La vía de la quinurenina: nuevo vínculo entre la inmunidad innata y la adaptativa en las endocrinopatías autoinmunes, parte 2

3.4. Quinureninas y los Componentes del Sistema Inmune Innato

IFN- y otras citocinas Th1, como IL-1, TNF- e IL-2, pueden estimular la actividad de IDO1 [138]. La expresión de otras enzimas de KP (KMO, KYNU y 3-HAAO) también está bajo el control de IFN-[139]. Las APC profesionales, como DC, monocitos y macrófagos, pueden expresar IDO1 después de la exposición a IFN- [61,75], y también pueden expresar otras enzimas de KP en estas condiciones. De hecho, se ha demostrado que todas las enzimas de la KP se expresan en macrófagos [140] y que estas células pueden producir algunas quinureninas, incluidas AA, 3-HK, 3-HAA, PA y QUIN, después de la activación [141].

La expresión de QUIN se observó en células monocíticas periféricas de pacientes con enfermedad de Alzheimer [142]. Además, el cultivo de monocitos tratado con IFN- y complementado con TRP produjo KYN y 3-HKYN, y los neutrófilos también produjeron KYN [63]. De manera similar, la expresión de las enzimas KP se demostró en DC derivadas de monocitos humanos, que pudieron mediar la apoptosis de las células Th después de la estimulación con IFN-[143]. McIlroy et al. [144] demostraron que la maduración de las CD conduce a la formación de KYN, 3-HKYN y 3-HAA. En conjunto, las células que pertenecen a la inmunidad innata, particularmente las APC, pueden contribuir a la degradación de TRP y la acumulación de quinureninas, los metabolitos derivados de TRP en la vecindad de otras células del sistema inmunitario.

Se ha demostrado que los metabolitos de KYN, en particular, el propio KYN, suprimen la actividad de las células NK y las APC. Loughman et al. [145] demostraron que KYN, 3-HKYN y 3-HAA afectaron la quimiotaxis de neutrófilos y suprimieron directamente su migración transepitelial inducida por UPEC. Además, el catabolismo de TRP a través de KP tiene un impacto negativo en la viabilidad celular. La acumulación de metabolitos derivados de TRP es tóxica para las células NK y las células TPH-1 derivadas de monocitos y puede inducir la muerte celular por apoptosis [110,146]. Estos efectos están, al menos en parte, mediados por la activación KYN de AhR, que se expresa en todas las células que pertenecen al sistema inmunitario innato.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurológica muy común en los ancianos, que puede tener consecuencias adversas como pérdida de memoria y deterioro cognitivo. En los últimos años, cada vez más estudios han demostrado que la inmunidad juega un papel importante en la aparición y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

En primer lugar, la inmunidad está directamente involucrada en la eliminación del cerebro de las proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. En circunstancias normales, la limpieza de la basura en el cerebro depende principalmente del sistema glinfático. Sin embargo, en los pacientes de Alzheimer, la función del sistema linfático a menudo se ve afectada, por lo que se confía en las células inmunitarias para eliminar el exceso de amiloide.

En segundo lugar, la inmunidad puede retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer al reducir los niveles de inflamación. La inflamación es una de las razones por las que progresan muchas enfermedades neurológicas, y la enfermedad de Alzheimer no es una excepción. Los estudios han encontrado que ciertos componentes del sistema inmunológico pueden inhibir la aparición de respuestas inflamatorias, reduciendo así los síntomas de la enfermedad.

Además, la inmunidad también ayuda a mejorar la memoria y las capacidades cognitivas. Las moléculas inmunes también juegan un papel importante en la comunicación neuronal en el cerebro. Varios estudios han demostrado que la presencia de algunas células inmunitarias puede facilitar la interacción entre las neuronas, mejorando así la capacidad del cerebro para aprender y recordar.

En general, la inmunidad juega un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Además de las respuestas fisiológicas, las emociones psicológicamente positivas también juegan un papel positivo en el fortalecimiento de la inmunidad. Para prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer, debemos mantener una buena salud inmunológica y mantener una actitud positiva y optimismo en nuestros corazones, para brindar un mejor apoyo a nuestros cuerpos y cerebros. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar la inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad, porque Cistanche es rico en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo. Mejorar la resistencia del sistema inmunológico.

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KYN puede inducir la producción de IDO1 intracelular a través del ciclo de retroalimentación positiva, por ejemplo, KYN puede involucrar a AhR en el citosol de las CD, y la interacción KYN-AhR resultó en la amplificación de la expresión de IDO1 [87], con supresión simultánea de estimulación y co -estimulan la expresión de moléculas en las CD, así como también promueven la producción de citocinas antiinflamatorias por parte de estas células [147]. De manera similar, también se descubrió que KYNA activa AhR, pero de manera diferente a KYN. La interacción de KYNA/AhR resultó en la producción de IL proinflamatoria-6 [148]. Sin embargo, KYNA también es un ligando para el receptor 35 acoplado a proteína G (GPR35), que se expresa en monocitos, neutrófilos, CD, eosinófilos, células NK y células T humanas. La interacción KYNA-GPR35 reduce la respuesta inflamatoria en monocitos y macrófagos inducida por la estimulación con LPS y controla la liberación de citocinas en las células NK [149].

En resumen, parece que la activación de KP mediada por IDO1-en las células de la inmunidad innata podría contribuir beneficiosamente a limitar la respuesta inflamatoria excesiva, protegiendo el tejido local del daño mediado por la inflamación.

3.5. IDO1, metabolitos de la vía KYN y los componentes del sistema inmunitario adaptativo 3.5.1. Subconjuntos de células T

Las células T se dividen en dos tipos principales: células T citotóxicas y células T colaboradoras. Las células T que expresan la molécula CD4 (CD4 más células T) son células T auxiliares (Th), mientras que las células T que expresan la molécula CD8 (CD8 más células T) son células T citotóxicas, que pueden destruir directamente células malignas, infectadas y senescentes. 150]. Las células son cruciales para las respuestas inmunitarias durante la defensa del huésped contra patógenos perjudiciales, pero también pueden desempeñar un papel importante como impulsoras de enfermedades inflamatorias y autoinmunes [151]. Actualmente, las células Th se pueden dividir en varias subpoblaciones: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, células T auxiliares foliculares (Tfh) y Tregs, según el perfil de citocinas que producen [150,151]. La diferenciación de cada uno de los subconjuntos Th depende de la expresión de factores de transcripción específicos: T-bet para las células Th1, proteína de unión a GATA 3 (GATA3) para las células Th2, receptor huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico-t (ROR t) , AhR para células Th17 y Th22, linfoma de células B-6 (Bcl-6) para células Tfh y Foxp3 para células Treg [152]. Los subconjuntos de células Th se definen por las citoquinas características que expresan y sus funciones efectoras especializadas.

Las células Th1 se definen por su producción de IL-2 e IFN-, pero también producen varias citocinas, incluidas TNF-, linfotoxina y GM-CSF. Las células Th1 son particularmente eficaces para activar los mecanismos microbicidas de los macrófagos contra los patógenos intracelulares. Están involucrados en la inflamación mediada por células y en las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado [150,152].

Las células Th2 son las más conocidas por la producción de IL-4, IL-5 e IL-13, así como IL-9 e IL-10. Estas células juegan un papel en la eliminación de parásitos extracelulares e implican alergias y enfermedades atópicas [150,153]. Son los principales responsables de la inmunidad humoral a través de la activación de las células B, los mastocitos y la producción de inmunoglobulina E. Se ha demostrado que la expresión de IL-4 in vivo puede proteger a las células B autorreactivas de la apoptosis, mejorar su supervivencia, e inducir la activación de las células B autorreactivas [154]. Por otra parte, las citoquinas Th2 pueden mediar en la protección contra la inflamación dependiente de Th-4o pueden suprimir directamente el desarrollo de Th1/Th17 a través de IL-4/IL-13, respectivamente [150].

Las células Th17 son la principal fuente de IL-17A (comúnmente conocida como IL-17) e IL-17F, aunque también se demostró que otras células, incluidas las células NK y los macrófagos, expresan IL-17. La familia de citoquinas IL-17 incluye varios compuestos involucrados en la protección de las superficies mucosas contra patógenos extracelulares. Hay seis miembros de la familia IL-17 conocidos actualmente, que están marcados con letras de la A a la F [155]. IL-17A e IL-17F se han implicado en un amplio espectro de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, después de vincularse con sus receptores, IL-17RA e IL-17RC, ambas citocinas pueden inducir la secreción de citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-1, IL-8, TNF- y la quimiocina CXCL1, favoreciendo la inflamación tisular, el reclutamiento de neutrófilos, la activación de las células inmunitarias innatas y la mejora de las funciones de las células B [156]. Además, la señalización de IL-17 induce la liberación de otros mediadores inflamatorios, como la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), la prostaglandina E2 y las metaloproteinasas de matriz, que pueden iniciar varios bucles de retroalimentación positiva que aumentan aún más secreción de IL-17, que causa inflamación crónica y daño tisular [157]. Además de IL-17, las células Th17 también pueden secretar IL-21, IL-22, IL-25 e IL-26 (en humanos); sin embargo, la mayoría de las funciones patogénicas de las células Th17 se han relacionado con la secreción de IL-17 [158]. Debido al importante papel de la IL-17A y la IL-17F en la inducción de la inflamación tisular, se ha demostrado que las células Th17 desempeñan un papel fundamental en la etiopatogenia de muchas enfermedades autoinmunes, en las que originalmente se consideró que Th1 un factor dominante. La función de Th17 depende de las combinaciones de citocinas expresadas en el entorno local, y la regulación de la diferenciación de estas células está mediada por una citocina compleja y un factor de transcripción, lo que puede resultar en funciones tanto patológicas como protectoras de estas células en enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

Se ha demostrado que las células Th17 pueden producir la citocina antiinflamatoria IL-10 cuando se estimulan con IFN- o IFN- [159]. Por el contrario, se demostró que la IL-23 reduce la expresión de IL-10 en las células Th17 en desarrollo, lo que induce un subconjunto Th17 proinflamatorio que puede producir IL-17 [160]. Además, las células Th17 exhiben una alta plasticidad: pueden diferenciarse en otros subconjuntos de células T en diferentes entornos, por ejemplo, las células Th17 maduras pueden transformarse mediante IL-6 en células Th1 que producen IFN- [161].

Las Treg juegan un papel crucial en la tolerancia a la inmunidad y el control de la autoinmunidad [162]. Las Treg expresan el factor de transcripción característico, Foxp3, que es importante en su desarrollo, diferenciación y funciones reguladoras [163]. Los subconjuntos de Treg que expresan Foxp3 incluyen tanto las Treg naturales (nTregs) generadas en el timo como las inducidas a través de Tregs de maduración postímica (iTregs), que pueden diferenciarse aún más en células Foxp3 plus (Th3) y células Foxp3−, también llamadas Tr1 [164] . La diferenciación de Th3 ocurre principalmente después de la ingestión oral de antígenos exógenos, y estas células ayudan a la secreción de IgA mediante la liberación de TGF- y muestran propiedades supresoras sobre las células Th1 y Th2 [165]. Las células Tr1, al ser una fuente dominante de IL-10 en el sistema inmunitario, desempeñan un papel importante en la inhibición de la autoinmunidad y la inflamación [166]. Los efectos inmunosupresores de IL-10 están mediados por su impacto en la regulación a la baja de la expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras: CD80, CD86 y CD28 en APC, y la mitigación de activación mastocitos, macrófagos y reducción de la liberación de sus citocinas proinflamatorias [167].

TGF- es producido por células nTreg y Th3; sin embargo, muchas células inmunes y no inmunes también pueden sintetizar esta citoquina. Se necesita TGF- para la generación de iTregs porque la inducción de la expresión de Foxp3 impulsada por TGF- convierte las células T vírgenes en Tregs. Esta retroalimentación positiva entre TGF- y Foxp3 juega un papel esencial en el mantenimiento de la tolerancia periférica y el mantenimiento de Tregs [168]. In vivo, se ha demostrado que las Treg productoras de TGF suprimen las respuestas de las células T autoinmunes, inhiben la producción de IL-17 y mejoran la expresión de Foxp3 en las células Th [169].

Hoy en día, las Treg son reconocidas como inmunorreguladores importantes en muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y las terapias celulares que utilizan estas células se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de estas patologías [170,171]. Sin embargo, vale la pena recordar que algunas de las citoquinas producidas por Tregs, incluyendo IL-10 y TGF-, no siempre pueden tener potencial antiinflamatorio y, bajo ciertas condiciones, pueden mejorar la función y la actividad de las células patógenas. . Se ha demostrado que la IL-10 puede activar las células B, aumentando su función como APC e impulsando la maduración de las células B en células plasmáticas [172]. El TGF- también está asociado con varios efectos proinflamatorios, como el desarrollo de células Th17 productoras de IL-17-, que promueven la inflamación [158]. El TGF- puede generar células Th productoras de IL-9-, que promueven la patología tisular. Tanto TGF- como IL-10 mejoran la supervivencia de las células T CD8 plus y aumentan su producción de IL-17 e IFN- [173,174]. Este fenómeno parece ser probablemente un mecanismo por el cual el sistema inmunológico mantiene su equilibrio.

3.5.2. IDO1, quinureninas y células T

Como se ha presentado anteriormente, la inducción de IDO1 en células pertenecientes a la inmunidad innata condujo al agotamiento de TRP y la generación de KYN y sus metabolitos (Figura 2), que son los reguladores importantes de la inmunidad adaptativa [25], contribuyendo a la larga -inmunotolerancia duradera por varios mecanismos distintos (Figura 3).

Una de las teorías anteriores postula que la descomposición de TRP suprime la proliferación de células T mediante una reducción sustancial del recurso de este aminoácido en los microambientes tisulares locales. Se ha postulado que las células T deficientes en TRP no pueden sintetizar suficientes proteínas para la proliferación después de la presentación del antígeno por parte de las APC [175]. El agotamiento de TRP dependiente de IDO1-activa el sensor de aminoácidos, GCN2K en las células T CD4 plus [176], que controla los programas de transcripción y traducción que acoplan el crecimiento celular con la disponibilidad de aminoácidos [177]. A través de la activación de GCN2K, IDO1 puede regular a la baja las enzimas que participan en la síntesis de ácidos grasos en las células T CD4 plus [176]. La síntesis de ácidos grasos aumenta con la activación de las células T y es necesaria para prevenir la muerte de las células en proliferación [178].

Por lo tanto, la activación de GCN2K dependiente de IDO1-y la reducción de la síntesis de ácidos grasos perjudican la proliferación y diferenciación de células T CD4 plus en linajes de células efectoras. Fallarino et al. [81] demostró que tanto el agotamiento de TRP como la mezcla de los principales metabolitos de TRP: KYN, 3-HKYN y 3-HAA pueden inducir la regulación negativa dependiente de GCN2K del complejo zeta del receptor de células T (TCR). -cadena en las células T CD8 plus, lo que resultó en una función efectora citotóxica deficiente de estas células. Mientras que las células T CD4 más CD25- en estas condiciones se convirtieron en un fenotipo Treg a través de un proceso que requiere GCN2K, una disminución en la producción de IL-2 y un aumento de IL-10 y TGF- . La inanición de TRP a través de IDO1 no actúa únicamente a través de la inactivación de TCR, sino que, junto con la inducción de Fas, interviene en la detención del ciclo celular a mediados de la fase G1 que conduce a la apoptosis de las células T, la anergia clonal y la inhibición de las respuestas de las células T específicas de antígeno. 56].

El estudio más reciente de Eleftheriadis et al. [179] mostró que IDO1, a través de la activación de GCN2K, regula a la baja los niveles de la cadena zeta del complejo TCR y cMyc, lo que da como resultado la reducción de las enzimas clave involucradas en la glucólisis aeróbica y la glutaminólisis, que son necesarias para la rápida proliferación de células T activadas. El estudio indicado utilizó un sistema libre de KKYN y APC de células T aisladas y activadas, y los autores demostraron que la activación directa de GCN2K por TRP es suficiente para inhibir la proliferación de células T y que esto puede ser un mecanismo celular intrínseco para controlar la proliferación. Además, se ha demostrado que 3-HAA causa supresión inmunitaria al inducir la apoptosis en las células T a través del agotamiento del glutatión [80]. Hayashi et al. [180] identificaron otro mecanismo potencial de la acción de 3-HAA, que involucra la inhibición de la señalización de la proteína quinasa dependiente de {{10}fosfoinositido en las células T, lo que resultó en la apoptosis de las células T.

En la mayoría de los estudios referidos, las propiedades inmunosupresoras de IDO1 se evaluaron en un medio de cultivo libre de ácidos grasos. Sin embargo, cuando se añadieron ácidos grasos libres a cultivos celulares, IDO1 aumentó la oxidación de ácidos grasos libres y, aunque promovió la diferenciación de Tregs, no indujo apoptosis ni inhibió la proliferación de células T CD4+ [181]. Aunque IDO1 disminuye la glucólisis y la glutaminólisis al activar GCN2K, puede aumentar la oxidación de ácidos grasos libres al activar AhR, proporcionando la energía necesaria para la supervivencia y proliferación de células T CD4 más [182]. Por lo tanto, contrariamente a la hipótesis anterior de que las vías mediadas por IDO1- suprimían la función de las células T CD4 más al inducir la apoptosis, inhibir la proliferación y promover la diferenciación hacia un fenotipo de células T reguladoras, los datos más recientes revelaron que en un entorno normal que contiene ácidos grasos, el efecto inmunosupresor de IDO1 no se puede atribuir a una disminución en la proliferación y supervivencia de las células T CD4 plus.

Equilibrio de IDO1, quinureninas y células Th1/Th2

Los datos experimentales han demostrado que IDO1 tiene importantes propiedades inmunosupresoras involucradas en la tolerancia inmune y la regulación Th1/Th2. La expresión de IDO1 en las CD causó la supresión de la proliferación de células T humanas, lo que creó un privilegio inmunitario local [75]. La actividad de IDO1 en pDC bloquea la expansión de células T CD4 plus y CD8 plus vírgenes, y la generación de linfocitos T citotóxicos (CTL) y células Th1, mientras que tiene menos impacto en las células Th2 [80]. Se observó un mecanismo similar con respecto a los eosinófilos humanos que expresan IDO1-, que inhibieron preferentemente las células Th1 pero promovieron las células Th2 [62]. Además, se ha demostrado una disminución en la producción de citoquinas Th1 y un aumento en los niveles de citoquinas Th2 en células de bazo murino después de la inhibición farmacológica de IDO1 [183]. Estos resultados sugirieron que la inducción preferencial de la apoptosis en las células Th1, pero no en las células Th2, se debió a una mayor susceptibilidad de las células Th1 a la producción de KYN inducida por IDO1-o la formación de metabolitos posteriores de KP [184].

Sin embargo, los estudios in vivo sobre el asma inducida por ovoalbúmina en ratones arrojaron resultados contradictorios. Los animales con deficiencia de IDO1- mostraron respuestas Th2 más débiles en comparación con los controles, cuando los desafiantes con antígeno inhalado y sus niveles séricos de IgE específica de antígeno eran más bajos, lo que indica que la deficiencia de IDO1-protegía contra el asma inducida por ovoalbúmina [ 185]. Mientras que, en otro modelo murino de asma usando la misma sensibilización, la inducción de la expresión de IDO1 inhibió el asma inducida por Th2- [186]. La explicación completa de estos efectos contradictorios fue realizada por MacKenzie et al. [187], quienes encontraron que durante la presentación de antígenos y patógenos por parte de las CD para las células T, las células Th vírgenes se están transformando en subconjuntos Th1, y la producción de INF- crea un microambiente dominante Th1, lo que inhibe la diferenciación Th2. Como el IFN- induce a las CD a expresar IDO1, una reducción en el nivel de TRP, asociada con un aumento en las quinureninas, provoca la apoptosis de las células Th1 y la supervivencia seleccionada de las células Th2, actuando como un circuito regulador para limitar las respuestas hiperactivas de las células Th1.

La evidencia reciente sugiere que las propiedades inmunomoduladoras de IDO1 se deben en gran medida a la acumulación de metabolitos de KYN junto con el agotamiento de TRP [32]. Se ha demostrado que los catabolitos de KP son importantes mediadores biológicos en la regulación de la función de las células Th1 y Th2, aunque las células Th2 son menos sensibles a los metabolitos de TRP [188]. La adición de metabolitos KYN exógenos KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN y PA a los cultivos de células T mostró que los compuestos podrían inhibir la proliferación e inducir la apoptosis de las células T activas a niveles de TRP fisiológicamente más relevantes que la teoría previa del "agotamiento de TRP" sugeriría [59,110,183,189]. HAA y QUIN indujeron apoptosis selectiva in vitro de células murinas Th1 pero no de células Th2. Este proceso se observó en concentraciones relativamente bajas de estas quinureninas, no requirió interacciones Fas/ligando Fas y se asoció con la activación de caspasa-8 y la liberación de citocromo c de las mitocondrias [80]. Orihara et al. [190] demostraron que QUIN fue capaz de reducir la producción de citocinas Th1, el flujo de Ca2 más, la proliferación y la supervivencia de las células similares a Th1-a través de una mayor inducción de la muerte celular, mientras que las células similares a Th2- se salvaron, lo que lleva a un aumento de Th2-como el dominio. En conjunto, el cambio del equilibrio Th1/Th2 que favorece la supervivencia de las células Th2 provocado por la activación de KP parece limitar la activación incontrolada de la inmunidad adaptativa.

Debe enfatizarse que los efectos descritos de los metabolitos de KP sobre la unción y la viabilidad de las células del sistema inmunitario adaptativo pueden estar mediados en parte por AhR, que se expresa incorrectamente en ciertos subtipos de células T, como las células Th, Th17 y Treg vírgenes. mientras que las células Th1 completamente diferenciadas no aumentan la regulación de AhR después de la activación y no pueden ser moduladas directamente por la ligadura de AhR [191]. El AhR activado suprime las respuestas inmunitarias en condiciones normales, mientras que la reducción de la actividad del AhR potencia estas respuestas [192]. Sin embargo, los resultados de los estudios que investigan el papel de AhR en la modulación de la respuesta inmune a veces son divergentes. La activación de AhR por toxinas ambientales difiere de la observada después de la estimulación con sus ligandos naturales, por ejemplo, se demostró que la activación de AhR de células T por dioxina inhibe la inmunidad por la generación de Tregs, mientras que empeora la inmunidad después de la activación por {{5} }formilindolo [3,2-b]carbazol (FICZ), un ligando endógeno derivado de TRP [193].

De acuerdo con esta teoría, Ambrosio et al. [194] encontraron que el tratamiento con dioxinas de la infección por Trypanosoma cruzi en ratones resultó en una mayor muerte de células T activadas y un número elevado de Tregs que producen TGF-. El ligando AhR débil, 3-HKYN, también pudo inducir Tregs y mejorar la relación desequilibrada entre las células T activadas y las Tregs durante la fase crónica de la infección, pero solo es parcialmente eficiente para controlar la parasitemia y no puede para erradicarlo. Además, también se observó un efecto negativo de una fuerte activación de AhR en el desarrollo de células T CD8 plus de memoria. La ligadura de AhR restringió la diferenciación de CD8 más células T de memoria, probablemente mediante una regulación indirecta dependiente de AhR de las CD, similar a la observada con las células Th1 [193].

Equilibrio de IDO1, quinureninas y células Treg/Th17

IDO1 contribuye a la regulación inmunológica al ayudar a la función efectora de Tregs. En las CDp murinas tratadas con TGF-, IDO1 puede crear señales para la tolerancia inmunológica a largo plazo al transformar las células T CD4 más en Foxp3 más Tregs inmunosupresoras [81,195], que, a su vez, puede inducir la expresión de IDO1 en las CDp y los neutrófilos [83]. Las células Treg funcionalmente inactivas adquirieron una potente actividad supresora cuando se cocultivaron con pDC que expresan IDO1-. Vale la pena señalar que los pDC competentes con IDO1- previenen la respuesta de las células T efectoras y promueven la diferenciación de Tregs solo cuando las condiciones locales o los tratamientos inducen a los pDC a expresar IDO1 y que la señalización de GCN2K también fue fundamental para la activación de Tregs. Además, este proceso de activación de Tregs dependiente de IDO1/GCN2K estaba restringido por MHC y fue prevenido por el bloqueo de CTLA4 [196]. Los receptores B7 en las DC IDO1-positivas se unen a CTLA4 en las Treg, lo que hace que proliferen, y el bloqueo del eje CTLA4/B7 daña la actividad enzimática de IDO1 y la activación de las Treg, lo que indica que CTLA4 más Treg ligan B7 en las pDC para mantener Actividad de IDO1 en pDC [84]. Los Treg activados por IDO1 aumentaron notablemente la expresión de PD-L1 y PD-L2 en las CD objetivo, y la capacidad de los Treg para suprimir la proliferación de células T fue anulada por los anticuerpos contra la vía PD-1/PD-L, pero no dependía de IL-2, IL-10 o TGF-[196].

Por lo tanto, la actividad de IDO1 en pDC promueve la diferenciación de Treg de novo de precursores de CD4 plus ingenuos, y los mismos resultados ocurrieron cuando los precursores de CD4 plus ingenuos se cultivaron con un medio bajo en TRP / alto en quinureninas, lo que implica directamente el catabolismo de TRP en la generación de Tregs [81]. Además, se demostró que la expresión de IDO1 bloquea la conversión de células Treg en células Th17 mediante la activación de la vía GCN2K y la supresión de la producción de IL-6 en pDC [82]. De esta manera, IDO1 no solo suprime las células T efectoras directamente, sino que también puede influir indirectamente en la actividad supresora de Tregs con respecto a las células Th1, Th2 o Th17. Sin embargo, la inhibición de la respuesta/proliferación de las células T parece depender del microambiente, ya que se reconoce que la exposición de las células T a la IL-6 proinflamatoria cambia las células T maduras a un fenotipo que recuerda a las células Th17 [197]. A su vez, KYN resultante de la activación de IDO1 promovió la expresión de IDO1 per se a través de una acción agonística sobre AhR en DC [77,78,198], creando un bucle positivo reforzado con efectos mediados por IDO en estas células. Se ha informado que la activación del ligando de AhR tanto en las células T como en las pDC contribuye al desarrollo de Tregs y la supresión de Th17 [199,200]; sin embargo, también se ha demostrado que activa IDO1 en DC [198], lo que sugiere un bucle directo en la activación de AhR inducida por KYN. De acuerdo con esto, se ha demostrado el papel protector de la activación de IDO1 en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) en ratas [201], y la expresión de IDO1 en DC inducida por la administración de estrógenos condujo a la apoptosis concomitante de células T asociada con la supresión de EAE y disminución de la tasa de recaídas durante el embarazo [202]. Por el contrario, el bloqueo farmacológico de IDO1 provocó un aumento de las respuestas Th1 y Th17, una disminución de las respuestas Treg y una exacerbación general de la EAE [203].

KYNA también se ha identificado como un potente agonista de AhR [148]; sin embargo, faltaban estudios que demostraran directamente el posible efecto de KYNA mediado por AhR en la modulación del eje Treg/Th17. Si bien, se ha informado que KYNA disminuye la expresión de IL-17 en las células T activadas y agota las células Th17 de otra manera, al actuar sobre el receptor 25 acoplado a proteína G (GPR35) en las CD, lo que provoca la supresión de su IL. -23 producción [204]. Independientemente, el estudio reciente de Engin et al. [205] demostraron que la acumulación de KYNA, debido a la sobreexpresión de IDO1 por la activación de AhR, induce la vía de señalización AhR/IL-6/STAT3 y la diferenciación de células T CD4+ vírgenes hacia células Th17. Mientras que inhibe las Treg, lo que provoca un desequilibrio Treg/Th17 y una tormenta de citoquinas, lo que provoca las consecuencias fatales de la infección por SARS-CoV-2. Este nuevo hallazgo sugiere que KYNA puede desempeñar un papel opuesto a KYN en la modulación del equilibrio del eje Treg/Th17. Esto está en línea con la observación anterior de que IDO1 juega un papel vital en la conversión de Tregs en células Th17 al bloquear la producción de IL-6, que es necesaria para esta conversión. Se ha descrito que el fenotipo de las Treg reprogramadas después del bloqueo de IDO1-se parece a las "células T auxiliares multifuncionales", que coexpresan diferentes citoquinas, como IL-2, IL-17, IL{{ 29}}, y TNF-[206].

Se ha demostrado que otro metabolito KYN corriente abajo, 3-HAA, disminuye las respuestas Th1 y Th17 y eleva la respuesta Treg, en parte por la acción indirecta de las CD. La administración de este compuesto dio como resultado una mejora de la EAE en ratones [203]. Las CD tratadas con 3-HAA in vitro redujeron su producción de IL-6 y aumentaron la expresión de TGF-. Además, cuando las DC tratadas con 3-HAA se cocultivaron con células T CD4 plus vírgenes, se estimuló la generación de Treg [203]. Estos resultados demostraron que IDO1, mediante la generación de 3-HAA, puede mejorar la expresión de TGF- en DC y promover la diferenciación de Tregs. Además, la terapia con ácido N-(3,4,-dimetoxi cinamoil) antranílico, un derivado activo por vía oral del 3-análogo HAA (tranilast), también demostró un efecto supresor en la EAE, observándose menos recaídas y más leves en los animales tratados [207].

De manera similar, el ácido cinabarínico, un metabolito KYN endógeno menos conocido, fue capaz de proteger contra la EAE al mejorar las Tregs a expensas de Th17 [208].

En resumen, tanto KYN como sus metabolitos aguas abajo afectan el equilibrio del sistema Th17/Tregs, cambiando este equilibrio a favor de las Tregs inmunosupresoras.

3.6. Quinureninas y señalización de IL-2

Las células T CD4 plus de memoria son fundamentales para garantizar una protección inmunitaria duradera, y su agotamiento está relacionado con una inflamación persistente. La supervivencia de los linfocitos T CD4 plus de memoria depende de las señales proporcionadas por las citoquinas receptoras de cadena, como la IL-2 [209]. Dagenais-Lussier y colaboradores [210] demostraron que el aumento de la producción de KYN se correlaciona con la señalización defectuosa de IL-2 en las células T CD4 plus de memoria de sujetos infectados con VIH, lo que conduce a su apoptosis mediada por Fas. El tratamiento de las células T CD4 plus de memoria con la concentración fisiológica de KYN (5 µM) in vitro inhibió la señalización de IL-2 a través del mecanismo relacionado con la producción de ROS [210].

En conjunto, los datos presentados en este documento indican que la activación de IDO1 puede transformar la función de las APC y convertir la función de las células T locales de inmunogénica a tolerogénica. Sin embargo, las enzimas KP aguas abajo de IDO1 también pueden iniciar la tolerogénesis por parte de las DC independientemente de la privación de TRP. La producción paracrina de quinureninas podría ser un mecanismo utilizado por las células competentes de IDO1-para convertir las CD que carecen de esta enzima funcional en un fenotipo tolerogénico dentro de un entorno rico en IFN- -[211]. Por otro lado, algunos estudios identificaron células T CD4 plus y CD8 plus específicas de IDO1-tanto en personas sanas como en pacientes con cáncer que son capaces de eliminar las células que expresan IDO1-, incluida IDO1- CD positivas y células tumorales. Esta respuesta inmunitaria anti-IDO1 probablemente representa un mecanismo contrarregulador, destinado a limitar la supresión inmunitaria mediada por IDO1-para reforzar la respuesta inmunitaria específica de antígeno [212–214].

3.7. IDO1 y células B

Si bien la mayor parte de la literatura se ha centrado en investigar los efectos supresores de IDO1 relacionados con las células T, varios estudios están evaluando el papel de IDO1 en la respuesta de las células B. La función principal de las células B es la producción de anticuerpos. No obstante, se ha identificado una subpoblación de células B que regulan las respuestas inmunitarias independientemente de la producción de anticuerpos [215]. Estas células, denominadas linfocitos B reguladores (Bregs), se descubrieron en función de su capacidad para inhibir los procesos inmunitarios efectores [216] a través del mecanismo basado en IL-10-, que es responsable de la regulación negativa de la inflamación [217]. Más allá de la producción de IL-10, hubo algunas sugerencias de que parte de este efecto inmunosupresor de Bregs depende de las interacciones con otros linajes de células reguladoras; pueden suprimir la diferenciación de Th1 y Th17 y ejercer un efecto inhibidor directo sobre la presentación de antígenos por parte de las DC, mientras que inducen la diferenciación de Tregs [218].

En 2009, Scott et al. [219] observaron que la inhibición farmacológica de la actividad de IDO1 tuvo la consecuencia inesperada de mejorar los síntomas de la artritis en el modelo de artritis reumatoide en ratones. Esta reducción de los síntomas de la artritis resultó de una respuesta disminuida de las células B autorreactivas, lo que se refleja en una disminución de los títulos de autoanticuerpos, mientras que no se detectó ninguna diferencia en el porcentaje de Tregs, ni en los niveles de citocinas Th1/Th2/Th17. Por el contrario, las citocinas asociadas con la inflamación, como MCP-1, IL-6 e IL-10, se redujeron en estos ratones. Este estudio demostró que IDO1 juega un papel activador en el establecimiento del perfil de células B autorreactivas al inicio de la respuesta autoinmune, lo que indica su papel previamente no apreciado en la estimulación de la función de las células B. Este hallazgo sugirió que IDO1 no es simplemente inmunosupresor, sino que desempeña un papel más complejo en la modulación de las respuestas inflamatorias, especialmente impulsadas por las células B autorreactivas.

Un año después, Vinay et al. [220] demostraron la existencia de una subpoblación de linfocitos B murinos, en la que se induce IDO1/IDO2 a nivel de ARNm tras la estimulación con inmunoglobulina CTLA-4, pero en este estudio no se evaluó la expresión de proteínas ni la actividad enzimática. CTLA-4 es un regulador inhibitorio central de la proliferación y expansión de las células T, y la ruta de CTLA-4 a través de la ligadura a CD80 y CD86 en las APC puede regular al alza la expresión de Foxp3 inducida por TGF- , lo que conduce a a la inducción de Tregs [221]. Además, la participación de CTLA-4 de los ligandos B7 en las DC, a través de la inducción de IDO1, puede implicar el mantenimiento de la tolerancia periférica [83]. Godin-Ethier y colaboradores [222] confirmaron que tanto los genes IDO1/IDO2 como la proteína IDO pueden regularse positivamente en los linfocitos B humanos en respuesta a las señales de las células T; sin embargo, informaron solo actividad enzimática débil/ausente de estas células que expresan IDO, y concluyeron que IDO puede no ser un mecanismo contrarregulador utilizado por los linfocitos B para regular a la baja la respuesta inmunitaria.

En contraste con Godin-Ethier et al. [222], Nouël y colaboradores [65] revelan una nueva vía reguladora en las células B, mediada por el eje TGF-/IDO1 de manera dependiente de CTLA-4-. Demostraron por primera vez que las células B inducidas por CTLA-4 pueden producir IDO1 y convertirse en células B reguladoras inducidas efectivas (regs), que fueron capaces de generar células Tregs, Tr1 y Th3 cuando se cocultivaron con células T, mientras que suprimen la inducción de células Th1. Estos autores también demostraron que el eje TGF/IDO1 juega un papel importante en la mediación de funciones reguladoras duraderas en las células B, lo que indica nuevas perspectivas para el manejo futuro de enfermedades autoinmunes [65]. También se ha notado que IL-21 puede inducir un fenotipo Breg en células B humanas, que está asociado con la expresión de moléculas inmunorreguladoras: granzima B, IL-10 e IDO1, y que la granzima B La degradación dependiente de TCR de la cadena zeta del complejo TCR puede suprimir la proliferación de células T [223]. De manera similar, las células estromales mesenquimales pueden promover la supervivencia y proliferación de Bregs, y IDO1 participa parcialmente en este efecto [224]. Piper et al. [225] identificaron a AhR como un contribuyente relevante a la regulación transcripcional de la diferenciación y función de Bregs productores de IL-10-. Demostraron que los ratones con deficiencia de AhR en Bregs desarrollan artritis exacerbada, asociada con reducciones significativas en Bregs y Tregs productores de IL-10-y muestran un aumento en los subconjuntos de células Th1 y Th17 en comparación con los ratones, que tienen Bregs suficientes para AhR. .

Los recientes estudios in vivo realizados en los modelos de autoinmunidad sugieren que IDO2 puede desempeñar un papel distinto al de IDO1 en la autoinmunidad mediada por células B. Se ha demostrado que IDO2 puede ser una molécula proinflamatoria que contribuye a las respuestas de las células B autorreactivas. Esta función patogénica de IDO2 fue descrita por Merlo y sus colegas en el modelo KRN de artritis autoinmune [226] y artritis inducida por colágeno [227]. Los ratones knockout para IDO2 muestran una disminución de la inflamación articular, una reducción de las células B autorreactivas y niveles más bajos de autoanticuerpos patógenos en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que indica la función patógena de IDO2 en la autoinmunidad mediada por autoanticuerpos [226]. La administración de autoanticuerpos específicos de IDO2- alivió la artritis en dos modelos de artritis preclínica independientes, reduciendo la activación de las células T y B autorreactivas [227]. De la misma manera, la formulación antiIDO2 3ADN mejora la artritis en un modelo preclínico [228]. El estudio reciente de este equipo que utilizó ratones knockout dobles para IDO1/IDO2 reveló roles contrastantes de IDO1 e IDO2 en la inmunidad: IDO1 media los efectos supresores de las células T (probablemente por la producción de KYN), mientras que IDO2, que prácticamente no produce KYN, actúa directamente en B celular como mediador proinflamatorio de procesos autoinmunes. Por lo tanto, IDO2 parece ser el actor dominante en la autoinmunidad mediada por autoanticuerpos patogénicos a través de un mecanismo independiente de IDO1- [229].

4. El papel de la activación de IDO1 y KP en las endocrinopatías autoinmunológicas

4.1. T1DM: una enfermedad autoinmune con fisiopatología poco clara

La DM1 es un trastorno autoinmune, que resulta de la ruptura de la tolerancia inmunológica que conduce a la destrucción selectiva de células beta en el páncreas y alteraciones en la secreción de insulina con el consiguiente deterioro grave del control glucémico. En la fase preclínica asintomática tiene lugar la afluencia de células inmunitarias a los islotes pancreáticos de Langerhans, y este proceso precede a la hiperglucemia y al inicio de la enfermedad. Sin embargo, las circunstancias que impulsan esta alteración inmunitaria aún están mal explicadas [3,9,230].

La hipótesis clásica para el desarrollo de DM1 era que, en individuos con predisposición genética, la activación del sistema inmunológico (enfermedad autoinmune mediada por células T) por uno o múltiples desencadenantes ambientales da como resultado la destrucción de las células pancreáticas [231]. El descubrimiento de autoanticuerpos de células de los islotes pancreáticos dirigidos contra diferentes autoantígenos [11] constituyó un fuerte argumento de que las proteínas y los péptidos específicos de las células eran el objetivo del sistema inmunitario [232]. De acuerdo con esta hipótesis, la regulación inmunitaria periférica parece defectuosa en los pacientes con DM1, y la interferencia perturbadora entre las células de la inmunidad adaptativa e innata puede acelerar o retrasar el desarrollo de la DM1 [24]. Sin embargo, las terapias basadas en inmunoterapia en sujetos con alto riesgo de desarrollar DM1 retrasan la progresión a la enfermedad manifiesta pero no previenen la aparición de DM1 [233].

Los datos de estudios recientes señalaron el papel de las células beta como un contribuyente clave a la DM1. Las células pancreáticas anormales pueden influir en la función normal del sistema inmunitario de tal manera que será necesario eliminar estas células disfuncionales. Varios estudios realizados recientemente parecen apoyar esta teoría, por ejemplo, los volúmenes pancreáticos más pequeños en personas con riesgo de DM1 [234]. La inducción del estrés del retículo endoplásmico ha sido reconocida como un factor importante que contribuye a la disfunción de las células beta en la etapa temprana de la DM1 [235] y dio lugar a la formulación de una "hipótesis centrada en las células beta" alternativa [236]. De acuerdo con esta teoría, una vez que la célula beta es atacada, se forma un entorno inflamatorio que parece favorecer la liberación de citocinas y quimiocinas proinflamatorias adicionales por parte de las células beta, lo que atrae a más células inmunitarias. En el estado inflamatorio, las células β presentan una mayor exposición a las moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) de clase I, creando una señalización adicional para las células T CD8 plus citotóxicas residuales, cuya frecuencia está aumentada en el páncreas de pacientes con DM1 en comparación con los controles sanos. 237].

Las Treg, que tienen un papel importante en la represión de estas células T autorreactivas en condiciones saludables, muestran una capacidad supresora reducida en pacientes con DM1 [238], lo que sugiere que una regulación inmunitaria insuficiente puede ser la razón de una respuesta autoinmune intensificada ejercida por las células T autorreactivas. Esta teoría está respaldada por el hecho de que los pacientes con cáncer, tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios para mejorar la respuesta inmunitaria y reducir la inmunosupresión, corren el riesgo de desarrollar DM1 debido a la pérdida de la regulación inmunitaria combinada con la activación de una respuesta inmunitaria contra el tejido tumoral [239 ]. El estudio más reciente de Li et al. [240] encontraron que las células beta pueden participar activamente en el desarrollo de T1DM. En condiciones de estrés, las células β producen neoantígenos y pueden aumentar la expresión de MHC I/II y moléculas coestimuladoras que normalmente exhiben las APC profesionales. Este subconjunto de células similares a APC funciona junto con pDC a nivel celular para activar las células T CD4 plus y CD8 plus, iniciando respuestas autoinmunes tempranas que conducen al desarrollo de T1DM. Este punto de vista, por la teoría de Roep et al. [236], revisó la hipótesis clásica del desarrollo de T1DM que asumía que las células beta son solo participantes pasivos durante el inicio de T1DM.

La combinación de estas dos teorías fue postulada por Peters et al. [241], quienes creen que la DM1 es probablemente el resultado de una red compleja de disfunciones tanto en las células beta como en el sistema inmunitario, con defectos tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa

4.2. IDO1 y DM1

Aunque se ha observado un deterioro del metabolismo de TRP mediado por IDO1-en distintas enfermedades autoinmunes [28], hasta el momento no hay muchos datos en la literatura disponible sobre el papel de IDO1 y la activación de KP en endocrinopatías autoinmunes.

Entre las endocrinopatías conocidas, la DM1 es un trastorno autoinmune, en el que la importancia de la activación de IDO1 está relativamente bien descrita. En general, IDO1 se reconoce como un regulador de la inmunidad: no solo produce quinureninas inmunorreguladoras, sino que también actúa como una molécula transductora de señales, promoviendo la inmunotolerancia en condiciones fisiopatológicas [242,243]. Sin embargo, el estado inflamatorio que caracteriza la fase preclínica de la DM1 puede afectar la expresión y la actividad de la proteína IDO1, lo que perjudica su función en la tolerancia inmunitaria del páncreas.

Los estudios preclínicos en el campo de la DM1 se llevan a cabo en diferentes entornos experimentales utilizando modelos de ratones diabéticos no obesos (NOD). El modelo se ha descrito como un modelo prototípico de diabetes autoinmune, que se asemeja al curso de la DM1 en humanos [244]. Una gran proporción de ratones hembra generalmente muere de diabetes tipo 1, lo que refleja el inicio de una insulitis grave alrededor de las 4 semanas de edad, que se asocia con la destrucción de las células pancreáticas mediada por las células T. La predisposición de los ratones NOD a desarrollar autoinmunidad es el resultado de defectos en los mecanismos de tolerancia periféricos y centrales [245]. Se han descrito varias anomalías en estos animales, como la función anormal de las APC [246], las acumulaciones de linfocitos alrededor de los islotes de Langerhans [247] o la generación y función de Treg en la periferia [248]. Los datos obtenidos de este modelo espontáneo de diabetes indican que los monocitos, macrófagos y pDC desempeñan un papel clave en el desarrollo de esta enfermedad [249].

Utilizando ratones NOD durante la fase de prediabetes, Grohmann et al. [250,251] observaron que el IFN- no logra inducir propiedades tolerizantes en sus CD. Este efecto se asoció con una actividad baja de IDO1 y catabolismo de TRP deteriorado por el bloqueo transitorio de la vía STAT1 de señalización intracelular por IFN-, causado por la producción de peroxinitrito. El uso de un inhibidor de peroxinitrito restauró tanto el catabolismo como la tolerancia de TRP adecuados en esos ratones. Hubo los primeros informes de diabetes experimental, relacionados con la inmunotolerancia defectuosa con el catabolismo alterado de TRP.

Fallarino y colaboradores [252] realizaron una observación similar y utilizaron CTLA-4, otro inductor de IDO1. Posteriormente, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] aclaró este fenómeno, mostrando que el metabolismo defectuoso de TRP puede atribuirse a la capacidad alterada del IFN- para inducir la expresión de IDO1 tanto en las CD como en los fibroblastos de estos animales mediante un mecanismo relacionado con la fosforilación defectuosa de STAT1 en la vía de señalización de IDO1. El papel protector de IDO1 en el desarrollo de la diabetes autoinmune también se confirmó en un modelo de diabetes inducida por estreptozocina. Fallarino et al. [254] identificó a IDO1 como el efector aguas abajo del receptor tipo Toll 9 (TLR9) crítico en la regulación de la autoinmunidad. En animales diabéticos, la progresión de la enfermedad se acompañó de una regulación positiva de IDO1 en los ganglios linfáticos pancreáticos y se vio exacerbada por la administración in vivo de un inhibidor de IDO1. Por el contrario, la señalización a través de TLR9 induce la expresión de IDO1 en las DC esplénicas y atenúa la enfermedad de forma dependiente de IDO1-. Sin embargo, los ratones deficientes en TLR9-desarrollaron una forma grave de la enfermedad, acompañada de una falta de inducción de IDO1 en los ganglios linfáticos pancreáticos [254].

Se ha demostrado que las maniobras capaces de conservar niveles adecuados de IDO1 en ratones NOD restauran la tolerogénesis específica de autoantígenos por parte de las CD in vivo. Pallotta et al. [255] demostraron que la regulación positiva de la expresión de IDO1 y la función enzimática en pDC de ratones NOD puede restaurar su función, lo que resulta en una disminución de la producción de citocinas proinflamatorias y la supresión de la presentación de autoantígenos de células beta in vivo. La administración de un inhibidor del proteasoma, bortezomib, a ratones NOD prediabéticos provocó la prevención de la aparición de diabetes a través de un mecanismo relacionado con la restauración de la expresión de IDO1 en pDC de estos animales y la reinstalación de la tolerancia inmune al autoantígeno pancreático [256]. Del mismo modo, el uso de fibroblastos dérmicos con expresión estable de IDO1 como terapia celular en ratones NOD por Zhang et al. [257] resultó en la elevación de los niveles plasmáticos de KYN y tuvo una influencia protectora en las células de los islotes, que se ha protegido contra la toxicidad inducida tanto por las células T autorreactivas como por las citocinas proinflamatorias. Además, inhibieron con éxito las células T CD8 plus y las células Th17, así como aumentaron las Treg en diferentes órganos de ratones NOD. Las inyecciones con una dosis más alta de fibroblastos que expresan IDO1-fueron capaces de restaurar la normoglucemia en un alto porcentaje de ratones NOD. Además, el trasplante de islotes que expresan IDO1-puede prolongar la supervivencia del injerto de islotes, y esta protección se atribuye a la modulación local del catabolismo de TRP [258,259].

Fallarino et al. [260] implantaron peritonealmente células de Sertoli, que brindan protección inmunológica local en ratones NOD, y observaron la prevención y reversión de la diabetes y la normalización de la glucemia en estos animales. Este efecto se asoció con la restauración de la tolerancia inmunológica sistémica y dependía del metabolismo eficiente de TRP en los xenoinjertos, aumento de la secreción de TGF seguido de diferenciación de Tregs específicas de autoantígeno y recuperación de la función de las células beta en los receptores diabéticos. La administración de gonadotropina coriónica humana, una hormona clave del embarazo en ratones NOD, inhibió la activación de las células T diabetogénicas CD4+ y CD8+ in vitro, y la progresión de la DM1 in vivo al aumentar la expresión de IDO1 en las CD [261]. En un estudio reciente, Lemos et al. [262] utilizaron nanopartículas de ADN, que activan el estimulador del adaptador de señalización de los genes del interferón (STING) y demostraron que dichos tratamientos elevaban la actividad de IDO1, que regulaba la inmunidad de las células T en el bazo, el páncreas y los ganglios linfáticos pancreáticos de ratones NOD. Además, este tratamiento retrasó el inicio de la DM1 y redujo la incidencia de la DM1 cuando se administró antes del inicio de la enfermedad. Este estudio también reveló que los ratones NOD poseen polimorfismo STING que puede ser en parte responsable de la expresión insuficiente de interferón y la inducción de IDO1.

Por otro lado, la evidencia emergente respalda que la destrucción de células beta causada por respuestas autoinmunes puede rectificarse mediante la señalización de AhR. En la revisión exhaustiva reciente, Yue et al. [263] describieron la posible implicación de la activación de AhR en la patogénesis de la DM1, presentando sus mecanismos reguladores en diferentes tipos de células inmunitarias. La activación de AhR por sus ligandos no solo modula el desarrollo y la funcionalidad de las células inmunosupresoras, sino que también reduce la expresión de citoquinas proinflamatorias, y de esta manera atenúa las respuestas autoinmunes durante el desarrollo de la DM1. Sin embargo, los ratones NOD propensos a T1DM muestran una actividad reducida de AhR [264], lo que crea la necesidad de buscar compuestos nuevos y seguros que puedan activar AhR y combatir las respuestas autoinmunes.

En resumen, todos estos resultados sugieren que en ratones NOD propensos a T1DM la insuficiencia en el eje IFN-/IDO1/AhR está presente, por lo que cualquier intento de reforzar este eje en células apropiadas del sistema inmunológico podría ser una de las formas de previniendo T1DM en este modelo, a través de la restauración de la inmunotolerancia a los autoantígenos pancreáticos.

Se han utilizado estrategias de supresión inmunológica eficaces para proteger contra la aparición de DM1. Para ello, se desarrollaron las vacunas quiméricas que unen moléculas inmunoestimuladoras con autoantígenos para potenciar la eficacia vacunal. El enlace de la subunidad B de la toxina del cólera con el autoantígeno de la diabetes proinsulina generó una proteína de fusión, que fue capaz de proteger contra la DM1 [265–267]. La inmunización oral con esta vacuna suprimió eficazmente la destrucción de células β y la diabetes clínica en ratones NOD adultos [265,267]. Además, la expresión de IDO1 inducida por la vacuna en las DC se asoció con la inducción de tolerancia inmunológica [266,268]. El equipo de Ghazarian et al. obtuvo resultados comparables. [269], quienes demostraron que la activación de las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) en el momento de la infección causada por el enterovirus pancreático (Coxsackievirus B4) en un subconjunto de ratones NOD con deficiencia de proinsulina 2-puede prevenir el desarrollo de diabetes. Observaron que durante el inicio de la diabetes en estos ratones, se ha producido la infiltración de los islotes pancreáticos por macrófagos inflamatorios, produciendo altos niveles de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-1, TNF-), lo cual fue asociado con la activación de las células T que producen autoanticuerpos antiislotes.

Aunque la infección viral en sí misma aceleró el desarrollo de la diabetes, la presencia de células iNKT estimuladas durante este tiempo provocó que los macrófagos infiltrados expresaran varias enzimas supresoras, entre las cuales IDO1 fue suficiente para inhibir la respuesta de las células T anti-islotes y para prevenir la DM1. Este estudio sugiere que IFN-, el fuerte activador de la expresión de IDO1, puede desempeñar un papel protector o perjudicial en el desarrollo de la diabetes. La fuerte liberación de IFN- temprano después de la infección viral regula al alza la expresión de IDO1 para regular a la baja la inflamación inducida por el virus. Sin embargo, si en este momento las células iNKT están inactivas, la producción de citocinas proinflamatorias puede aumentar el reclutamiento y la activación de células T patógenas, produciendo IFN-. En estas condiciones, IDO1 ya no se expresa en el páncreas y la producción de IFN- conducirá a la destrucción de las células β [269].

Otra estrategia utilizada para contrarrestar el desarrollo de DM1 fue la modulación de la microbiota intestinal. Dolpady et al. [270] administraron probióticos enriquecidos con Lactobacillaceae por vía oral a ratones NOD y demostraron que la modificación de la microbiota intestinal inhibía la expresión de IL-1, mientras que aumentaba la liberación de IDO1 e IL-33 del inflamasoma. Esas modificaciones del microambiente intestinal promovieron la diferenciación de DC tolerogénicas con reducción simultánea de la expansión de células Th1 y Th17 en la mucosa intestinal y dentro de los ganglios linfáticos pancreáticos. Estos resultados señalaron una nueva posibilidad terapéutica: el uso de probióticos para contrarrestar la autoinmunidad y prevenir la DM1.

Las observaciones realizadas en modelos animales se confirmaron durante los estudios clínicos en pacientes con DM1. En humanos, se sabe que la expresión y la actividad de IDO1 muestran una variabilidad interindividual relativamente grande, a menudo como resultado de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen de la enzima, especialmente en condiciones patológicas [271,272]. Orabona et al. [273] descubrieron que, en niños con DM1, la expresión de IDO1 y los niveles de proteína eran muy bajos o estaban ausentes en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en respuesta a IFN-. El defecto de IDO1 se correlacionó con una mayor expresión del receptor de IL-6, y los niños con SNP en IDO1 tienen un mayor riesgo de desarrollar DM1. En pacientes con DM1 que comparten un haplotipo IDO1 tan común, la incubación de PBMC in vitro con tocilizumab, un anticuerpo humanizado que bloquea el receptor IL-6, rescató la actividad de IDO1. En el mismo estudio, el tratamiento de ratones NOD con tocilizumab normalizó la glucemia a través de mecanismos dependientes de IDO1-. Por lo tanto, los SNP funcionales de IDO1 se asociaron con un catabolismo defectuoso de TRP en la DM1 humana, y el efecto terapéutico de tocilizumab requería una expresión intacta de IDO1. Anquetil et al. [274] también informaron una expresión deficiente de IDO1 en células humanas de pacientes con DM1 en comparación con controles sanos. La expresión de IDO1 estuvo presente principalmente en las células productoras de insulina y casi ausente en los islotes deficientes en insulina en el tejido pancreático humano, especialmente en pacientes con múltiples autoanticuerpos contra las células -. Además, se observó una pérdida progresiva de la expresión de IDO1 durante la DM1, con una disminución significativa de IDO1 justo antes de la destrucción de las células beta [274]. Zoso et al. [275] describieron y caracterizaron una población de MDSC humanas, denominadas MDSC fibrocíticas, que transcripcionalmente se encuentran entre DC, macrófagos y fibrocitos. Este subconjunto de MDSC promueve la diferenciación de Tregs a partir de células T CD4 plus ingenuas e induce normoglucemia en un modelo de ratón xenogénico de T1DM. Para ejercer su fuerte función protolerogénica, las MDSC fibroquísticas requieren contacto directo con las células T activadas, lo que conduce a la expresión y secreción de IDO1.

En monocitos y pDC derivados de sangre periférica de pacientes con DM1, Badal y colegas [276] observaron una expresión reducida de IDO1, lo que testificó que estas células tienen una capacidad tolerogénica disminuida en comparación con sus contrapartes sanas normales. Por el contrario, las pDC de este mismo grupo de DM1 mostraron una frecuencia significativamente mayor de pDC que expresaban IFN- que los controles sanos, mientras que los monocitos tenían una frecuencia comparable a la de los controles de células que expresaban IFN- -. Curiosamente, después de la estimulación in vitro con ADN propio de células muertas y complejos de péptido antimicrobiano LL37 (ADN-LL37), tanto los monocitos como los pDC de pacientes con DM1 demostraron una mayor expresión de IFN-. Además, la capacidad postestimuladora para la presentación de antígenos y la capacidad coestimuladora de estas células fue mayor en el grupo de DM1 que en los controles y, tras el cocultivo, pudieron activar las células T CD4+ autólogas e inducir la apoptosis de las células cultivadas. Estos resultados apoyan el papel innegable de un equilibrio alterado entre las células pertenecientes al sistema de inmunidad innata, que puede implicar tanto inmunotolerancia por la expresión de IDO1 como sesgar hacia un fenotipo proinflamatorio por la expresión de IFN- en determinadas circunstancias.

Teniendo en cuenta todos estos datos de modelos animales y estudios en humanos, parece que la restauración de los mecanismos inmunorreguladores de IDO1 puede ser clínicamente beneficiosa en pacientes con DM1.

4.3. IDO1 y tiroiditis autoinmune

La enfermedad de Hashimoto y la enfermedad de Graves son las formas más comunes y extremadamente diferentes de tiroiditis autoinmune, que conducen a la muerte o hiperfunción de los tirocitos, respectivamente [4]. Hasta el momento, solo existen unos pocos estudios en los que se investigó el papel de IDO1 en la aparición de estas enfermedades.

En pacientes con GD, la proporción de KYN en suero a TRP, así como la expresión de IDO1 en células B y DC, aumentaron en comparación con sujetos sanos. Las células T CD4 plus derivadas de pacientes con GD han mejorado la expresión de triptofanil-tRNA sintetasa (TTS) y su proliferación no se inhibió en presencia de DC que expresan IDO1-. Por el contrario, las células T CD4 plus derivadas de controles sanos tenían una baja expresión de TTS y su proliferación se inhibió en condiciones similares [277]. Debido a que TTS puede antagonizar funcionalmente la inmunosupresión mediada por IDO1-mediante la formación de reservorios de TRP, los autores concluyeron que el aumento de la expresión de TTS en las células T CD4 más puede prevenir la inmunosupresión mediada por IDO1-, vinculando el metabolismo alterado de TRP con un mecanismo patogénico involucrado en el desarrollo de GD. Sin embargo, en otro estudio, se detectó una proporción más baja de KYN a TRP y un aumento significativo en los niveles de TRP en sueros de pacientes con HT y GD en comparación con los controles emparejados [278]. Los pacientes, principalmente aquellos con enfermedad grave, muestran un número reducido de pDC periféricas y una expresión defectuosa de varias moléculas inmunorreguladoras, incluida IDO1 por parte de estas células. Mientras que se detectaron más pDC y una expresión disminuida de moléculas reguladoras en el tejido tiroideo de estos pacientes. Estos datos sugieren que la proporción y el fenotipo anormales de pDC pueden contribuir a la patogenia de la tiroiditis autoinmune.

Curiosamente, los síntomas de la EG, al igual que otras enfermedades autoinmunes, mejoran significativamente durante el embarazo y reaparecen en el posparto, porque los sincitiotrofoblastos de la placenta pueden sintetizar las moléculas inmunológicamente activas, incluida la IDO1, que suprime las respuestas inmunitarias. Por el contrario, no se produce ningún cambio clínico en la HTA durante el embarazo, aunque es necesario aumentar la dosis de levotiroxina durante el embarazo, al igual que en todas las formas de hipotiroidismo [279].

Coppola et al. [280] evalúan in vitro la capacidad de las células madre limbares similares a fibroblastos humanos, el fenotipo inmunoprivilegiado, para ejercer la inmunomodulación en las PBMC de pacientes femeninas con HT y controles sanos. Tras la exposición a citocinas Th1, estas células expresaron diferentes citocinas, incluida IDO1, manteniendo su fenotipo negativo para MHC de clase II y moléculas coestimuladoras. Durante el cocultivo, estas células suprimieron la proliferación en las PBMC sanas activadas, mientras que el desequilibrio Th de las células T autorreactivas de los pacientes con HT se restauró por completo. Estos resultados indican la activación inadecuada de los linfocitos T autorreactivos en el medio inflamatorio generado en la HT, y sugieren que la creación de un entorno tolerogénico puede revertir la progresión de la enfermedad.

La tiroiditis autoinmune experimental (EAT, por sus siglas en inglés) se ha estudiado utilizando un modelo de ratón llamado NOD-H2h4 que se desarrolla espontáneamente. Estos animales perdieron el desarrollo espontáneo de la diabetes pero adquirieron la tiroiditis. La tiroiditis autoinmune en estos ratones es una enfermedad autoinmune mediada por células T que destruye los folículos tiroideos [281].

Se ha demostrado que el bloqueo de CTLA-4 exacerbó la tiroiditis autoinmune en ratones NOD-H2h4 e indujo una fuerte expresión de IDO1 en glándulas tiroideas y APC periféricas de ratón. Además, la expresión intensificada de IDO1 también se observó en la glándula tiroides de pacientes con melanoma metastásico, que habían recibido tratamiento con un anticuerpo bloqueador de CTLA-4. Los autores interpretaron este aumento de IDO1 como un mecanismo contrarregulador, protegiendo contra una inflamación excesiva inducida por el bloqueo de CTLA-4. De manera similar, los ratones NOD-H2h4 desarrollaron una forma atenuada de tiroiditis cuando se les inyectó un adenovirus que expresaba IDO1 directamente en la glándula tiroides después del comienzo de la suplementación con yodo en el agua potable. La expresión local de esta molécula inmunorreguladora protege eficazmente a las glándulas tiroideas de los ataques autoinmunes, pero no afecta la inmunidad sistémica [282]. Recientemente, Qiu et al. [283] documentaron el papel de la expansión de Tregs inducida por IDO1-en la atenuación mediada por Prunella vulgaris de la tiroiditis autoinmune experimental en ratas. Demostraron que la administración de este compuesto herbal indujo la expresión de proteína y ARNm de IDO1 en el bazo y el intestino, aumentó la relación KYN/TRP sérica y la producción de IL-10 y TGF-, y promovió la expansión de las Treg esplénicas. Curiosamente, los niveles de ARNm de IDO1 y la relación KYN/TRP fueron comparables entre los controles sanos y las ratas no tratadas con EAT. Como explicaron los autores, la expresión mejorada de IDO1 fue un mecanismo compensatorio, por el cual las ratas con EAT intentaron reducir la respuesta inmune autoactivada al comienzo de la enfermedad. Es probable que estos mecanismos contrarreguladores se hayan agotado durante el desarrollo de EAT, lo que lleva a la reducción de la expresión de IDO1 al nivel detectado en animales sanos.

A la luz de los pocos estudios anteriores, parece que la expresión local de IDO1 podría proteger eficazmente a las glándulas tiroides de los ataques autoinmunes. Esta hipótesis está respaldada por un estudio realizado en tejido de carcinomas de tiroides y líneas celulares de carcinoma de tiroides [284]. La expresión del gen IDO1 fue mayor en el tejido de carcinoma de tiroides en comparación con la tiroides normal, y se asoció con Foxp3 más la densidad de Tregs en el microambiente tumoral. IDO1 también se expresó en líneas celulares de cáncer de tiroides humano in vitro, y en una línea celular con la expresión más alta de IDO1, también se detectó el aumento del nivel de KYN en el medio de cultivo celular, lo que indica actividad funcional de IDO1. El cocultivo de esta línea celular con linfocitos T activados resultó en el bloqueo de la proliferación de linfocitos, mientras que aumentó la diferenciación de Tregs. El efecto inmunorregulador mencionado anteriormente estuvo mediado por el factor soluble KYN.

Según nuestro mejor conocimiento, en la literatura disponible, hasta el momento no hay datos sobre la importancia de la activación de KP mediada por IDO1-en el inicio y la progresión de otras endocrinopatías autoinmunes, excepto el estudio de Gupta et al. [285], que demuestra la reactividad de IDO1 en los conductos pancreáticos de pacientes con pancreatitis autoinmune tipo 2.

5. Conclusiones y Perspectivas Futuras

Las enfermedades autoinmunes suelen resultar de la pérdida de la autotolerancia, lo que conduce a la generación de linfocitos autorreactivos y la producción de autoanticuerpos que causan daño tisular. La activación de KP mediada por IDO1-ha demostrado ser importante en la vinculación de los procesos inmunitarios innatos y adaptativos, como la inhibición de las respuestas de las células T a la estimulación antigénica, la modulación de las funciones de APC, la generación y el mantenimiento de la actividad supresora de Treg y la inhibición de la actividad proinflamatoria. producción de citocinas. Por lo tanto, la manipulación del eje IDO1/KYN/AhR parece ser una estrategia prometedora para tratar una variedad de enfermedades autoinmunes crónicas, incluidas las endocrinopatías autoinmunes. Aunque la mayoría de los estudios que demuestran una relación entre las alteraciones del metabolismo de TRP a través de KP y la inmunorregulación se han realizado in vitro o en modelos animales de experimentación, varios de los datos recopilados indican que pueden transferirse a humanos. Esto abre posibilidades interesantes para las aplicaciones terapéuticas de los inductores de IDO1 en condiciones en las que fallan los mecanismos de inmunotolerancia, como las endocrinopatías autoinmunes. Solo, o en combinación con otras terapias ya existentes, este enfoque podría crear una nueva combinación terapéutica, que involucrará varios aspectos del proceso patogénico, brindando una protección más completa y una posible prevención de la aparición de la enfermedad.

Contribuciones de autor:

Conceptualización, AK; redacción—preparación del borrador original, AK; visualización, AK; redacción—revisión y edición, IK Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Esta investigación no recibió financiación externa.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:

No aplica.

Declaración de consentimiento informado:

No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:

No aplica.

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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