La relación entre la lesión renal aguda (IRA) y la enfermedad renal crónica (ERC)
Mar 25, 2022
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PARTE Ⅱ: Papel de SIK1 en la transición de la lesión renal aguda a la enfermedad renal crónica
Jinxiu Hul, JiaoQiaot, Qun Yul, Bing Liu1 y otros.
Resumen
Fondo:Lesión renal aguda(IRA), con alta morbilidad y mortalidad, es reconocido como un factor de riesgo paraenfermedad renal cronica(ERC). LRA-ERC(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica) la transición ha sido considerada como una de las necesidades insatisfechas más apremiantes en enfermedades renales. Recientemente, estudios han demostrado quequinasa inducible por sal 1(SIK1) juega un papel en la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) y la inflamación, que son las características de AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición. Sin embargo, si SIK1 está involucrado en AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición y por qué mecanismo regula AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)la transición sigue siendo desconocida.
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Métodos: En primer lugar, detectamos la expresión de SIK1 en tejidos renales de pacientes con AKl y ratones con AKI mediante inmunógenos para resistencia química y luego establecimos el modelo de transición de AK-CK inducida por ácido aristolóquico (AA) en ratones (57BI/6 y células HK2). Posteriormente, realizamos tinción inmunohistoquímica, ELISA, PCR en tiempo real, Western blot, tinción de inmunofluorescencia y ensayo Transwell para explorar el papel y el mecanismo subyacente de SIK1 en AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición.
Resultados: La expresión de SIK1 se reguló a la baja en pacientes con LRA, ratones con LRA, LRA-CKD inducida por AA(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)ratones de transición y células HK2. El análisis funcional reveló que la sobreexpresión de SIK1 alivió la AKI-CKD inducida por AA(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición y lesión de células HK2 in vivo e in vitro. Mecánicamente, demostramos que SIK1(quinasa inducible por sal 1) mediada por AKI-CKD inducida por AA(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición mediante la regulación de la señalización de WNT/ -catenina, la vía canónica implicada en la EMT, la inflamación y la fibrosis renal. Además, descubrimos que la inhibición de la vía WNI/ -catenina y su factor de transcripción aguas abajo Iwist1 mejoraron la lesión de las células HK2, lo que retrasó la progresión de AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición.
Conclusiones: Nuestro estudio demostró, por primera vez, un papel protector de SIK1 en AK-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición mediante la regulación de la vía de señalización WNT/ -catenina y su factor de transcripción posterior Twist1, lo que proporcionará nuevos conocimientos sobre la prevención y el tratamiento de AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición en el futuro.
Palabras clave:AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO. SIK1.AKI-ERC(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición. Wnt/B-catenina, Twist1
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Discusión
IRA(Lesión renal aguda) es un grave problema de salud pública con alta morbimortalidad. En el pasado, AKI(Lesión renal aguda)se consideró reversible y una disminución temporal de la función renal. Sin embargo, estudios recientes han ido constatando que la recuperación de la función renal en pacientes que sobreviven al IRA(Lesión renal aguda)suele estar incompleto [23-25]. Un metanálisis ha informado que los pacientes con LRA(Lesión renal aguda)tenían mayores riesgos de desarrollar ERC(enfermedad renal cronica) y ESDR, en comparación con pacientes sin LRA(Lesión renal aguda)[26]. Recientemente, el mecanismo de AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición ha atraído cada vez más la atención de los nefrólogos. Muchos factores, como la pérdida de nefronas, la insuficiencia vascular, la lesión endotelial, la interrupción del ciclo celular, la inflamación y fibrosis intersticial y los mecanismos de reparación desadaptativos pueden conducir a la evolución de AKI.(Lesión renal aguda)en ERC [27]. Los mecanismos fisiopatológicos son los siguientes:(1)Después de LRA(Lesión renal aguda), las células inflamatorias liberan factores inflamatorios y quimiocinas, y la inflamación continua puede conducir a la pérdida de la función renal [28];(2) Pérdida de nefronas, lesión endotelial, mal funcionamiento vascular, que conduce a isquemia e hipoxia del microambiente tubular renal y fibrosis del intersticial tubular. [27];(3)Después de LRA(Lesión renal aguda), las células epiteliales tubulares se someten a EMT para producir miofibroblastos a partir del epitelio para curar los tejidos lesionados. Si la lesión es leve y aguda, el proceso de curación se considera como fibrosis reparadora; Sin embargo, bajo una inflamación crónica continua, la formación anormal de miofibroblastos puede conducir a una fibrosis progresiva, después de lo cual se producirá la acumulación de ECM y luego la destrucción del parénquima del órgano [29]; (4) El ciclo celular G2/M se detuvo en el epitelio tubular renal. células después de AKI(Lesión renal aguda), que puede activar la vía de señalización profibrótica para inducir la producción de citoquinas profibróticas [30]. En este estudio, usamos AA para imitar la progresión de AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición in vivo e in vitro, y observamos que la estimulación de AA puede inducir inflamación, EMT y fibrosis, lo que sugiere el establecimiento exitoso de AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)modelo de transición.
Abundante evidencia ha demostrado el papel de SIK1 en EMT [8-10] e inflamación [1, 31], que son los sellos distintivos de AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición. Por ejemplo, se informó que la vía de señalización LKB1-SIK1 inhibía la EMT al regular la expresión de algunos factores de transcripción clave, incluidos Snail2, Twist y ZEB1 [32]. Más recientemente, el papel de SIK1 en el daño renal ha llamado mucho la atención. Ferrandi et al. han informado que la nefrina y SIK1 co-localizan en podocitos glomerulares y existe una correlación positiva entre la nefrina y la expresión de la proteína SIK1 en ratas y muestras renales humanas [12]. Además, SIK1 está involucrado en la proliferación de células mesangiales inducida por glucosa alta y en la acumulación de matriz extracelular mediada por la vía de señalización ALK5 [6]. Todo lo anterior indica que SIK1 tiene un papel vital en el daño renal. SIK1 tiene una serina altamente conservada (Thrl82) en el dominio quinasa. Después de ser activado por el activador de AMPK LKB1 que fosforila SIK1 en Thrl82, el SIK1 activado fosforila automáticamente su Ser186 y luego mantiene la actividad sostenida de SIK1 a través de la fosforilación secuencial en Serl86-Thr182 por GSK-3 [33].En este estudio, descubrimos que la expresión de SIK1 estaba regulada a la baja en AKI(Lesión renal aguda)pacientes y LRA(Lesión renal aguda)ratones, despertando nuestro interés para explorar más a fondo si SIK1 estaba involucrado en AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición. Al evaluar el nivel de SIK1 en células HK2 y ratones C57BL/6 tratados con AA, observamos que SIK1 y p-SIK1 (Thr182) estaban regulados a la baja tras la estimulación con AA. La correlación de la disminución de la actividad de SIK1 con su nivel de proteína bajo tratamiento con AA es consistente con los hallazgos en células HBZY-1 en las que el nivel de fosforilación de Thr182 se correlacionó con el nivel de proteína SIK1 bajo estimulación con glucosa alta [6]. Además, en el estudio actual, revelamos la redistribución nuclear de SIK1 después de la estimulación con AA en las células HK2, lo que puede deberse a la reducción de la actividad de la quinasa SIK1 [6,34,35]. Se requiere más trabajo para caracterizar el mecanismo por el cual AA localiza SIK1 en el núcleo. Además, identificamos que la sobreexpresión de SIK1 retrasó la progresión de la inflamación, EMT y fibrosis inducida por AA tanto in vivo como in vitro. Por tanto, concluimos que la AA induce IRA-ERC(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición al inhibir SIK1 y su nivel de fosforilación.
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Múltiples vías de transducción de señales intracelulares están involucradas en la expresión y activación de EMT y fibrosis renal, incluidas la vía de señalización de TGF, la vía de PI3K/AKT, la vía de Src, la vía de MAPK y la vía de señalización de WNT [36-41]. Entre estas , la vía de señalización WNT/ -catenina, la vía WNT más clásica, fue ampliamente estudiada. Abundantes datos han sugerido que la señalización de WNT/ -catenina juega un papel vital en la EMT [42,43], la inflamación [44,45] y la fibrosis renal [46-48]. -catenina, una proteína multifuncional, es el núcleo molecular en la vía de señalización de WNT. Cuando no hay estimulación de la señal WNT, la -catenina se conecta principalmente al dominio C-terminal proximal de la E-cadherina en la membrana celular; cuando es estimulada por la señal de WNT, la -catenina se traslada al núcleo y se une a los factores de transcripción TCF/LEF para estimular la transcripción de los genes diana de WNT [49,50]. La fosforilación de -catenina (Y654) conduce a su liberación de la proteína E-cadherina y aumenta la actividad transcripcional mediada por TCF, equilibrando su papel entre la adhesión celular y la señalización de WNT [51]. Además, el aumento del nivel de fosforilación de -catenina (Y654) puede aumentar la migración celular e inducir la invasión de células tumorales [52]. En este estudio, encontramos que la estimulación con AA activó la vía de señalización de WNT/ -catenina y mejoró la actividad transcripcional de TCF y LEF. Además, observamos que la eliminación de -catenina alivió la respuesta inflamatoria, la EMT y la fibrosis inducida por AA, lo que sugiere que la vía de señalización de WNT/ -catenina está involucrada en AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición, que era consistente con un estudio previo [17]. Además, descubrimos la vía de señalización de WNT/ -catenina regulada por SIK1 tanto in vivo como in vitro, lo que respalda aún más el papel de SIK1 en la LRA-CKD inducida por AA(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición.
La EMT y la fibrosis renal requieren un poderoso mecanismo de transcripción para regularse. Los factores de transcripción que activan la EMT y la fibrosis se dividen principalmente en tres grandes grupos: factores de transcripción Snail, factores de transcripción ZEB y factores de transcripción bHLH. Snail es una proteína con dedos de zinc que actúa como un represor transcripcional al reconocer la caja E en el promotor del gen objetivo y el aumento de la expresión de Snail está involucrado en la EMT [53]. Similar al efecto de Snail, Twist1 reguló a la baja la expresión de genes relacionados con el fenotipo epitelial e indujo la expresión de genes relacionados con el fenotipo mesenquimatoso [54]. El papel de Snail y Twist1 en el proceso de AKI-CKD inducida por AA(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)la transición todavía no se entiende completamente. En este estudio, encontramos que AA promovió la expresión de proteína y ARNm de Snail y Twist, mientras que la catenina de eliminación inhibía la expresión de Snail y Twist1 inducida por AA. Además, observamos que Twistl silenciado por siRNA alivió la aparición de EMT y la progresión de la fibrosis renal inducida por AA, lo que sugiere que Twistl juega un papel importante en la LRA-ERC inducida por AA.(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición. Se requieren más estudios para determinar si SIK1 podría regular la expresión de Twistl durante AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición.
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Conclusión
En este estudio, demostramos que SIK1 estaba involucrado en la AKI-CKD inducida por AA(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición, y mostramos que SIK1 participó en AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición a través de la vía de señalización WNT/ -catenina (Fig. 9). La regulación al alza de SIK1 o la inhibición de la vía de señalización de WNT/ -catenina alivia la inflamación, la EMT y la fibrosis inducidas por AA, lo que retrasa la progresión de AKI-CKD(Lesión renal aguda aenfermedad renal cronica)transición. Estas observaciones proporcionarán una nueva diana terapéutica para la prevención clínica y el tratamiento de la fibrosis renal tras la LRA(Lesión renal aguda).
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Referencias
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