Los efectos protectores del ácido paquímico en la lesión renal aguda
Mar 25, 2022
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GUI-PING JIANG, YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG, XU-JIAZENG Y XIAO-HUI LIAO
Resumen
Lesión renal aguda(AKI) es una enfermedad clínica común. La ferroptosis, un nuevo tipo de muerte celular reguladora, cumple una función reguladora importante en la LRA.Lesión renal aguda). ácido paquidérmico(PA), un triterpenoide de tipo lanostano de Poria cocos, se ha informado que protege contra AKI(Lesión renal aguda). Sin embargo, el mecanismo protector de PA(Ácido paquímico) en LRA(Lesión renal aguda)aún no se entiende completamente. El presente estudio tuvo como objetivo investigar el efecto y el mecanismo molecular de PA (Ácido paquímico) sobre la ferroptosis en la lesión renal por isquemia-reperfusión en vio. Un total de 30 ratones fueron inyectados por vía intraperitoneal con 5, 10 y 20 mg/kg de PA (Ácido paquímico) durante 3 días. Se utilizó un clip de pedículo renal bilateral durante 40 min para inducir la lesión por isquemia-reperfusión renal y establecer el modelo. Los resultados demostraron que el tratamiento con PA(Ácido paquímico) disminuyó la creatinina sérica y el nitrógeno ureico en sangre, y mejoró el daño patológico renal. La microscopía electrónica de transmisión no reveló cambios característicos en la ferroptosis en las mitocondrias del tejido renal en la dosis alta de PA (Ácido paquímico) y solo edema leve. Además, el tratamiento con PA(Ácido paquímico) aumentó la expresión de glutatión y disminuyó los niveles de expresión de malondialdehído y ciclooxigenasa 2. Tratamiento con PA(Ácido paquímico) mejoró los niveles de expresión de proteínas y ARNm de las proteínas relacionadas con la ferroptosis, la glutatión peroxidasa 4 (GPX4), la familia de transportadores de solutos 7 (transportador de aminoácidos catiónicos, sistema y plus) miembro 11 (SLC7All) y la hemooxigenasa 1 (HO{{6 }}) en el riñón y aumentó los niveles de expresión de los miembros de la vía de señalización del factor nuclear eritroide derivado 2 como 2 (NRF2). Tomados en conjunto, los resultados del presente estudio sugieren que PA(Ácido paquímico) tiene un efecto protector sobre la isquemia-reperfusión inducidaLesión renal agudaen ratones, que puede estar asociado con la inhibición de la ferroptosis en los riñones a través de la activación directa o indirecta de NRF2 y la regulación positiva de la expresión de las proteínas relacionadas con la ferroptosis aguas abajo, GPX4, SLCTA11 y HO-1.
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Discusión
Estudios previos han demostrado que PA(Ácido paquímico) mejora la lesión renal en AKI(Lesión renal aguda)y la enfermedad renal crónica a través del estrés antiinflamatorio y antioxidante(21,22). Sin embargo, si PA(Ácido paquímico) inhibe la ferroptosis aún no ha sido investigado. Hasta donde sabemos, el presente estudio fue el primero en investigar el efecto de la AF (Ácido paquímico) sobre la ferroptosis en IRI-AKI(Lesión renal aguda)En el presente estudio, se usó el pinzamiento del pedículo renal bilateral en ratones durante 40 min seguido de reperfusión durante 24 h para establecer con éxito IRI e inducir AKI(Lesión renal aguda). Los resultados demostraron que los niveles de Scr y BUN estaban significativamente elevados en el grupo modelo, y los túbulos renales estaban significativamente dañados, según la tinción H&E y la puntuación de Paller. Así, el IRI-AKI(Lesión renal aguda)modelo fue construido. En particular, la administración de PA(Ácido paquímico) disminuyó significativamente los niveles séricos de Scr y BUN mejorados por IRI, y alivió la lesión renal de una manera dependiente de la dosis.
GPX4 cumple un papel importante en la ferroptosis (30). Las moléculas pequeñas, como la elastina, RSL-3 y RSL-5(13), a través de diferentes vías de señalización, inhiben directa o indirectamente la actividad de GPX4, lo que disminuye la capacidad antioxidante de las células, provocando una sobrecarga de especies reactivas de oxígeno y membrana. reacciones de peroxidación de lípidos y, en última instancia, dañar la integridad de la membrana celular y causar ferroptosis celular (13). En ratones knockout para GPX4, la deficiencia de GPX4 provoca insuficiencia renal aguda espontánea y una mayor tasa de mortalidad temprana, mientras que la ferroptosis de las células epiteliales tubulares renales es la principal causa de insuficiencia renal en ratones knockout para GPX4 (30). Por lo tanto, el aumento de la actividad de GPX4 inhibe eficazmente la ferroptosis. La síntesis de GSH, un cofactor necesario para la función de GPX4, aumenta directamente la actividad de GPX4. La síntesis de GSH está influenciada por la cistina. El transporte de cistina desde el espacio extracelular al intracelular depende en gran medida del transportador inverso de cistina/glutamato (sistema xc-) en la membrana celular. Este transportador es un heterodímero compuesto por dos subunidades, SLC7Al1(xCT) y SLC3A2. Transporta principalmente glutamato al espacio extracelular y media la entrada de cisteína en la célula (28). La inhibición de la actividad del sistema xc afecta la síntesis de GSH al inhibir la absorción de cistina, lo que conduce a la inactividad de GPX4, una disminución en la capacidad antioxidante de las células, acumulación de especies de oxígeno reactivas de lípidos y, en última instancia, daño oxidativo y ferroptosis (31) . Yang et al (32) confirmaron que la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2), que codifica COX-2, es un marcador adecuado para la peroxidación lipídica que ocurre durante la ferroptosis regulada por GPX4-. Por lo tanto, se ha sugerido que la regulación positiva de PTGS2 es un marcador posterior de ferroptosis. Mejorar el sistema xc-, promover la absorción de cistina, aumentar la producción de GSH y aumentar la actividad de GPX4 puede inhibir la ferroptosis y disminuir la lesión renal (32,33). Los resultados del presente estudio demostraron que la actividad xc del sistema disminuyó, la síntesis de GSH disminuyó, la actividad de GPX4 disminuyó, la expresión de MDA y Cox-2 aumentó y se produjo ferroptosis en IRI-AKI.(Lesión renal aguda)ratones. Además, el tratamiento con PA(Ácido paquímico) aumentó significativamente los niveles de expresión de GSH, xCT y GPX4, y disminuyó los niveles de expresión de MDA y Cox‑2, lo que sugiere que el tratamiento con dosis moderadas y altas de PA(Ácido paquímico) mejora la actividad del sistema xc‑, promueve la absorción de cistina, aumenta la producción de GSH, aumenta la actividad de GPX4 e inhibe la ferroptosis.
NRF2, un factor de transcripción inducible por estrés, se ha convertido en un regulador clave tanto de la peroxidación lipídica como de la ferroptosis (23). En particular, varias proteínas y enzimas (como GPX4, xCT y las subunidades modificadoras y catalíticas de glutamato-cisteína ligasa) son responsables de prevenir la peroxidación lipídica y, por lo tanto, el inicio de la ferroptosis, son genes diana de NRF2 (23). NRF2 desempeña un papel clave en la regulación del metabolismo del hierro/hemo (34). Después de la activación de NRF2, NRF2 aumenta las proteínas relacionadas con el metabolismo del hierro involucradas en la ferroptosis, como la ferritina (cadena ligera de ferritina y polipéptido 1 pesado de ferritina), las proteínas de almacenamiento de hierro intracelular (35), la quelatasa de hierro y HO-1 (36). Adedoyin et al (37) informaron que HO-1 en las células epiteliales tubulares renales proximales puede resistir la ferroptosis inducida por Erastin en AKI(Lesión renal aguda), por lo tanto, la disminución de AKI(lesión renal aguday). Además, NRF2 regula las proteasas implicadas en la síntesis y el metabolismo de GSH, como las subunidades reguladoras y catalíticas de glutamina‑cisteína ligasa, la glutatión sintasa y una subunidad del transportador de cistina/glutamato xCT (38‑40). GPX4 es un gen regulador diana de NRF2 (41). Li et al (42) demostraron que el pretratamiento con Roxadustat (FG-4592) atenúa la lesión renal inducida por ácido fólico a través de la antiferroptosis a través de la vía Akt/GSK-3/NRF2. Los resultados del presente estudio demostraron que la administración de dosis moderadas y altas de PA(Ácido paquímico) directa o indirectamente promovió la activación de la vía de señalización NRF2, aumentó los niveles de expresión de las proteínas reguladas por ferroptosis corriente abajo, GPX4, xCT y HO‑1, aumentó los niveles de GSH en el tejido renal y disminuyó los niveles de lípidos asociados a la ferroptosis proteína de peroxidación, COX-2 y el indicador de oxidación de lípidos, MDA.
Tomados en conjunto, los resultados del presente estudio sugieren que PA(Ácido paquímico) puede mejorar la función renal y disminuir la lesión renal en IRI‑AKI(Lesión renal aguda)ratones. Este efecto protector puede estar asociado con la inhibición de la ferroptosis en los riñones a través de la activación directa o indirecta de NRF2 y la regulación positiva de las proteínas relacionadas con la ferroptosis aguas abajo, GPX4, xCT y HO-1 (Fig. 6). Sin embargo, el presente estudio no está exento de limitaciones. El efecto de PA(Ácido paquímico) sobre la ferroptosis no ha sido ampliamente estudiado. Por lo tanto, los estudios prospectivos deberían utilizar elastina, un inhibidor selectivo del sistema xc-, para inhibir la actividad de xCT en ratones y, posteriormente, verificar si la inhibición de xCT induce ferroptosis en células renales de ratón, lo que lleva a AKI.(Lesión renal aguda)y si PA(Ácido paquímico) inhibe la ferroptosis principalmente a través de la vía xCT‑GPX4. Se deben realizar estudios mecanísticos adicionales in vitro. Además, la PA debe usarse para tratar las células epiteliales tubulares renales para verificar el efecto de la PA (Ácido paquímico) sobre la ferroptosis in vitro.
Figura 6. Diagrama esquemático de los mecanismos moleculares propuestos para PA(Ácido paquímico) regulando la ferroptosis en IRI‑AKI(Lesión renal aguda).PENSILVANIA(Ácido paquímico) puede mejorar la función renal y disminuir la lesión renal en IRI‑AKI(Lesión renal aguda)ratones mediante la activación de la vía de señalización NRF2, GSH y proteínas relacionadas con la ferroptosis aguas abajo (GPX4, xCT y HO-1) para inhibir la ferroptosis en el riñón. PENSILVANIA,ácido paquidérmico; IRI, lesión por isquemia-reperfusión; LRA(Lesión renal aguda); NRF2, factor nuclear derivado de eritroide 2 como 2; GSH, glutatión; GPX4, glutatión peroxidasa 4; HO‑1, hemo oxigenasa 1; xCT, sistema transportador de glutamato; Glu, ácido glutámico; Cys, cisteína.
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