El receptor de relaxina-3, RXFP3, es un modulador de enfermedades relacionadas con el envejecimiento Ⅱ

Como se discutió, elproceso de envejecimientoes impulsado en gran medida por la disfunción glucometabólica.Por lo tanto, condiciones como T2DM o MetS son potentes desencadenantes de múltiples formas derelacionado con el envejecimientoenfermedad. Por lo tanto, es importante considerar que los mecanismos a través de los cualesel metabolismo de la glucosa se desregula con el tiempo requiere una investigación más profunda.Mientras que lasistema insulinotrópicoes elmecanismo principal para controlar la glucosaconsumoy uso, se ha demostrado en los últimos años que hay muchos otros sistemas receptores(especialmente GPCR) que también regulan potentemente el metabolismo de la glucosa.86,128,134–137]. Aquí,proponemos que el sistema RXFP3, especialmente cuando está interactuando activamente con GIT2,también forma parte de esta familia glucometabólica [2,5,24,133]. A pesar de que ha habidoun enfoque significativo en la investigación del papel del metabolismo de la glucosa en elproceso de envejecimiento(potencialmente a través del vínculo profundo con el apoyo mitocondrial en el envejecimiento), también existe lafuerte impacto del sistema de tejido adiposo en este paradigma [138–140]. Reforzando elimportancia potencial de RXFP3 en el proceso de envejecimiento, se ha demostrado que RLN3puede desempeñar un papel importante en la adipogénesis y la maduración.141]. Esta funcionalidad puedeno ser del todo inesperado, ya que parece probable que RXFP3 sea un administrador del metabolismo energéticoen tiempos dealteración metabólica asociada al envejecimiento[10]. Por lo tanto, RXFP3 se ha asociadocon la funcionalidad de los sistemas metabólicos energéticos que involucran el aumento de peso relacionado con la dieta,funciones insulinotrópicas y actividades adipogénicas que juegan un papel importante en el envejecimientoproceso [3,10,29,138,142–144]. En las próximas secciones, destacaremos las contribuciones yactividades de señalización RLN3/RXFP3 enenfermedades relacionadas con el envejecimiento. Estos conocimientos fortalecen laconcepto de que el sistema de señalización RXFP3-GIT2 puederepresentan una nueva relación de señalizaciónsistemaque se puede desarrollar para nuevos y efectivosterapéuticas anti-envejecimiento. 

Haga clic aquí para saber Cistanche para prevenir unrelacionado con el envejecimientoEnfermedad

3.1. enfermedad de alzheimer

Ahora se sabe bien que muchas enfermedades neurodegenerativas clásicas del sistema nervioso centraltrastornos, como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington, compartenmuchas características etiológicas comunes, siendo quizás la principal la disfunción metabólica [126,128,145,146]. Con respecto a la EA, se ha demostrado que los niveles de RXFP3 sonsignificativamente alterado en el neocórtex de pacientes deprimidos con Alzheimer.147]. alzheimerLa enfermedad se representa principalmente como una capacidad disfuncional para la formación de la memoria a corto plazo.y luego, en una etapa posterior, una disfunción en el recuerdo de la memoria a largo plazo. es relevantetener en cuenta que el agotamiento de los niveles de RXFP3 en el cerebro se ha asociado con largo plazoregulación de la memoria en ratones adultos [27]. Además de la recuperación de la memoria a largo plazo, RXFP3La funcionalidad también se ha asociado con la formación de la memoria espacial.148,149]. 

3.2. Trastorno de ansiedad y estrés postraumático

La ansiedad, junto con trastornos asociados como el trastorno de estrés postraumático (TEPT),en los últimos años se han asociado fuertemente con condiciones de envejecimiento prematuro.150–153]. Con respecto al impacto de RXFP3 sobre los trastornos relacionados con la ansiedad, se ha demostrado quela estimulación central específica genera un efecto ansiolítico en organismos modelo [154]. Mientrasefectos agudos de la estimulación con RXFP3 pueden generar efectos ansiolíticos, se ha demostrado recientementeque la estimulación crónica localizada de RXFP3 en realidad puede promover el comportamiento de ansiedad [26]. Por lo tanto, parece que las actividades relacionadas con la ansiedad de RXFP3 pueden ser altamente específicas del contexto enmodelos animales experimentales [155]. Tal fenómeno, por lo tanto, implica una visión más detalladaen pacientes humanos de esta situación específica y, por lo tanto, las intervenciones basadas en RXFP3-podríanser potencialmente dianas terapéuticas para ciertas formas de actividad ansiogénica.

Es interesante notar que el eje de señalización RXFP3-GIT2 parece ser una prioridadsistema de señalización para estados de ansiedad/estrés central, ya que no solo GIT2 está involucrado encomportamiento directamente relacionado con la ansiedad, también es un potente regulador del metabolismo de la glucosasistema que se entrelaza con condiciones relacionadas con la ansiedad [156,157]. Además, ha sidodemostrado que tanto RXFP3 como GIT2 están altamente expresados ​​en la amígdala [123,158,159]. También hay evidencia que sugiere que a través de actividades comunes relacionadas con las respuestas al estrésRXFP3 y GIT2 juntos pueden contribuir de manera coordinada a interconectar la ansiedadcomportamientos [158] y respuestas de estrés como hiperfagia o atracones [160–162]. Estela condición relacionada con la ansiedad probablemente alimentará la generación de disfunción metabólicaa través de síndromes metabólicos o diabéticos. Mientras que las respuestas conductuales impulsivas en respuestaal estrés se ven con la comida, también hay evidencia considerable de que este estrés inducidoactividad también incluye actividad aumentada de búsqueda de alcohol [163].

3.3. Esquizofrenia

Nuestro trabajo reciente ha comenzado a proporcionar evidencia del control relacionado con el envejecimiento deesquizofrenia y condiciones relacionadas con la esquizofrenia [164–166]. Ligandos de relaxina, así comoAlgunos investigadores han sugerido que el propio RXFP3 está implicado en trastornos relacionados con la esquizofrenia.condiciones [167,168]. Una vez más, demostrando la base metabólica del envejecimiento, se hademostrado que los polimorfismos de relaxina-3, RXFP3 y RXFP4 se han relacionado con alteraciones metabólicasinterrupciones en pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos [169]. Esquizofrenia yotras condiciones afectivas se caracterizan por períodos de manía y estados de actividad intensificada,y se ha demostrado que los estados de excitación cognitiva también pueden verse fuertemente afectadospor la actividad de RXFP3 en modelos animales experimentales [144]. En cuanto al potencial deun eje de señalización RXFP3-GIT2 específico en el proceso de envejecimiento, es interesante notar queLas modificaciones epigenéticas (hipermetilación) de GIT2 han sido recientemente demostradas por elcreación de redes de metilación diferencial esquizofrénica (SDMN) a partir de la esquizofreniadatos del paciente [170]. Los efectos específicos de esta modificación de GIT2 en este paradigma tienen,sin embargo, aún no se ha mostrado [164]. 

3.4. Obesidad y disfunción metabólica

Múltiples estudios experimentales en animales y longitudinales han demostrado que la dieta inducida porla obesidad promueve fenotipos pro-envejecimiento [84,97,171,172]. Un componente considerabledel impulso del envejecimiento basado en la obesidad probablemente resulte en alteraciones en la sensibilidad a la insulina comoasí como el impulso hacia fuentes alternativas de energía, como la energía mediada por lípidos o proteínas.metabolismo que puede incurrir en un mayor nivel de estrés oxidativo [173–175]. 

Se ha demostrado que la expresión y la actividad de RXFP3 están estrechamente asociadas con ambosalteraciones de la conducta alimentaria [161,176], así como las respuestas fisiológicas al aumentola ingesta de alimentos [160,177–179]. En muchos de estos experimentos, se ha observado que el papelde RXFP3 en estos escenarios es más pronunciado en mujeres que en hombres [177]. En concordancia con esto, se ha demostrado que las hembras de ratones knock-out para RXFP3 presentancomportamiento de ansiedad más elevado que los ratones machos RXFP3 knock-out en las evaluaciones deansiedad, como el laberinto en cruz elevado. Por lo tanto, los ratones machos knock-out para RXFP3 gastaron mástiempo en los brazos abiertos del laberinto indicando sus niveles más bajos de ansiedad que su hembraContrapartes knock-out de RXFP3 [144]. Animales de experimentación alimentados con una dieta rica en grasas/glucosa(un mecanismo común para acelerar el envejecimiento metabólico) mostró alteraciones significativasen la expresión del SNC de RLN3 y RXFP3 [178]. Estos hombres obesos inducidos por la dieta (DIO)las ratas mostraron niveles significativamente más altos de expresión de RLN3 en comparación con el anuncio de dieta de controlanimales alimentados con libitum. Esta mayor expresión de RLN3 en ratas DIO probablemente engendra lacondición hiperfágica encontrada en esta cohorte experimental. Este estudio encontró que duranteun desafío metabólico de realimentación después de la privación de alimentos, las ratas DIO solo exhibieronuna mayor expresión de los receptores RXFP3 en las regiones del cerebro involucradas en la ingesta de alimentosregulación [178]. Con respecto a los vínculos entre el sistema RLN3/RXFP3 y humanosobesidad, se ha demostrado que los polimorfismos genéticos RLN3 están significativamente asociadoscon rasgos que incluyen obesidad, hipercolesterolemia y diabetes.169]. La intersecciónde la señalización RLN3/RXFP3 entre los atracones en respuesta al estrés y este papel más importantede RXFP3 en la predisposición a la obesidad demuestra la importancia de este sistema en elcontrol de la disfunción neurometabólica en el contexto del envejecimiento. Dadas estas asociaciones,una actividad considerable se ha centrado desde entonces en el desarrollo de intervenciones basadas en RLN3-Para paradigmas de obesidad [162,179,180].

3.5. Accidente cerebrovascular isquémico

Se considera que el envejecimiento es uno de los factores de riesgo independientes más fuertes para la enfermedad isquémica.lesiones por accidente cerebrovascular [181,182]. Por lo tanto, casi las tres cuartas partes de todos los accidentes cerebrovasculares ocurren en personasEnvejecidoMayor qué o igual a65 años El daño isquémico es la destrucción celular asociada con nutrientes oapoyo de oxígeno, lo que resulta en privación de energía y daño basado en ROS. Un estudio recienteinformaron que los péptidos de relaxina pueden proteger los tejidos del daño isquémico. Usando un golpe de ratamodelo, se demostró que la activación de RXFP3 (usando RLN2 y RLN3) redujo laextensión del daño celular/tisular inducido por la aplicación de la ligadura vascular [53]. Eneste estudio, se informó que la capacidad de reducir el tamaño de los infartos inducidos por transitoriooclusiones de la arteria cerebral media fue mediada principalmente por la activación selectiva deRXFP3. Además de esto, la estimulación con RXFP3 también demostró la capacidad de reducir laefectos dañinos de la privación de oxígeno y glucosa en astrocitos primarios cultivados en celulosa.

3.6. Envejecimiento Reproductivo

El control del comportamiento reproductivo está estrechamente ligado a la función celular/tejida.mecanismos asociados con el metabolismo energético y la disponibilidad de alimentos.59,98,122,183–185]. Como el comportamiento reproductivo y la fisiología están estrictamente controlados en ciertos puntos delesperanza de vida, no sorprende que el sistema de relaxina más amplio probablemente se cruce con estenexo envejecimiento-reproducción. El papel de la relaxina en el proceso reproductivo es uno de los mejor estudiadosaspectos de su biología molecular [186–188]. En un estudio reciente que investigó laefectos de defectos prematuros en el sistema reproductivo femenino (es decir, ovariectomía) fueencontró que en áreas del cerebro que demostraron conectividad de red disfuncional,hubo una alteración significativa en los niveles de expresión de RXFP3 y su potencialsocio preferido, GIT2 [122]. Por lo tanto, es probable que este sistema receptor [10] también puede formar unpuente funcional entre el proceso de envejecimiento y el sistema reproductivo.

3.7. Abuso de alcohol

Los trastornos por consumo de alcohol son una de las principales causas de muertes evitables en todo el mundo. Aleccionadorlos pacientes a menudo experimentan recaídas en el consumo de alcohol en momentos de estrés físico y psicosocial.Se ha demostrado que tanto RLN3 como RXFP3 modulan la recaída en el alcohol inducida por el estrésbuscando en ratas. La amígdala es una de las áreas más cruciales del SNC que controlaesta patobiología. El núcleo central de la amígdala (CeA) en la rata recibe un RLN3inervación y posee niveles considerables de expresión de RXFP3. Además de esto,el CeA recibe una entrada considerable de las neuronas del factor liberador de corticotropina (CRF)demostrando una intersección funcional entre el estrés y esta actividad del RLN3/RXFP3sistema. En este escenario específico, se cree que las neuronas CRF CeL (CeA lateral) proporcionanTanto el GABA inhibitorio local como las señales CRF excitatorias a las neuronas CeA.189]. 

Como se discutió anteriormente, el comportamiento de búsqueda de alcohol puede ser un componente importante deFenotipos de TEPT/ansiedad [190]. Investigaciones recientes también han indicado que la respuesta ala ingesta de alcohol también se ve afectada por la edad del individuo afectado.191]. Como hemos sostenidoque estas condiciones relacionadas con el estrés son potencialmente impulsadas por la alteración metabólica,No sorprende que investigaciones recientes hayan comenzado a proponer que el comportamiento del alcoholismo estambién relacionado con el envejecimiento patológico [192–194]. La evidencia reciente ha indicado que el alcoholismoincluso puede conducir a condiciones similares al Alzheimer que tienen un fuerte componente neuroinflamatorionente [195]. El abuso de alcohol excesivo e inapropiado resulta en la generación de múltiplescomorbilidades, incluida la atrofia neurodegenerativa, respuestas inmunitarias disfuncionales,y envejecimiento acelerado o prematuro [194,196]. Una de las funciones mejor estudiadas de RXFP3ha sido su capacidad reguladora en la conducta de búsqueda de alcohol [26,163]. En contraste con elRXFP3-acciones basadas en el comportamiento de alimentación [177], se ha demostrado que solo RLN3 masculinolos animales knock-out mostraron un aumento en la preferencia por el alcohol [197]. Así, es posible queLas terapias basadas en RXFP3-podrían ser un posible objetivo futuro para el tratamiento del alcoholismo.

4. Conclusiones

El envejecimiento es uno de los mayores factores de riesgo para casi todos los tipos de enfermedades importantes que causan mortalidad.enfermedad en el mundo de hoy. Por lo tanto, los mecanismos manejables para controlar esteproceso altamente complejo se requieren con urgencia como un objetivo molecular para la intervención. ElLa interdicción terapéutica del proceso de envejecimiento es actualmente uno de los enfoques terapéuticos más estudiados.áreas Las intervenciones en el proceso de envejecimiento a menudo caen dentro de las estrategias de extensión de la vida oestrategias de reducción de daños/enfermedades. Si bien la extensión de la vida útil es un objetivo interesante [198] intervenciones que buscan reducir las tasas de acumulación de daños [199,200] quizás másprobablemente tendrá un impacto más inmediato en la medicina. Con respecto a la extensión de la vida útil, uno deel modo de intervención actual más estudiado es el proceso de rejuvenecimiento celular. Eneste contexto, a menudo se propone que a través de la modulación genética selectiva de la regulación de la longevidadfactores se puede lograr una reversión del daño relacionado con el envejecimiento [198,201]. VariosDe hecho, informes destacados han sugerido que se puede revertir el daño del envejecimiento, por ejemplo,en vivoexpresión ectópica de tres (Oct4, Sox2, Klf4) de los cuatro Yamanaka reprogramaciónfactores [202] fue capaz de promover la regeneración de axones después de una lesión ocular previa [203] y tambiénderivar múltiples aspectos de la enfermedad relacionada con el envejecimiento, como insuficiencia renal, cardiomiopatías ycondiciones diabéticas [201]. Si bien generan resultados espectaculares, estas intervenciones aún se encuentran enla fase animal experimental y es poco probable que pase pronto a la etapa humana.

El estilo de vida (p. ej., ejercicio) y las intervenciones dietéticas (p. ej., restricción calórica) se hanha demostrado ser eficaz para ralentizar el proceso de envejecimiento molecular [95,98,99,204,205] encondiciones experimentales controladas, sin embargo, la adherencia de los pacientes humanos a estas esa menudo pobres y difíciles de mantener durante largos períodos de tiempo [206]. Ejercicio y calóricorestricción se proponen para ejercer efectos beneficiosos a través de aumentos naturales de cySistemas toprotectores mediante la introducción de estrés leve. Un método alternativo parainducir este estrés es a través de la exposición controlada a otros factores estresantes como calor, frío o leveirradiación [207–209]. Si bien las intervenciones como la restricción calórica y el ejercicio todavía estánproblemático para la adherencia, estos factores estresantes leves aún más drásticos son mucho menos propensos aser aceptado por una audiencia clínica.

Además de las intervenciones genéticas o de estilo de vida, el uso de polifarmacológicos naturalescompuestos, por ejemplo, quercetina o resveratrol [171,210], ha ganado un interés significativo en los últimosaños, pero a menudo se ha estancado después de la transición de condiciones experimentales a másentornos clínicos [211,212]. Es probable que las complejas acciones polifarmacológicas de estosagentes naturales podrían ser el problema con respecto a esta transición, ya que muchos de estos efectos puedenser específico para grupos más pequeños de poblaciones de pacientes y también puede estar muy influenciado porvariación de la dieta y del metabolismo de los compuestos. El concepto de abordar trastornos complejos, por ejemplo,el envejecimiento patológico, de manera polifarmacológica, puede ser una buena estrategia comomuchos sistemas pueden necesitar remediación. De hecho, los compuestos naturales pueden ejercer efectos sistémicosefectos beneficiosos, pero como eso podría ser a través de una variedad de objetivos moleculares, unel perfil de respuesta en los pacientes puede ser difícil de obtener. Un enfoque pragmático puede ser identificarsistemas de señalización de receptores naturales que presentan una capacidad para impedir el envejecimiento patológicoa nivel sistémico, por ejemplo, el sistema RXFP3/RLN3, especialmente cuando se combina con elParadigma de señalización GIT2. Nuestra investigación, así como la de otros, ha identificado a RXFP3 como unfactor potencialmente crucial en el control de las características clásicas del envejecimiento molecular yel proceso etiológico de múltiples formas de enfermedades asociadas con el envejecimiento (Figura2). Además,nuestra investigación descrita aquí también indica que hay múltiples puntos de intersecciónentre el paradigma de señalización RXFP3 y los mecanismos de señalización molecular del envejecimiento asociadoenfermedad. Hemos demostrado previamente que RXFP3 posee un fuerte funcionalrelación con la piedra angular del envejecimiento, GIT2. Así, esta relación sinérgica se presenta como unamodo terapéutico completamente novedoso para atenuar la patología del envejecimiento en un modo multidimensionalmanera. En esta vía de intervención hay un fuerte componente sistémico anti-envejecimientocombinado con la capacidad de generar una intervención molecular más selectiva y específica,en comparación con los compuestos naturales. Por lo tanto, este enfoque es una forma de ingenieríapolifarmacología. Para avanzar más en esta investigación sería interesante generarcompuestos selectivos de señal que se dirigen al RXFP3 de una manera que estimula específicamente elRXFP3 para generar salidas de señalización dependientes de GIT2-. Este agente podría entonces ser introducidoa ex vivo oen vivoparadigmas experimentales para demostrar la capacidad de tales agentes paramejorar el daño asociado con el envejecimiento y también los fenotipos de enfermedades inducidas por el envejecimiento.

Figura 2. El receptor RXFP3 humano está involucrado en múltiples trastornos asociados con el envejecimiento disfuncional. Múltiples equipos de investigación han demostrado que las alteraciones en la actividad y la expresión del receptor RXFP3 humano desempeñan un papel fundamental en los procesos patológicos descritos. La participación de RXFP3 en estos trastornos indica un papel para los mecanismos de señalización del envejecimiento natural perturbado en estas condiciones. Por lo tanto, es probable que una mayor investigación de la diversa capacidad de señalización de RXFP3 pueda ayudar a generar terapias novedosas para estas afecciones que funcionan alterando la tasa de envejecimiento en estos trastornos.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Referencias

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