La relación entre la actividad de la xantina oxidorreductasa y la nefropatía inducida por ácido aristolóquico

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PARTE Ⅱ: Actividad de la xantina oxidorreductasa tisular en un modelo de ratón con nefropatía por ácido aristolóquico

Takeo Ishii, Tomohiro Kumagae, Hiromichi Wakui, Shingo Urate, Shohei Tanaka y otros.

Xantina oxidorreductasa(XOR) es una enzima crítica en el metabolismo de las purinas y la producción de ácido úrico, y se informa que sus niveles aumentan durante el estrés, lo que promueve el daño a los órganos. Aquí, investigamos la actividad de XOR(Xantina oxidorreductasa)en un modelo de ratón deácido aristolóquico (AA) nefropatía inducida, un tipo de enfermedad renal crónica (ERC) nefrotóxica. Se observó una disminución persistente de la función renal en ratones hasta 4 semanas después de 4 semanas de AA (ácido aristolóquico)(2,5 mg kg')administración. La histología renal reveló un aumento de la fibrosis intersticial tubular con el tiempo. Aunque AA(ácido aristolóquico)administración no cambió XOR(Xantina oxidorreductasa)actividad en el plasma, corazón, hígado o músculo, XOR(Xantina oxidorreductasa)la actividad aumentó persistentemente en el tejido renal. Nuestros resultados sugieren que el aumento específico del tejido renal en XOR(Xantina oxidorreductasa) está implicada en la progresión de los trastornos tubulointersticiales, específicamente la fibrosis.

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Discusión

Los resultados del presente estudio mostraron que la XOR renal(Xantina oxidorreductasa)actividad fue mejorada, concomitante con el desarrollo de disfunción renal y fibrosis en un AA(ácido aristolóquico)modelo de ratón con nefropatía. Curiosamente, la XOR renal(Xantina oxidorreductasa)la actividad se mejoró de manera sostenible incluso después de AA(ácido aristolóquico)inyección, que puede estar involucrada en la formación de fibrosis renal a largo plazo en AA(ácido aristolóquico)nefropatía Automóvil club británico(ácido aristolóquico)se incorpora a las células epiteliales tubulares a través del canal del transportador de aniones orgánicos 1 (OAT1) expresado en la membrana basal del túbulo renal [28,29]. Después de AA(ácido aristolóquico)administración, los niveles celulares de ciclina B1 aumentan, lo que refleja la detención del ciclo celular de las células epiteliales tubulares antes de la mitosis, y la apoptosis se produce de forma intermitente [30]. Este mecanismo es la razón por la cual este AA(ácido aristolóquico)El modelo de nefropatía es específico del riñón y útil para investigar el mecanismo de la fibrosis renal. No hemos probado ratones menores de 12 semanas; sin embargo, estos ratones probablemente habrían exhibido patrones similares de apoptosis de células epiteliales tubulares renales y caída de la membrana basal. Sin embargo, no se sabe si el recambio de células epiteliales se activa más rápidamente en ratones más jóvenes. La apoptosis de las células epiteliales tubulares da como resultado la detención del ciclo celular de la red de capilares peritubulares (PTC), lo que hace que toda la nefrona se vuelva hipóxica, lo que desencadena la expresión de HIF-1 . El canal OAT1 existe principalmente en la membrana basal epitelial tubular del riñón, pero también está presente en pequeñas cantidades en las células hepáticas [28]. Nuestros resultados mostraron que, siguiendo AA(ácido aristolóquico)administración, XOR(Xantina oxidorreductasa)la activación se produjo principalmente en los riñones y no se observó en otros tejidos. Sun et al.[31]evaluaron la densidad de PTC, así como la expresión de HIF-1a y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en ratas hembra a las que se les administró AA en la dieta.(ácido aristolóquico)dos veces al día durante ocho semanas. Mostraron una disminución de la densidad de PTC con el tiempo, un aumento de HIF-1a y VEGF, y ninguna mejora en la expresión de VEGF. Sun et al. concluyó que la AA(ácido aristolóquico) la disminución mediada en la red de PTC resultó en niveles de expresión de HIF-1o más altos.

En el presente estudio, A.A.(ácido aristolóquico)la administración causó significativamente la pérdida de peso corporal, así como la disminución de la función renal. Un índice de masa corporal más bajo se asocia con una mayor mortalidad en pacientes con ERC. Se sabe que la caquexia urémica es la causa de la pérdida de peso en la ERC, asociándose con acidosis e inflamación. Además, los pacientes con ERC suelen tener sarcopenia, que se relaciona con un mayor riesgo de mortalidad y complicaciones cardiovasculares. Aunque no examinamos la ingesta de alimentos de los ratones y los perfiles del músculo esquelético en el presente estudio, AA(ácido aristolóquico) la pérdida de peso inducida puede haber sido causada por caquexia y sarcopenia. Se sugirió la caquexia causada por la uremia para reducir la ingesta de alimentos y el peso corporal. Por otra parte, el aumento de adipogénesis y lipogénesis que se produjo de forma concomitante con el aumento de XOR(Xantina oxidorreductasa)La actividad, relacionada con la progresión de la expresión génica de C/EBP o PPARy y SREBF1, sugirió que esta reacción es un mecanismo protector contra la pérdida de peso.

También observamos que AA(ácido aristolóquico)la administración aumentó constantemente los niveles de expresión de HIF-1, probablemente debido a la descomposición del tejido. En conjunto, estos resultados sugieren que la hipoxia de la nefrona y el aumento de XOR(Xantina oxidorreductasa)puede coincidir. Niveles de expresión persistentemente elevados de XOR(Xantina oxidorreductasa)en el tejido renal fueron causados ​​por AA(ácido aristolóquico) apoptosis inducida del epitelio tubular. La hipoxia tisular condujo a la descomposición de ATP, activando así XOR(Xantina oxidorreductasa). XOR elevado(Xantina oxidorreductasa)se observó actividad no solo junto con la descomposición de ATP, sino también durante el daño tisular causado por la producción de ROS. Se requiere más investigación para determinar si XOR(Xantina oxidorreductasa)provocó daño tisular a través de la producción de estrés oxidativo. XOR(Xantina oxidorreductasa)es la enzima limitante de la velocidad en el metabolismo de las purinas. Produce ácido úrico y ROS, este último genera estrés oxidativo.

A través de la producción de ROS, las citoquinas proinflamatorias en el dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3) vía del inflamasoma/IL-1 se estimulan en los macrófagos [32]. Mientras tanto, la vía NRLP3/IL-1 también se activa por urato monosódico, que exacerba la insuficiencia renal a través del depósito tisular de cristales de ácido úrico [32-34]. Yisireyili et al.[35]informaron que en ratones C57BL/6 sometidos a estrés, XOR(Xantina oxidorreductasa)Los niveles de expresión de , MCP-1 y TNF- estaban elevados en el tejido adiposo visceral, con un aumento en la tinción tisular de F4/80 y CD68, que podría revertirse con febuxostat. Página y otros[36] evaluó el XOR(Xantina oxidorreductasa)actividad inducida por citocinas inflamatorias en células epiteliales mamarias humanas. XOR(Xantina oxidorreductasa)la actividad aumentó principalmente con el tratamiento con IFN-y, pero no se observó reacción con IL-6. Se supone que la fibrosis progresa a través de una mayor estimulación de la vía TGF- por la transglutaminasa tipo 2 (TG2), que promueve la expresión de colágeno I-IV en el potenciador de la cadena ligera kappa del factor nuclear de las células B activadas (NF-kB)[{{7} }]. Al estudiar AA(ácido aristolóquico)nefropatía en ratones con antecedentes C57BL/6, Scarpellini et al. [41 informó que syndecan-4, que promueve la fibrosis, externaliza TG2 a la membrana celular. Esto da como resultado la formación de un complejo con TGF- y conduce a la progresión de la fibrosis renal. Este efecto se atenúa significativamente en ratones knockout para sindecano-4. Se informó que el inhibidor del proteasoma bortezomib inhibe la fibrosis a través de la inhibición de TGF- [30]. El TGF- juega un papel importante en la transformación de fibroblastos en AA(ácido aristolóquico)nefropatía a través de un mecanismo fibrótico [4]]. En nuestro AA(ácido aristolóquico)estudio, TGF- y XOR(Xantina oxidorreductasa)se expresaron simultáneamente, pero este mecanismo fibrótico probablemente fue inducido a través de la expresión de TGF- a través de XOR activado(Xantina oxidorreductasa). Se promovió la expresión de los genes TGF- y Col I en respuesta al tratamiento con AA(ácido aristolóquico), lo que sugirió un mecanismo de acción fibrótico. Además, la expresión de HIF-la, un componente del factor inducible por hipoxia, aumentó simultáneamente con XOR(Xantina oxidorreductasa)activación en la vía fibrótica, lo que consecuentemente aumentó el estrés oxidativo en los tejidos.

Los hallazgos de este experimento indican que la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) tras la activación de la NADPH oxidasa se produjo simultáneamente con XOR(Xantina oxidorreductasa)activación en respuesta a la necrosis tisular causada por la hipoxia tisular, seguida de progresión a la vía fibrótica. Además, las observaciones microscópicas mostraron que XOR(Xantina oxidorreductasa)la actividad y el área fibrótica se correlacionaron significativamente (Fig. 6C), lo que sugiere que XOR(Xantina oxidorreductasa)podría haber causado daño parcial al tejido. Sin embargo, se necesita un examen más detenido.

Se ha señalado que XOR(Xantina oxidorreductasa)puede regular la adipogénesis y la transformación mesenquimatosa en el epitelio del túbulo renal [42]. Sin embargo, no se ha aclarado si el XOR(Xantina oxidorreductasa)El gen regula negativamente la deposición de gotitas adiposas y la transformación mesenquimatosa, o son el resultado de la deposición de xantina en el tejido renal cuando XOR(Xantina oxidorreductasa)se agota No investigamos el mecanismo de los lípidos séricos, pero nuestro estudio mostró que los principales cambios en el tejido renal fueron la apoptosis, una disminución de las células epiteliales tubulares y la fibrosis. No se indicó el depósito de gotitas de lípidos. En este AA(ácido aristolóquico)modelo, la adipogénesis y la lipogénesis aumentaron concomitantemente con XOR(Xantina oxidorreductasa)actividad, contrariamente a la XOR(Xantina oxidorreductasa)modelo. Este resultado sugirió que la adipogénesis y lipogénesis que ocurren con la progresión del gen C/EBP o PPARy y SREBF1 fue el resultado de la caquexia o inflamación causada por ROS, y no el trabajo de XOR(Xantina oxidorreductasa)directamente.

Chen y otros[43] informó que XOR(Xantina oxidorreductasa)la actividad se atenuó en células silenciosas C/EBP; por lo tanto, el gen C/EBP se encuentra aguas arriba de XOR(Xantina oxidorreductasa)gene. Además, en el modelo de ratón ob/ob, XOR(Xantina oxidorreductasa)se observó que el agotamiento del gen inhibía la adipogénesis; basado en esto, XOR(Xantina oxidorreductasa)se consideró que estaba aguas arriba del PPAR? gene. XOR(Xantina oxidorreductasa)se sugiere como diana terapéutica del síndrome metabólico con hiperuricemia. En nuestro AA(ácido aristolóquico)modelo, PPARy, C/EBP y la expresión génica de SREBFl se elevaron al mismo tiempo que XOR(Xantina oxidorreductasa)actividad. Este resultado sugirió que XOR(Xantina oxidorreductasa)la adipogénesis o lipogénesis activada, o por el contrario, la caquexia o el estrés oxidativo causado por AA(ácido aristolóquico)resultó en la activación de genes adipogenéticos o lipogenéticos como mecanismo protector; se requiere mayor investigación sobre este punto. Administrando AA(ácido aristolóquico)provocó apoptosis e hipoxia de nefronas con expresión elevada de HIF-1 e indujo la progresión a la vía fibrótica a través de TGF- y Col 1. XOR(Xantina oxidorreductasa)fue inducida principalmente por hipoxia con estrés oxidativo, además se sospecha que produce ROS a través de niveles elevados de NADPH oxidasa, lo que sugiere que XOR(Xantina oxidorreductasa)participó en el mecanismo fibrótico. Se requiere más investigación sobre este mecanismo para aclarar si la adipogénesis y la lipogénesis fueron inducidas por XOR.(Xantina oxidorreductasa)o elevado como consecuencia del daño tisular. La principal limitación de este estudio es el pequeño tamaño de los grupos. Sin embargo, observamos claras diferencias en los marcadores examinados, lo que indica que se justifica una mayor investigación de las intervenciones terapéuticas. Estudios adicionales deberían evaluar el efecto de XOR(Xantina oxidorreductasa)inhibición relativa a la supresión de la fibrosis en enfermedades renales progresivas. Otra limitación es que no investigamos a fondo el mecanismo de los lípidos séricos y no pudimos medir el marcador metabólico de los lípidos séricos. Sin embargo, los principales cambios observados en los tejidos renales fueron la apoptosis, una disminución en el número de células epiteliales tubulares y fibrosis, mientras que no se observó el depósito de gotitas de lípidos. Además, evaluamos la expresión de genes renales de adipogénesis y lipogénesis, lo que nos permitió evaluar el metabolismo de los lípidos bajo AA(ácido aristolóquico)administración. En este AA(ácido aristolóquico)modelo, la adipogénesis progresó concomitantemente con el aumento de XOR(Xantina oxidorreductasa)actividad, a diferencia de lo observado en el XOR(Xantina oxidorreductasa)modelo. Este resultado sugirió que XOR(Xantina oxidorreductasa)no ejerció una función protectora directa sobre los tejidos renales, y el hecho de que la adipogénesis que ocurrió con C/EBPo o PPARY y la progresión de la expresión del gen SREBF1 resultó de la inflamación inducida por ROS sugirió que esta reacción adipogenética o lipogenética es un mecanismo protector.

En conclusión, los resultados del presente estudio mostraron que el tejido XOR(Xantina oxidorreductasa)La actividad, causada por el catabolismo inducido por la hipoxia tisular, se activó constantemente en un AA(ácido aristolóquico) modelo de CKD de nefropatía inducida. Además, XOR específico de riñón(Xantina oxidorreductasa)la activación se asoció con daño orgánico y desarrollo de lesiones fibróticas renales. Así, este AA(ácido aristolóquico)modelo de nefropatía podría ser útil para investigar más a fondo un mecanismo preventivo contra el XOR(Xantina oxidorreductasa) cambios fibróticos renales mediados que conducen a la enfermedad renal terminal.

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