN se reduce significativamente en el riñón en un modelo de ratón con IRI renal [86]. La deficiencia de PGRN en ratones agrava significativamente la lesión renal, como lo demuestra una creatinina sérica más alta, una lesión morfológica más grave y respuestas inflamatorias [86]. Es importante destacar que la PGRN humana recombinante tiene un potencial terapéutico para el tratamiento de la IRA [86]. La evidencia acumulada ha demostrado que los receptores similares al dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD) (NLR) están muy involucrados en la patogénesis de las enfermedades renales [87]. Nuestros estudios indican además que PGRN, al menos en parte, regula negativamente las respuestas inflamatorias mediadas por NOD2, un miembro de los NLR [86]. En los siguientes estudios, encontramos que la expresión de PGRN en el riñón disminuye en ratones diabéticos y en pacientes con DKD comprobada por biopsia [88]. La deficiencia de PGRN produce una lesión exacerbada de los podocitos, mientras que la administración de PGRN humana recombinante mejora eficazmente las lesiones renales en ratones diabéticos [88]. Mecánicamente, PGRN mantiene la homeostasis mitocondrial a través de la biogénesis mitocondrial y la mitofagia mediadas por señalización Sirt1-PGC-1/FoxO1 e induce la autofagia a través de la vía CaMKK-AMPK, protegiendo así a los podocitos en condiciones diabéticas [88, 89]. La disminución de la PGRN renal también se ha confirmado en ratones con ERC [90]. Curiosamente, la PGRN circulante aumenta en modelos humanos y animales de IRA y ERC, lo que indica que el aumento de la PGRN circulante puede ser un mecanismo compensatorio para limitar la disfunción renal [90].

Factor de crecimiento derivado de mieloide

El factor de crecimiento derivado de mieloide (MYDGF) se identificó originalmente como una proteína paracrina secretada por monocitos y macrófagos derivados de la médula ósea [91]. Los estudios han demostrado que MYDGF desempeña un papel protector en el sistema cardiovascular. MYDGF media la reparación del corazón después de un infarto de miocardio [91, 92], promueve la proliferación de cardiomiocitos y mejora la regeneración del corazón en ratones después de una lesión cardíaca [93], inhibe el daño endotelial y la aterosclerosis en ratones knock-out para apolipoproteína E [94] y protege contra la sobrecarga de presión insuficiencia cardiaca inducida [95]. Estudios recientes han descubierto que MYDGF también participa en la patogénesis de las enfermedades renales. Los niveles plasmáticos de MYDGF se reducen en ratones y pacientes diabéticos [96]. MYDGF no sólo mejora el metabolismo de la glucosa/lípidos en ratones diabéticos sino que también alivia la lesión de los podocitos DKD [96, 97]. Mediante la generación de ratones quiméricos de médula ósea, se ha abordado el papel del MYDGF derivado de la médula ósea en el mantenimiento del metabolismo de la glucosa y la función renal en condiciones diabéticas [97]. Recientemente, nuestro estudio encontró que MYDGF también se expresa en células parenquimatosas renales y se reduce significativamente en podocitos de ratones con FSGS y DKD [98]. Los niveles de MYDGF en los glomérulos se correlacionan negativamente con la relación albúmina-creatinina en orina en ratones con enfermedades glomerulares [98]. Funcionalmente, MYDGF protege a los podocitos contra la catástrofe mitótica al reducir la acumulación de podocitos en la fase S [98]. Más importante aún, se encuentra una reducción significativa de MYDGF en los glomérulos de pacientes con enfermedad glomerular, y el nivel de MYDGF se correlaciona con la TFG, la creatinina sérica y la pérdida de podocitos, lo que indica que MYDGF puede ser un objetivo terapéutico atractivo para la enfermedad glomerular [98]. .

Conclusiones

Durante décadas, el valor de los factores de crecimiento como biomarcadores y dianas terapéuticas de las enfermedades renales ha atraído mucha atención. Muchos factores de crecimiento han demostrado su potencial como biomarcadores para el diagnóstico clínico de enfermedades renales (Tabla 1). Sin embargo, se requieren investigaciones posteriores con grandes cohortes y seguimientos prolongados para definir con mayor precisión el valor de aplicación de un determinado factor de crecimiento en etapas específicas de determinadas enfermedades renales. Por otro lado, una evaluación adicional de combinaciones más amplias de biomarcadores que contengan factores de crecimiento apropiados contribuirá al diagnóstico preciso de las enfermedades renales. En el aspecto de las dianas terapéuticas para las enfermedades renales (Tabla 2), el enfoque dirigido a los factores de crecimiento aún no se ha traducido en una estrategia terapéutica eficaz y segura en humanos, lo que puede deberse a la heterogeneidad de las enfermedades renales y la pluripotencia de los factores de crecimiento. En el futuro, las terapias de las enfermedades renales tenderán a ser individualizadas, lo que requerirá el despliegue de diferentes combinaciones de agentes para diferentes escenarios clínicos. Por lo tanto, se deben hacer muchos intentos para optimizar los agentes terapéuticos para lograr efectos altamente específicos, duraderos y beneficiosos y evitar sus efectos secundarios. Paralelamente, la terapia basada en células y la terapia con ácidos nucleicos son enfoques atractivos para facilitar la traducción clínica de la terapia dirigida al factor de crecimiento de las enfermedades renales, lo que puede proporcionar una estrategia novedosa para el tratamiento de las enfermedades renales.

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