El impacto de la vitamina D en el envejecimiento de la piel

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Resumen:Los metabolitos activos de la vitamina D3 (D3) y el lumisterol (L3) ejercen una variedad de efectos antienvejecimiento y fotoprotectores en la piel. Estos se logran a través de la inmunomodulación e incluyen acciones antiinflamatorias, regulación de la proliferación de queratinocitos y programas de diferenciación para construir la barrera epidérmica necesaria para mantener la homeostasis de la piel. Además, inducen respuestas antioxidantes, inhiben el daño del ADN e inducen mecanismos de reparación del ADN para atenuar el envejecimiento prematuro de la piel y la cancerogénesis. El mecanismo de acción implicaría la interacción con múltiples receptores nucleares, incluidos VDR, AhR, LXR, agonismo inverso en ROR y-, y acciones no genómicas a través del receptor 1,25D3-MARRS e interacción con el sitio de unión no genómico del VDR. Por lo tanto, las formas activas de vitamina D3, incluidos sus derivados canónicos (1,25(OH), D3) y no canónicos (CYP11A1-iniciada), así como los derivados L3, son agentes prometedores para la prevención, atenuación o tratamiento del envejecimiento prematuro de la piel. Se pueden administrar por vía oral y/o tópica. Se deben considerar otras formas de aplicación parenteral del precursor de la vitamina D3 para evitar su metabolismo predominante a 25(OH)D: que no es reconocido por la enzima CYP11A1. La eficacia de los derivados de vitamina D3 y L3 aplicados tópicamente necesita una evaluación clínica adicional en ensayos futuros.

Palabras clave:envejecimiento de la piel; fotoenvejecimiento; respuestas inmunitarias de la piel; vitamina D; metabolitos de vitamina D; fotoproteccion

1. Introducción

La piel, como cualquier otro órgano, sufre una disminución progresiva de sus características fisiológicas, morfológicas y funcionales durante el envejecimiento[1-4]. El fenómeno del envejecimiento es natural y genéticamente predispuesto. Las funciones de la piel son cruciales para la homeostasis y la supervivencia. Como el órgano más grande del cuerpo humano, la piel, junto con la hipodermis (grasa subcutánea), es tanto la fuente como el objetivo de varias hormonas y neuromoduladores [5-17l, lo que la convierte en un órgano endocrino periférico independiente [5 ,18]. La piel también tiene la capacidad de producir la prohormona vitamina D y transformarla en metabolitos activos [19-25], que pueden ejercer diversos efectos sobre las principales células de la piel (queratinocitos y fibroblastos) [20,25-29 ] y células inmunitarias [4,28,30,31] a través de la activación del receptor nuclear de vitamina D (VDR)[29,32-35].cistanche imperio perdidoLa vitamina juega un papel fundamental en la homeostasis de la piel contribuyendo a su función de barrera [20,29,36-38]. Además, como parte esencial del funcionamiento del sistema inmunitario, las formas activas de vitamina D modulan la inmunidad cutánea [8,30,39].

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El estándar de oro para analizar el estado de la vitamina D es medir su principal metabolito circulante, 25-hidroxivitamina D3 (25(OH)D3), mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC). -MS/MS)[40-42]Recientemente, se presentó un nuevo método de LC-MS/MS sensible y específico para la medición simultánea de 13 metabolitos circulantes de vitamina D y D [43].

Es importante destacar que la deficiencia de vitamina D subclínica (30-50 nmol/L) y clínica (<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">fracción de flavonoides purificada micronizada 1000 mg usosLos polimorfismos genéticos de algunos genes implicados en la pigmentación de la piel (TYR, TYRP1, EXOC2 y DCT) también están asociados con la concentración sérica de 25(OH)D3 [54]. Muchos factores ambientales contribuyen a la deficiencia de vitamina D, como la temporada de invierno, la exposición solar inadecuada y la ubicación en latitudes altas [55,56]. La evitación del sol y la contaminación del aire son los principales factores que conducen a una exposición insuficiente a los rayos UVB. Además, el ozono y las partículas (PM) pueden afectar directamente la producción cutánea de vitamina D[57]. Además, los contaminantes del aire, los contaminantes orgánicos persistentes y los metales pesados ​​pueden comportarse como sustancias químicas disruptoras endocrinas (EDC), lo que puede causar una deficiencia de vitamina D directa o indirectamente. Este último sería secundario a un aumento de peso, la desregulación de la homeostasis de la hormona paratiroidea y del calcio, y la disfunción tiroidea [57,58]. La creciente evidencia sugiere que fumar también puede disminuir los niveles séricos de 25 (OH) D3 [57].

Con el avance de la edad, la capacidad de la piel para producir vitamina D disminuye (independientemente de la estación) y aumenta la degradación de sus formas activas [59,60]. Se encontró que la concentración del precursor de la vitamina D: en la piel, 7-dehidrocolesterol (7-DHC), disminuye aproximadamente en un 50 por ciento entre los 20 y los 80 años [59]. Varios otros factores contribuyen al estado de deficiencia de vitamina D en la edad acelerada, incluida la exposición solar limitada, la ingesta dietética insuficiente de vitamina D o las enfermedades que causan malabsorción. La deficiencia de vitamina D, que es común en la edad avanzada, puede disminuir las funciones fisiológicas importantes de la piel, como la protección contra el medio ambiente y la prevención del desarrollo del cáncer [25,39,61-66]. En esta revisión, nuestro objetivo fue discutir la importancia de la vitamina D en el proceso de envejecimiento de la piel.

2. Envejecimiento de la piel: su piel puede revelar historias

El envejecimiento de la piel es un proceso complejo que está influenciado por la exposición total de factores tanto intrínsecos como extrínsecos a lo largo de la vida humana (exposoma cutáneo), que es responsable de las progresivas alteraciones morfológicas y funcionales de la piel envejecida[167-69]. Los principales factores internos que afectan el envejecimiento cronológico (fisiológico) de la piel incluyen una disminución hormonal y cambios en la expresión génica con el avance de la edad[1]. Además, el potencial regenerativo cutáneo disminuye con la edad debido a la senescencia excesiva de los queratinocitos, fibroblastos y melanocitos a lo largo del tiempo, lo que contribuye al envejecimiento de la piel [70-72]. La piel envejecida se caracteriza por arrugas finas y atrofia con elasticidad reducida. Este envejecimiento cronológico afecta a todas las áreas de la piel pero muestra diferencias fenotípicas entre las diferentes regiones anatómicas, y varía significativamente dentro de las diferentes poblaciones [67,73]. Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) del gen MC1R (principal regulador de la pigmentación de la melanina [74]) están significativamente relacionados con la edad facial percibida, proporcionando una nueva base molecular de apariencia juvenil [75].

Cistanche puede antienvejecimiento

Los estresores externos más destacados que afectan a la piel y causan su envejecimiento prematuro incluyen la radiación ultravioleta (UV) [76,77], los contaminantes ambientales [78-82] y el tabaquismo [57,83]. La exposición continua de la piel a estas agresiones ambientales estimula la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y genera estrés oxidativo [84,85]. Los factores ambientales también pueden causar un deterioro de la función de barrera epidérmica [69] y alteraciones en la microflora de la piel [86,87], lo que lleva a una morbilidad significativa [2,88].

La radiación ultravioleta (RUV) es el factor externo más dañino que contribuye al fotodaño cutáneo en las áreas expuestas al sol. La piel fotoenvejecida se presenta como una piel seca, con arrugas profundas y textura rugosa, discromías, lentigos seniles, complicaciones vasculares, etc. [68,89]. La UVR disminuye la expresión de filagrina que contribuye a la hidratación epidérmica, por lo que su regulación a la baja de la UVR podría explicar la xerosis cutánea en el fotoenvejecimiento [90]. Se ha demostrado que tanto los rayos UVA (315-400 nm) como los UVB (280-315 nm) contribuyen al fotoenvejecimiento, ya sea por la producción desequilibrada de ROS o por el daño directo del ADN [83]. Sin embargo, se considera que los rayos UVA juegan un papel importante en el proceso de envejecimiento. Los rayos UVA representan más del 80 por ciento de la radiación UV diaria total y pueden penetrar 5-10 veces más profundamente en la dermis reticular, donde pueden dañar la matriz extracelular (ECM) de manera más significativa que los rayos UVB [91]. Además, la exposición a los rayos UVA aumenta la expresión de las metaloproteinasas de la matriz (MMP), especialmente la expresión de la enzima colagenolítica MMP-1 en los fibroblastos dérmicos, que actúa como un importante regulador del fotoenvejecimiento[92,93]. Además, la radiación UVA crónica inhibe la síntesis de hialuronano, alterando así la composición de los proteoglicanos en la dermis [94]. La exposición a largo plazo a los rayos UVA está relacionada con el fotoenvejecimiento y el fotocáncer debido a una sobreproducción de ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS), que pueden alterar tanto el ADN nuclear como el mitocondrial [95,96]. La UVB solo puede penetrar a través de la epidermis pero es biológicamente más activa. También induce la transformación de 7-DHC a vitamina D:[97,98]. Los rayos UVB absorbidos por el ADN y el ARN inducen la formación de dímeros de pirimidina de ciclobutano (CPD) y otros fotoproductos [99], lo que induce varias mutaciones de la firma solar en genes específicos, incluido el gen supresor de tumores p53 [100,101]. La UVR induce una acumulación de proteína p53 en el núcleo que, a su vez, activa la transcripción de genes responsables de la detención del ciclo celular, lo que permite la reparación del ADN, además de provocar la inducción de la apoptosis de las células con daño del ADN no reparado [102,103]. Se pueden encontrar mutaciones específicas de p53 en altas tasas, no solo en la queratosis actínica (estado precanceroso) y los carcinomas de células escamosas (60-90 por ciento) con la firma UV típica, sino también en la apariencia normal de la piel expuesta a los rayos UV (alrededor del 75 por ciento). ), en comparación con una tasa mucho más baja de tales mutaciones en piel sana protegida del sol (5 por ciento de todos los casos) [104].

La exposición crónica a la luz solar, junto con la persistencia de la senescencia celular, puede provocar un deterioro de la capacidad regenerativa de la piel, inflamación crónica y fotoenvejecimiento, lo que se correlaciona con un mayor riesgo de cáncer[77,105-107]. Por lo tanto, el fotoenvejecimiento da como resultado un envejecimiento prematuro de la piel. Aunque algunos mecanismos de envejecimiento comparten varias similitudes o superposiciones, la piel fotoenvejecida difiere de la piel envejecida fisiológicamente en los cambios de la ECM. La piel fotoenvejecida se caracteriza por colágeno degradado y fibras de elastina aberrantes acumuladas y glicosaminoglicanos, mientras que la piel envejecida fisiológicamente se presenta por la atrofia de las estructuras dérmicas [108].

El impacto negativo de los contaminantes ambientales en la salud humana y la piel humana es motivo de creciente preocupación [109]. El ozono (O3) del smog y PM, principalmente en contacto con la piel, es capaz de estimular la producción de ROS y generar estrés oxidativo, lo que conduce a características fenotípicas de envejecimiento extrínseco [69]. Se encontró que la exposición crónica a PM conduce a manchas de pigmento y pliegues nasolabiales profundos [110,111]. Además, las partículas ultrafinas （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

UVR, predominantemente UVA, por la cantidad excesiva de ROS activa las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y factores de transcripción como el factor nuclear eritroide 2-like (Nrf2), c-Jun-N-terminal quinasa (INK) , y el factor K nuclear (NF-kB), y aumenta la transcripción de las MMP[114]. Las MMP activadas, junto con la disminución de la expresión de los inhibidores de MMP (TIMP), provocan una desregulación de la homeostasis de la MEC y un daño progresivo del colágeno y la elastina [115]. Además, la UVR afecta las enzimas antioxidantes endógenas, lo que provoca un aumento del daño oxidativo del colágeno. La destrucción de la integridad de la ECM se visualiza como una apariencia de arrugas en la piel dañada por la luz [93]. La activación de los factores de transcripción sensibles a redox, la proteína activadora-1 (AP-1) y NF-k , implicados en la formación de arrugas y la inflamación, desempeña un papel crucial en el envejecimiento de la piel [88]. Ambos factores, NF-k y AP-1, se elevan pocas horas después de la exposición cutánea a dosis bajas de UVB. La regulación positiva de AP-1 suprime los receptores del factor de crecimiento transformante (TGF- ), lo que bloquea aún más la síntesis de procolágeno [116,117]. Además, el AP-1 activado estimula la degradación del colágeno por parte de las MMP y desencadena el principal activador de la respuesta inflamatoria NF-k [118]. La señalización de NF-k es un regulador bien conocido de la homeostasis tisular y recientemente se subrayó su papel central en el envejecimiento de la piel [119]. La activación de NF-k inducida por ROS conduce a un aumento de citoquinas proinflamatorias y MMP y disminuye la síntesis de TGF- y colágeno tipo I [119]. Las citocinas proinflamatorias (interleucina (IL)-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF)-c) estimulan las respuestas inflamatorias y mejoran la activación de NF-k 93]. Se encontró que la expresión de NF-k podría aumentar en ratones que agotan el ADN mitocondrial (ADNmt) y después de restaurar la función mitocondrial, la expresión de NF-k podría reducirse. Estos datos confirman que la señalización de NF-k es un mecanismo clave que contribuye a las patologías de la piel y los folículos pilosos[120]. Debido a la longitud de onda más larga, los rayos UVA alcanzan los fibroblastos dérmicos in vivo con la activación de la expresión de genes antioxidantes mediada por Nrf2-. A diferencia de los rayos UVA, los rayos UVB no activan Nrf2 en las células de la piel o incluso parecen tener un efecto inhibidor [121]. Sin embargo, los derivados de la vitamina D, que son productos de la acción de los rayos UVB, activan la señalización de Nrf2 [122]. El Nrf2 endógeno es esencial para la protección de las células de la piel contra las agresiones oxidativas y para regular el equilibrio redox durante el envejecimiento de la piel [123,124]. Muchos estudios in vitro e in vivo confirmaron la importancia del factor de transcripción Nrf2 y su señalización posterior en la protección UV [125,126].

De hecho, el envejecimiento de la piel humana está impulsado principalmente por eventos oxidativos. Una producción extensa de ROS y una actividad depuradora insuficiente o disfunción mitocondrial son eventos cruciales en el envejecimiento de la piel inducido por el estrés oxidativo. Los altos niveles de ROS conducen al daño oxidativo de los lípidos, las proteínas, el genoma y el mtDNA, y también pueden agotar y dañar los sistemas de defensa antioxidantes de la piel (tanto los no enzimáticos como los enzimáticos)[85,127].

La evidencia acumulada respalda un fuerte vínculo entre la disfunción mitocondrial y el proceso de envejecimiento [126]. Muchos estudios demuestran una disminución en el contenido de mtDNA y el número de mitocondrias durante el envejecimiento. Se cree que la disfunción mitocondrial juega un papel en la senescencia celular acelerada, que se observa en el avance de la edad [128-130]. Además, se cree que las mitocondrias contribuyen al 90 por ciento de las ROS generadas en las células [95]. El ADNmt, como objetivo importante de las ROS, es muy vulnerable al daño oxidativo y posee mecanismos de reparación del ADN ineficientes [96,131]. La disminución funcional de las mitocondrias conduce a un efecto de círculo vicioso que contribuye a una mayor mejora de la producción de ROS [127,132].

3. Efectos de la vitamina D3 en la piel

3.1. Caminos de impacto en1 la piel

La exposición excesiva a la RUV solar acelera el envejecimiento de la piel y podría desencadenar una cancerogénesis cutánea [133].oteflavonoideSin embargo, la UVR juega un papel beneficioso en la regulación de muchas funciones de la piel [56,/7,134]. La misma UVB, responsable del aumento del cáncer de piel no melanoma, se requiere para la vitamina D: producción en la piel que suministra más del 90 por ciento de la vitamina D: requerimiento del cuerpo [44,55,135]. En la piel, la vitamina D3 es esencial para la formación de la barrera epidérmica y los folículos pilosos, y su deficiencia se ha relacionado con muchos trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios [20,2944,136].

Tras la absorción de UVB,7-DHC se transforma en vitamina D; en la piel, un proceso acelerado por la energía térmica. La exposición prolongada a los rayos UVB también puede generar taquisterol (T3) y lumisterol (L3)24,97]. Estas reacciones no son enzimáticas y dependen de la dosis de UVB y de la temperatura. La vitamina D3 se puede activar a través de vías canónicas y no canónicas con una activación similar de L3 a metabolitos biológicamente activos (Figura 1). En la vía clásica, la vitamina Da es hidroxilada a 25-hidroxivitamina D;(25(OH)D3) por CYP2R1 y/o CYP27A1 en el hígado con hidroxilación adicional por CYP27B1 en el riñón, piel y otros tejidos a su metabolito biológicamente activo 1,25(OH), D3[20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D:[23,139,147,148]. Además, la 20(OH)D3 también puede definirse como un producto natural por su presencia en la miel [149]. La L también se puede metabolizar a derivados biológicamente activos [150-152], que no son reconocidos por la 7-DHC reductasa [153].

Los principales efectos genómicos y las respuestas biológicas de los metabolitos de la vitamina D en la piel están mediados por su unión al VDR nuclear [32,61,154-156]. En particular, se ha informado que VDR regula alrededor del 3 por ciento del genoma de los mamíferos debido a su amplia expresión en todos los tejidos [4,34,157,158]. La piel también expresa el VDR y sirve no solo como fuente sino también como sitio para la acción de la vitamina D3[28,39]. Además, el VDR activado por el 1,25(OH), D: clásico puede inducir una señalización de respuesta rápida a través de un mecanismo asociado a la membrana no genómico basado en un sitio de unión al ligando alternativo [159] o mediante la acción sobre el 1,25D{ {19}}Receptor MARRS [156,160,161]. Todavía no se han establecido actividades no genómicas similares para los hidroxiderivados derivados de CYP11A1-. Los SNP pueden afectar la actividad de VDR y favorecer el desarrollo de tumores cutáneos melanomas y no melanomas [162,163]. VDR funciona como un supresor de tumores [164] y una disminución en su expresión se asocia con la progresión del melanoma cutáneo |165,166].puritanos vitamina cPor el contrario, la expresión de VDR nuclear se ha encontrado significativamente elevada (moderada a fuerte) en carcinomas de células escamosas (SCC) y carcinomas de células basales (BCC) en comparación con la piel normal [167,168]. Por lo tanto, apuntar a VDR con secosteroides de vitamina D (especialmente los de baja calcemia) sería racional en la prevención, atenuación o terapia del cáncer de piel [62,64,169].

Figura 1. Vías no canónicas de la vitamina D; y activación de lumisterol (L3) (reimpreso de [61] con el permiso de Springer). D, L y 7-DHC son sustratos para CYP11A1 que producen los hidroxiderivados correspondientes. En el caso de L, y 7-DHC, la cadena lateral puede ser escindida por CYP11A1 para producir 7DHP o pL que pueden metabolizarse aún más mediante enzimas esteroidogénicas (ES). En la piel, los rayos UVB actúan sobre 5,{{ Los 11}}dienos pueden conducir a la producción de derivados D, La y T3 con una cadena lateral completa y derivados PD, pL y pT con una cadena lateral acortada. Si bien el límite para UVC/UVB es de 280 nm, mostramos el rango de 290-315 nm porque las longitudes de onda por debajo de 290 nm son filtradas por la capa de ozono y no hay pre-D adicional; se produce por encima de 315 nm [170]. 7DHC, 7-deshidrocolesterol; 7DHP, 7-deshidropregnenolona; PD, preganacalciferol; pL, preganalumisterol; D3, vitamina D3; L3, lumisterol; T3, taquisterol; OH, grupo hidroxilo; número antes de OH, número de carbonos con OH; número en subíndices después de (OH), número de grupos hidroxilo.

Los hidroxiderivados derivados de CYP11A1-pueden regular algunas funciones de la piel a través de otros receptores nucleares, como los receptores huérfanos relacionados con el ácido retinoico (ROR) e y, que se expresan en la piel [171]. La vitamina D no clásica producida endógenamente; derivados hidroxi, 20(OH)D3: y 20,23(OH)2D3 pueden actuar como agonistas inversos débiles de RORa y Rory [155,171,172]. Además, estos hidroxiderivados podrían ejercer un efecto antiinflamatorio y podrían inhibir la progresión tumoral en la piel a través de un mecanismo mediado por RORy [173].

Alternativamente, los derivados clásicos de la vitamina D3 iniciados con 1,25(OH)2D3 y CYP11A1-pueden actuar como agonistas en el receptor de hidrocarburo de arilo (AhR)[174] y los receptores X del hígado (LXR)[175]. Además, la activación de AhR en la vía canónica superior para 20,23(OH)2D3[174]. Este receptor regula la proliferación celular, la inflamación y la melanogénesis en la piel [176]. Aunque muchos ligandos diferentes pueden dirigirse a AhR, algunos estudios funcionales y modelos moleculares pueden predecir que la transducción de señales de secosteroides conduce aún más a la regulación negativa de las respuestas proinflamatorias [177], la desintoxicación y la acción antioxidante [61,174].

En resumen, la clásica y novedosa vitamina D biológicamente activa; Los metabolitos ejercen diferentes afinidades con múltiples receptores en la piel y, a través de su modulación, pueden influir en diferentes patologías cutáneas. Además, para actuar sobre el VDR, las formas activas de la vitamina D pueden actuar sobre receptores nucleares alternativos, incluidos los receptores ROR, AhR, LXR y 1,25D3-MARRS. Las formas activas de vitamina D3 tienen varias funciones, que se superponen parcialmente en sus efectos antiinflamatorios, antimicrobianos, antiproliferativos, de diferenciación, antifibróticos y antioxidantes en la piel [20,38,63,141,145,178].sistancheJunto con el 1,25(OH), D, CYP11A1-mejor caracterizado, los productos derivados de la vitamina D y L3 exhiben propiedades fotoprotectoras contra el daño cutáneo inducido por los rayos UV (Figura 2)[37,61,{{9} }].

3.2.Efectos sobre la Función Inmune Cutánea

Vitamina D; y sus análogos y precursores juegan un papel importante y complejo en la regulación de los sistemas inmunitarios tanto innato como adaptativo, incluso en la piel [8,184,185] Existe una conexión clara entre la deficiencia de vitamina D y la incidencia de infecciones y enfermedades de la piel mediadas por el sistema inmunitario [31,186-188]. La expresión del VDR se ha encontrado en casi todas las células inmunitarias, incluidos los linfocitos T y B (Lym), macrófagos, mastocitos, células asesinas naturales (NK) y células T reguladoras (Tregs), pero está regulada de manera diferente. 189]. Los monocitos, por ejemplo, pierden niveles de expresión de VDR durante la diferenciación hacia macrófagos y células dendríticas (DC) [190,191]. Las acciones inmunomoduladoras de los metabolitos activos de la vitamina D3 incluyen la inducción de Tregs [192] y T-helper-2(Th2)-Lym, junto con la regulación a la baja de los proinflamatorios Th1/Th17/Th9-Lym [193] La 1,25(OH)2D3 puede tener efectos directos e indirectos en T-Lym [194]. El efecto indirecto se basa en las citocinas derivadas de DC, que modulan la respuesta Th-Lym [30]. Directamente, la 1,25(OH)D3 puede suprimir la producción de citocinas inflamatorias por parte de las células inmunitarias, como el interferón-gamma (IFN-y), TNF-x e IL-2 (citocinas Th1), IL{{38} }/21 (citocinas Th17) y citocinas Th9[193,195,196], mientras que mejora los niveles de IL antiinflamatoria-10 de Tregs[197] o IL2-derivada de Th-4 [198]. Como resultado, la vitamina D cambia la respuesta inflamatoria hacia una respuesta Th2 más tolerogénica con un aumento de CD4 más CD25 más Tregs reflejado en un cambio en el perfil de citoquinas en la piel [19]. Además, la 1,25(OH)2D: influye en la B-Lym activada al inducir la apoptosis[200], suprimir la activación de los mastocitos dependiente de la inmunoglobulina E (IgE) [201,202] y regular al alza la producción de IL-10 [203] La síntesis mejorada de IL-10 contribuye a suprimir la inflamación mediada por mastocitos y las reacciones alérgicas relacionadas con IgE [201].1,25(OH)2D; y sus análogos regulan directamente la expresión del gen del péptido antimicrobiano (AMP) en las células inmunitarias innatas [204,205]. Además, se ha encontrado que la vitamina D es capaz de inducir la producción de catelicidina (LL37)[204], esencial para la defensa antimicrobiana, y de modular la actividad fagocítica de los macrófagos y las células NK[193]. Además, la vitamina D ejerce efectos inmunosupresores a través de la modulación de las células epidérmicas de Langerhans [206] y la proliferación del número de Tregs [184,185,197].

CYP11Al también se expresa en las células inmunitarias [207], donde la vitamina D puede metabolizarse aún más en hidroxiderivados biológicamente activos [31,39]. Mediante la activación de VDR o mediante la inhibición de la activación mediada por Rory, 20(OH)D3 y 20,23(OH)2D3, como 1,25(OH)2D3, pueden atenuar la diferenciación Th17, así como la formación y actividad de la citocina inflamatoria IL-17 por parte de las células inmunitarias[155,208,209]. Por lo tanto, la inflamación cutánea relacionada con Th17-podría modularse con éxito a través de agonistas inversos de Rory, como los derivados Dg-hidroxi derivados de CYP11A1-, provocando la regulación del sistema inmunitario y la resistencia contra la autoinmunidad [210,211]. Se informó la inhibición más reciente de la artritis autoinmune inducida por colágeno por CYP11A1-derivada de 20(OH)D3 [212]. 3.3.Impacto en el envejecimiento de la piel

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (hipercalcémica en dosis altas) a través de la supresión de las respuestas inmunitarias por T- y B-lym [155,212].

Los metabolitos activos de la vitamina D pueden proteger la piel contra los efectos peligrosos de los agentes desencadenantes del envejecimiento de la piel, incluidos los rayos UV, la contaminación y las infecciones microbianas [179,226-230]. Se ha demostrado que la administración oral de altas dosis de vitamina D: poco después de la exposición a los rayos UVB podría revertir rápidamente el daño cutáneo fotoinducido al disminuir la inflamación e inducir los mecanismos de reparación de la barrera epidérmica [38]. Existe una fuerte evidencia experimental de que los hidroxiderivados activos de vitamina D y L pueden inducir, de manera dependiente de la dosis, respuestas antioxidantes y revertir la producción de ROS mediada por UVB en los queratinocitos mediante la activación de Nrf2 que funciona para la citoprotección y la desintoxicación, atenuando así el fotoenvejecimiento. 122]. Por lo tanto, sirven como agentes protectores contra el estrés oxidativo inducido por UVB en las células, pretratadas con cada uno de estos metabolitos activos durante 24 h antes de la irradiación UVB (50 mJ/cm²) 【122】. Estos hidroxiderivados estimulan la expresión de genes de respuesta antioxidante aguas abajo de Nrf2 (GR, HO-1, CAT, SOD-1 y SOD-2), así como la expresión de HO{{20 }}, CAT y MnSOD a nivel de proteína[122]. El factor de transcripción Nrf2 juega un papel importante en la detección de exceso de ROS y RNS y en la inducción de mecanismos que contrarrestan el daño oxidativo y las pigmentaciones cutáneas producidas por los rayos UVA [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, reducción de los CPD inducidos por UVB y fragmentación del ADN in vivo [181,182] e in vitro [178]. Además, tanto la 20(OH)D como la 20,23(OH)D estimulan la diferenciación, inhiben la proliferación y regulan a la baja las respuestas proinflamatorias en los queratinocitos a través de la disminución de la actividad de NFk [240,241]. Recientemente se demostró que no solo el tratamiento previo, sino también el tratamiento posterior de los queratinocitos con derivados D y L3 derivados de CYP11A1- pueden revertir el daño inducido por UVB [37,230].

Además, 1,25 (OH) 2D: puede inducir una reducción rápida y dependiente de la dosis en la apoptosis de las células de la piel, y puede aumentar la reparación de CPD y disminuir el daño oxidativo del ADN a través de la autofagia y mitofagia de conservación de energía no genómica [227], por lo tanto contribuyendo al mecanismo intrínseco de fotoprotección de la piel [242].

4. Conclusiones y Perspectivas Futuras

Vitamina D: y sus metabolitos activos ejercen una variedad de efectos antienvejecimiento y (foto) protectores sobre la piel. Estos se logran a través de la inmunomodulación que incluye acciones antiinflamatorias y la regulación del programa de proliferación y diferenciación de queratinocitos para construir la barrera epidérmica necesaria para mantener la homeostasis de la piel. Además, inducen respuestas antioxidantes, inhiben el daño del ADN e inducen mecanismos de reparación del ADN para atenuar el envejecimiento prematuro de la piel y la cancerogénesis. Se pueden asignar acciones similares a los metabolitos de lumisterol. Por lo tanto, las formas activas de vitamina D: incluidos sus derivados canónicos (1,25(OH), D,) y no canónicos (CYP11A1-iniciados)D3-, así como L3- derivados, son agentes prometedores para la prevención, atenuación o tratamiento del envejecimiento prematuro de la piel cuando se aplican tópicamente. Se espera que atenúen el fotoenvejecimiento y quizás reparen el daño existente inducido por estresores externos. El mecanismo de acción implicaría la interacción con los receptores nucleares, incluido el VDR. AhR, LXR, agonismo inverso en ROR y Rory, y acciones no genómicas a través del receptor 1,25D3-MARRS e interacción con el sitio de unión no genómico del VDR. El mecanismo de regulación afectado por los derivados D: y L3 incluiría la activación de Nrt2 y p53 y la regulación a la baja de las vías de señalización de NFk o la regulación de funciones mitocondriales. Para prevenir el envejecimiento de la piel, la vitamina D3 y el lumisterol o sus derivados pueden administrarse por vía oral y/o tópica. Se deben considerar otras formas de aplicación parenteral del precursor de la vitamina D3 para evitar canalizar su metabolismo a la 25(OH)D, que no es reconocida por la enzima CYP11A1[243]. La eficacia de la vitamina D aplicada tópicamente; y los derivados L3 necesitan una evaluación clínica adicional en ensayos futuros.

Este artículo está extraído de Int. J. Mol. ciencia 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms