La patología renal de la obesidad: correlaciones estructura-función
Mar 22, 2022
En 1974, Weisinger et al1 comunicaron cuatro casos que presentaban proteinuria intensa como complicación de la obesidad masiva. Desde entonces, se han descrito casos similares de pacientes obesos masivos con glomerulopatía proteinúrica2-8. En 2001, Kambham et al9 comunicaron 71 pacientes obesos con proteinuria basándose en el cribado sistemático de un estudio a gran escala.riñónarchivo de biopsias e informó que la incidencia de pacientes obesos con características clinicopatológicas similares había aumentado durante las últimas décadas, y se estableció un concepto de enfermedad independiente de glomerulopatía relacionada con la obesidad (ORG). Posteriormente, se reportaron casos ORG categorizados por diferentes criterios de obesidad, según cada raza, desde China en 200810 y desde Japón, en 2013.11 Se ha establecido que similares presentaciones clinicopatológicas secundarias a la obesidad pueden ocurrir independientemente del área o raza.12,13 Dado que la obesidad se ha vuelto más frecuente en los últimos años, la mayor incidencia deenfermedad del riñon(ERC) puede atribuirse significativamente a la epidemia de obesidad en la población general en todo el mundo.14 De hecho, entre los diversos factores de fondo que pueden estar asociados con el desarrollo de la ERC de nueva aparición en la población general, la obesidad se ha identificado consistentemente como un factor de riesgo independiente de otras covariables, como la hipertensión o la diabetes, que a menudo se presentan como complicaciones de la obesidad.15,16 Este escenario se refleja en los cambios anuales en la distribución de los diagnósticos de los pacientes que se someten ariñónbiopsia. Un informe de Kambham et al9 mostró una mayor incidencia de ORG entreriñóncasos de biopsia evaluados en la Universidad de Columbia en los Estados Unidos, y la tasa de diagnóstico de ORG en muestras de biopsia aumentó de {{0}}.2 por ciento en 1986 a 1990 a 2.0 por ciento en 1996 a 2000. Un estudio reciente informe de Hu et al,17 que analizó una serie de 34.630 nativosriñóncasos de biopsia en la Universidad de Zhengzhou en China, mostró que la incidencia anual de ORG aumentó del 0.86 por ciento en 2009 al 1,65 por ciento en 2018. Esta revisión resume la comprensión actual de larenalpatología de la obesidad, con un enfoque particular en las correlaciones estructurales y funcionales de la obesidad relacionadariñóncomplicaciones
Palabras clave:Obesidad, proteinuria, biopsia renal, TFG de nefrona única, hiperfiltración glomerular; riñón; renal
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CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y RESULTADOS RENALES
Obesidad y ProteinuriaEn un análisis de adultos no diabéticos en 34 cohortes internacionales (n=4, 441 084), tanto el aumento del índice de masa corporal (IMC) como la presencia de albuminuria fueron predictores de riesgo independientes para la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) (TFG estimada,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2), las tasas de microalbuminuria y macroalbuminuria fueron 14 por ciento y 4 por ciento en adolescentes (n=230)21 y 41 por ciento y 4 por ciento en adultos (n=95),22 respectivamente. Una serie de estudios epidemiológicos y clinicopatológicos previos han indicado que la microalbuminuria o proteinuria aislada de bajo nivel es el fenotipo clínico inicial importante en pacientes obesos conlesión renal
Características clínicas de ORGORG a menudo ocurre en adultos jóvenes a de mediana edad, con predominio masculino; sin embargo, puede ocurrir en todos los grupos de edad, incluidos niños y ancianos.17,23,24 Las comorbilidades de fondo frecuentes de los pacientes con ORG incluyen hipertensión y dislipidemia.6-11 En general, la obesidad inicial asociadariñónEl fenotipo se caracteriza como proteinuria aislada (sin hematuria) con o sin una disminución de la TFG.6-11 Las características clinicopatológicas en pacientes con ORG que se informaron en estudios previos se enumeran en la Tabla 1. La ORG generalmente muestra un inicio insidioso con diversos grados de proteinuria, que rara vez se acompaña de una disminución aparente de la concentración de albúmina sérica6-11. Por lo tanto, la presencia de síndrome nefrótico completo es inusual y los pacientes con ORG rara vez muestran síntomas evidentes, como edema sistémico. Esta característica clínica es útil para distinguir a estos pacientes de aquellos con otras formas de glomerulopatía, especialmente la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática (GSFS), en la que el síndrome nefrítico completo con una aparente disminución de la albúmina a menudo acompaña a la presencia de proteinuria de rango nefrítico de inicio agudo, y edema sistémico.9,12 Aunque la ausencia de una disminución de las proteínas séricas, incluso en presencia de una excreción urinaria de proteínas relativamente alta, es una característica de ORG, el mecanismo detrás de esto sigue siendo poco claro.
Definición de Obesidad en ORGAunque la obesidad generalmente se define como un valor de IMC de 30 kg/m2 o superior, algunos estudios de Asia utilizaron un umbral de valores de IMC de 28 kg/m2 o superior en pacientes chinos10 o 25 kg/m2 o superior en pacientes japoneses25,26 para el diagnóstico de ORG. En un estudio de la Universidad de Columbia, el IMC medio de los pacientes con ORG fue de 41,7 kg/m2; 46 por ciento con obesidad de clase 1 o 2 (IMC, mayor o igual a 30 a<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">
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Resultados renales e indicadores pronósticos en ORGSolo unos pocos estudios han examinado los resultados a largo plazo de los pacientes con ORG comprobada por biopsia.8,9,11 El curso clínico típico es una proteinuria estable o lentamente progresiva.riñóndiscapacidad; sin embargo, el resultado a largo plazo incluye la progresión a enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) en 10 a 33 por ciento de los pacientes. La edad avanzada, la disfunción renal y una mayor proteinuria en la presentación, así como una mayor proteinuria promediada en el tiempo durante la evaluación de seguimiento, se identificaron como predictores de malariñónresultados en análisis multivariable. 8, 9, 11 Es de destacar que el IMC no fue un predictor deriñónresultados entre los pacientes diagnosticados con ORG.9,11
HISTOPATOLOGIA DE ORGCaracterísticas brutaslosriñónpesos en autopsias de individuos obesos, incluso en ausencia de aparenteenfermedad del riñon, se ha encontrado que es significativamente mayor en comparación con sujetos de control de peso normal tanto en adultos como en niños, lo que sugiere que la obesidad en sí está asociada con el agrandamiento de los riñones. , puede estar relacionado con la hipertrofia compensatoria de nefronas individuales, como resultado del aumento de las funciones tubulares y glomerulares en asociación con la obesidad. La acumulación intracelular o extracelular de componentes lipídicos puede contribuir adicionalmente al aumentoriñónpeso en individuos obesos. Un estudio reciente mostró que el grado de acumulación de triglicéridos en la corteza renal humana se correlacionó con el IMC31. Aunque el depósito de triglicéridos se observó tanto en las células glomerulares como en las tubulares, se encontró predominantemente en las células tubulares proximales31.
Un estudio de medidas morfométricas utilizando imágenes tridimensionales de tomografía computarizada mostró que el volumen de lariñónEl parénquima del parénquima en pacientes ORG japoneses en la etapa anterior a la disminución aparente de la TFG (etapas G1-G2 de CKD) fue significativamente mayor que en los sujetos de control obesos y no obesos.26 El volumen parenquimatoso medio en la etapa G1 a G2 ORG , no obesotransplante de riñóndonantes y obesostransplante de riñóndonantes fue de 173 § 48, 119 § 23 y 138 § 22 cm3, respectivamente, mientras que el volumen cortical medio fue de 123 § 34, 85 § 17 y 98 § 17 cm3 . Estos hallazgos implican que el agrandamiento renal excesivo es
involucrados en las etapas iniciales de ORG, que no es equivalente al cambio en el tamaño del cuerpo. En el mismo estudio, elriñónSe encontró que el volumen parenquimatoso y el volumen cortical en pacientes ORG disminuían de acuerdo con el avance del estadio de ERC.26 Los volúmenes parenquimatosos medios en pacientes ORG con estadios G1, G2, G3a, G3b y G4-G5 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31 y 122 § 39 cm3, respectivamente, mientras que los volúmenes corticales medios fueron 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 96 § 22 y 87 § 28 cm3, lo que probablemente refleja el cambio atrófico de los riñones como resultado de la pérdida progresiva de nefronas funcionales y el reemplazo con cicatrices fibróticas a medida que avanza la etapa de ERC.
Lesiones Vasculares Hay algunos cambios morfológicamente detectables en las pequeñasriñónarterias que son típicas de ORG. Estos incluyen la dilatación de las arteriolas glomerulares y los capilares periféricos alrededor del polo vascular de los glomérulos (Figs. 1A y 2B),9,12,13 probablemente reflejando la alta tasa intravascular de compañeros y/o el aumento de la perfusión y presión plasmática local en pacientes ORG. Aunque se han observado hallazgos tales como engrosamiento de la íntima arterial e hialinosis arteriolar en pacientes con ORG, hasta el momento no ha habido informes de lesiones histopatológicas en las arterias, arteriolas, capilares peritubulares o venas de los riñones que sean específicas de pacientes con ORG.
GlomerulomegaliaBajo un microscopio óptico, la característica más prominente en ORG son glomérulos extremadamente agrandados, llamados glomerulomegalia (Figs. 1A y 2A).2,7,9,25,26,32 Está bien establecido que los tamaños glomerulares de sujetos obesos son más grandes en comparación con sujetos no obesos, incluso en ausencia de enfermedad renal aparente.33,34 Estudios previos han demostrado consistentemente que los tamaños glomerulares en pacientes ORG fueron significativamente mayores en comparación con sujetos control con o sinenfermedades renales, incluidos pacientes con GFS idiopática o donantes de trasplante renal no obesos y obesos. De acuerdo con el volumen parenquimatoso y cortical del riñón, el tamaño glomerular es mucho mayor en comparación con los obesos sanos.trasplante de riñóndonantes, lo que sugiere que factores predisponentes distintos de la obesidad están relacionados con el desarrollo de glomerulomegalia en ORG26. Se ha informado que el tamaño glomerular es de 1,35 a 2,15 veces mayor en diámetro y de 1,58 a 2,63 veces mayor en volumen en comparación con los sujetos control ( Tabla 1).8,9,25,26,32,78 Hasta la fecha, no hay consenso sobre la definición cuantitativa de glomerulomegalia que se relaciona con la gravedad clínico-patológica o los resultados en ORG. Los aumentos en el tamaño glomerular encontrados en sujetos obesos pueden deberse en parte a un aumento en el número de capilares glomerulares. La expresión aumentada de factores promotores del crecimiento capilar, como el factor de crecimiento del endotelio vascular, en tejidos glomerulares aislados de pacientes ORG, apoya esta hipótesis35.
Glomeruloesclerosis Focal SegmentariaOtra característica histopatológica importante en los glomérulos de pacientes con ORG es la GEFS.6-10,25,26,32 En general, el diagnóstico de GEFS se puede realizar cuando algunos, pero no todos, los glomérulos muestran lesiones segmentarias en sus penachos glomerulares, en asociación con el colapso de áreas de la luz capilar glomerular. 36 En general, ahora se acepta que la GEFS es un patrón de cicatrización glomerular en el sitio de podocitos extremadamente deteriorados o desprendidos. Las lesiones escleróticas pueden ocurrir como resultado del aumento limitado o la capacidad de duplicación de los podocitos glomerulares y/o el reemplazo de las células epiteliales parietales glomerulares. Algunas variantes de las lesiones de la GEFS pueden ocurrir dependiendo de los factores o lesiones de fondo clínico-patológicos (Fig. 2D y E). Entre las variantes de FSGS, la variante perihiliar, una forma conocida de FSGS, generalmente se identifica en pacientes con ORG. Esto puede estar estrechamente relacionado con la glomerulomegalia, una característica representativa de la hiperfiltración/hipertensión glomerular en ORG. Ocasionalmente se identifican podocitos agrandados o vacuolados y células epiteliales parietales proliferantes que cubren las lesiones escleróticas en el sitio de las lesiones de GEFS en ORG. En un estudio de la Universidad de Columbia, 57 (80 por ciento) de 71 pacientes mostraron lesiones de GEFS, y la distribución de las lesiones segmentarias se identificó como perihiliar en 11 casos (19 por ciento) y como mixta perihiliar y periférica en los 46 casos restantes (81 por ciento) .9 En un informe que analizó 48 pacientes ORG japoneses, 20 (42 por ciento) pacientes tenían lesiones de GEFS.26 Del total de lesiones de GEFS identificadas en estos pacientes, 13 (42 por ciento) eran perihiliares y 18 (58 por ciento) se encontraron en sitios que no sean localizaciones perihiliares. Los hallazgos típicamente identificaron otra base etiológica de la GEFS, incluidas las células formadas intracraneal o endocapilarmente y la hialinosis, en las lesiones de la GEFS se pueden identificar en pacientes con ORG.
Inmunofluorescencia y Microscopía ElectrónicaHallazgos La microscopía de inmunofluorescencia típicamente no muestra hallazgos específicos en ORG, mientras que ocasionalmente se puede observar una tinción inespecífica focal y segmentaria o global del penacho glomerular con IgM y C3, que corresponden a las áreas de glomeruloesclerosis.9 Los hallazgos de la microscopía electrónica en ORG incluyen menos -borramiento prominente del proceso del pie en comparación con pacientes con GEFS idiopática.9,12,13 El borramiento del proceso del pie del podocito es segmentario y generalmente cubre menos del 50 por ciento del área de la superficie capilar glomerular; sin embargo, puede verse de forma difusa en los glomérulos de ORG. En algunos pacientes con ORG se puede observar hipertrofia podocitaria leve, gotitas de reabsorción de proteínas intracitoplasmáticas y engrosamiento leve de la membrana basal glomerular. Ocasionalmente pueden identificarse vacuolas lipídicas intracitoplasmáticas focales en células mesangiales y células epiteliales tubulares; sin embargo, estos hallazgos no son específicos de ORG.12,13
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Lesiones tubulointersticiales Las lesiones tubulointersticiales específicas de ORG no han sido identificadas hasta el momento. De acuerdo con el aumento marcado y los cambios hipertróficos en los glomérulos, es probable que los túbulos renales estén aumentados de tamaño. Un estudio de especímenes de biopsia de pacientes obesos proteinúricos mostró que el área transversal de las células epiteliales tubulares proximales era un 33 % más grande, y la luz tubular proximal era un 54 % más grande, en comparación con los pacientes no obesos proteinúricos.37 Otra característica histopatológica importante de ORG lo que indirectamente indica hipertrofia tubular es una baja densidad glomerular.25,26,32 Debido a que el riñón se compone en gran parte de estructuras tubulares, es concebible que la hipertrofia tubular resulte en una disminución relativa de la densidad glomerular en las muestras de biopsia. Dado que el volumen cortical renal aumenta significativamente en pacientes ORG con una función renal conservada, es concebible que la hipertrofia tubular preceda a la aparición de glomeruloesclerosis avanzada y la hipertrofia compensatoria de las nefronas restantes.
Diagnóstico diferencial ORG se define como enfermedad renal proteinúrica en pacientes obesos y se diagnostica en base a la ausencia de otras enfermedades renales conocidas, tanto clínica como histopatológicamente. sin embargo, estos hallazgos no son específicos de ORG. Por tanto, a la hora de diagnosticar esta entidad, es fundamental excluir enfermedades estrechamente relacionadas con la obesidad, como la nefroesclerosis hipertensiva o la glomeruloesclerosis diabética. La presencia de hipertensión no es un criterio de exclusión. Las muestras de biopsia de algunos pacientes hipertensos obesos muestran lesiones vasculares de moderadas a graves, que se acompañan de la aparición de glomérulos colapsados de forma difusa. A los pacientes con estas características histológicas se les diagnostica nefroesclerosis hipertensiva en lugar de ORG. En pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2, a menudo es difícil determinar si la diabetes o la obesidad tienen un papel predominante en el desarrollo de proteinuria. En los casos típicos de ORG, no se observan lesiones nodulares glomerulares o formación de microaneurismas glomerulares, que a menudo se identifican en la nefropatía diabética avanzada. El aumento del grosor de la membrana basal glomerular por sí solo no es un criterio de exclusión porque los pacientes obesos pueden mostrar un aumento del grosor de la membrana basal glomerular en ausencia de diabetes.38,39
FISIOPATOLOGÍA IMPLICADA EN EL DETERIORO RENAL ASOCIADO A LA OBESIDAD
Cambios hemodinámicos intrarrenales e hiperfifiltración glomerular de nefrona únicaEstudios previos de intervención en individuos obesos han demostrado que el volumen sanguíneo total, el plasma renal y la TFG total aumentan con la obesidad40-43. Además, el aumento de la fracción de filtración (TFG/plasma renal) es un cambio característico de la obesidad. 41,42 La función de filtración total del riñón es la suma de la función de filtración en nefronas individuales, denominada tasa de filtración glomerular de nefrona única (SNGFR). Se ha sugerido que estos valores de SNGFR son particularmente valiosos para comprender la fisiopatología de la progresivaenfermedades renales.43-47 Con base en las características histopatológicas únicas de la glomerulomegalia y la ubicación perihiliar de las lesiones de la GEFS, se ha planteado la hipótesis de que es muy probable que la hiperfiltración glomerular compensatoria y/o descompensatoria esté involucrada en el desarrollo y la progresión de la ORG.11,12 Sin embargo , no se han demostrado anomalías en el SNGFR de los pacientes ORG debido a las dificultades técnicas para medir el SNGFR en el entorno clínico. Estudios recientes han desarrollado un método para estimar el número total de glomerulares por riñón enriñóndonantes basados en la combinación de angiografía por tomografía computarizada (TC) y estereología basada en biopsias.48,49 Al dividir la TFG total de la nefrona por el número total de glomérulos no escleróticos (funcionantes) en ambos riñones, se estimó el SNGFR y se identificaron varios factores que posiblemente influya en el SNGFR en sujetos sanos, incluida la obesidad.50 Recientemente, Sasaki et al51,52 modificaron aún más este método y establecieron un modelo de ecuación de regresión para estimar el volumen cortical del riñón mediante la medición del volumen del parénquima renal utilizando imágenes de TC sin contraste en seres humanos. La evaluación del volumen cortical por este método ha permitido estimar el número total de glomerulares por riñón en pacientes conenfermedad del riñonque a menudo no son candidatos adecuados para el análisis de imágenes utilizando medios de contraste.
La nueva tecnología de TC sin contraste y estereología basada en biopsia se aplicó recientemente para estimar el número glomerular total y SNGFR en pacientes con ORG. Okabayashi et al26 estimaron el número total de nefronas y el SNGFR en pacientes con ORG diagnosticada por biopsia usando una combinación de TC sin contraste y estereología basada en biopsia (Fig. 3). Los valores de SNGFR en pacientes ORG con ERC estadio G1 y G2 fueron un 64 % y un 52 % más altos que en los controles no obesos y obesos (ORG, 97 § 43; control no obeso, 59 § 21; control obeso, 64 § 21 nL/min, respectivamente ), mientras que el SNGFR
los valores de los controles obesos y no obesos no difirieron de forma estadísticamente significativa. Estos resultados presentan evidencia clínica de hiperfiltración de nefrona única en una etapa temprana de insuficiencia renal en ORG. Además, el mismo estudio mostró que SNGFR alcanzó su punto máximo en la etapa temprana de la ERC y mostró una disminución gradual con el avance de la etapa de la ERC, en contraste con el marcado aumento en la excreción de proteína urinaria de una sola nefrona (excreción de proteína urinaria total por número total de glomerulares no escleróticos en ambos riñones) (Fig. 4). Esto puede ilustrar el proceso de hiperfiltración glomerular descompensada en sujetos con ORG con estadios avanzados de CKD.
Aumento de la reabsorción tubular de sal y agua en la obesidadHay dos mecanismos principales a través de los cuales las funciones glomerulares y tubulares se comunican dentro de una nefrona: el equilibrio glomerulotubular (GTB) y la retroalimentación tubuloglomerular (TGF). Los túbulos responden a los glomérulos con GTB, mientras que los glomérulos responden a los túbulos a través de TGF.53 GTB se refiere al fenómeno por el cual una fracción constante de la carga filtrada de la nefrona se reabsorbe en un rango de GFR. El túbulo proximal es el segmento principal en el que opera el GTB, y aproximadamente el 70 por ciento de la carga filtrada de sodio y agua se reabsorbe en el túbulo proximal, independientemente del valor de GFR.54 La sobrecarga tubular causada por la hiperfiltración glomerular, por lo tanto, puede estimular el sodio y reabsorción de agua en los túbulos proximales a través de GTB. En respuesta a un aumento de la tasa de sodio, el TGF, el mecanismo principal responsable de mantener el flujo sanguíneo glomerular y, por lo tanto, la TFG, actúa para aumentar la resistencia vascular preglomerular. y la hiperfiltración glomerular, que puede constituir un círculo vicioso de hiperfunción de todo el riñón, tiene una importancia fundamental en la patología renal de la obesidad (fig. 5)12,13,56,57.
Función del sistema renina-angiotensina-aldosterona Los cambios en la hemodinámica renal que se encuentran en la obesidad están estrechamente relacionados con una mayor sensibilidad a la sal.57 De hecho, en comparación con los sujetos delgados, los sujetos obesos tienen más probabilidades de desarrollar hipertensión sensible a la sal y proteinuria como resultado resultado de la ingesta excesiva de sal.58,59 Los mecanismos por los cuales la sensibilidad a la sal y la reabsorción absoluta aumentan con la obesidad incluyen la activación del sistema intrarrenal renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)60,61 yriñónnervios simpáticos.62,63 Se sabe que el tejido adiposo constituye un sistema RAAS independiente, y se sabe que la activación del sistema RAAS ocurre en individuos obesos.64,65 Se muestra el aumento en la producción de angiotensinógeno, aldosterona y factor estimulante de la aldosterona. en adipocitos de individuos obesos66-68. Las concentraciones plasmáticas de aldosterona en sujetos obesos se correlacionan con el volumen de grasa visceral, que disminuye con la pérdida de peso69,70.
Contribución potencial del metabolismo alterado de la glucosa renalLa reabsorción de glucosa renal es un importante contribuyente a la homeostasis sistémica de la glucosa. La reabsorción de glucosa en los túbulos proximales está mediada por cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT); entre estos, el 90 por ciento de toda la reabsorción de glucosa ocurre a través de SGLT-2.71 Se sabe que la hiperglucemia y la angiotensina II aumentan la expresión de SGLT-2.72,73 Por lo tanto, en individuos obesos, en quienes tanto la hiperglucemia y puede ocurrir la activación de RAAS, elriñónla reabsorción tubular de glucosa puede incrementarse a través de la regulación al alza de SGLT-2. Un estudio reciente a gran escala mostró que la terapia con inhibidores de SGLT-2 ralentizaba la pérdida progresiva deFunción del riñónen pacientes con ERC proteinúrica sin diabetes, lo que sugiere un posible papel beneficioso de los inhibidores de SGLT-2 en pacientes con ORG.74
Número total de nefronas y patogenia de la enfermedad renal en individuos obesos Se desconoce la razón por la cual la mayoría de los pacientes toleran la obesidad sin mostrar ningún signo de insuficiencia renal, mientras que otros muestran progresión a insuficiencia renal. Praga et al75 examinaron las características clínicas de pacientes con riesgo de desarrollar proteinuria tras nefrectomía unilateral y encontraron que el IMC era significativamente mayor en pacientes que desarrollaron proteinuria e insuficiencia renal, en comparación con el observado en pacientes que no presentaban estas alteraciones. Un estudio realizado por el mismo grupo mostró que la obesidad es un predictor independiente de proteinuria o insuficiencia renal entre pacientes con agenesia renal congénita y riñón remanente. la obesidad como factor de riesgo independiente para la progresión de la ERT77. Estos resultados sugieren la posibilidad de que la obesidad participe en el desarrollo de la lesión renal en el contexto de reducción de la masa renal.
Aunque la baja densidad glomerular observada en las muestras de biopsia renal de los pacientes con ORG puede deberse a varios factores, queda por investigar la posibilidad de que los pacientes con ORG muestren un bajo número de nefronas. Para examinar esta posibilidad, recientemente estimamos el número total de glomerulares en pacientes con ORG.26 En general, el número total de glomérulos funcionales (sin glomérulos globalmente escleróticos) fue significativamente menor en el grupo ORG en comparación con donantes de riñón sanos obesos o no obesos. En el grupo ORG, el número de glomérulos funcionantes disminuyó significativamente a medida que avanzaba la etapa de ERC. Estos resultados apoyan la posibilidad de que un bajo número de nefronas funcionales, ya sean inherentes o adquiridas, sea uno de los factores de riesgo que sensibilice a las personas obesas a la progresión de la ORG ya establecida. Sin embargo, el número total de glomerulares no escleróticos globalmente en pacientes ORG con función renal conservada (CKD en estadio G1 y G2; n=25), donantes de riñón sanos no obesos (n=20) y donantes de riñón sanos obesos (n=13) era 0.542 § 0.227 £ 106 , 0.652 § 0.211 £ 1{{ 18}}6 y 0,673 § 0,217 £ 106 por riñón, respectivamente, y no difirieron de forma estadísticamente significativa. Además, la comparación del número total de glomerulares, incluidos los glomérulos globalmente escleróticos, tampoco mostró una diferencia significativa. El número similar de nefronas en pacientes ORG con función renal conservada y en controles de donantes obesos y no obesos sanos sugiere que es poco probable que un número bajo de nefronas sea el único factor que predispone a los individuos obesos al desarrollo de ORG.
Papel de la disminución relativa y absoluta del número de podocitosDadas las funciones cruciales de los podocitos glomerulares en el mantenimiento de la estructura y la capacidad de filtración de los glomérulos, métricas como el número total o la densidad de podocitos glomerulares pueden proporcionar información útil sobre los mecanismos subyacentes a la pérdida progresiva de la función de filtración en ORG. De hecho, un estudio informó que la densidad de podocitos en pacientes con ORG era un 55 % más baja y que el volumen glomerular medio era un 58 % más alto que en donantes de riñón no obesos, lo que sugiere que la falla adaptativa de los podocitos para cubrir los penachos glomerulares está involucrada en la patogenia de la proteína. fuga78. La falla compensatoria observada en pacientes con ORG avanzada con lesiones de GEFS, por lo tanto, puede explicarse por una falla de adaptación funcional en los podocitos glomerulares. De manera similar a la variabilidad en el número de nefronas, estudios recientes han demostrado una amplia variabilidad en el número de podocitos por glomérulo entre individuos normales.79 La falta de coincidencia entre los glomérulos anormalmente agrandados y la dotación individual de podocitos podría constituir otro factor que predispone a los pacientes con ORG a la lesión glomerular.
Síndrome de Obesidad-ProteinuriaUna mayor incidencia de pacientes obesos con CKD en la población general sugiere que los pacientes con ORG diagnosticada por biopsia representan solo la punta del iceberg y que una gran cantidad de sujetos obesos que muestran proteinuria insidiosa pueden tener el potencial de progresar a nefropatía manifiesta y ESKD. Esto es bastante análogo a la situación de la nefropatía diabética como una complicación renal de la diabetes, en la que el síntoma inicial es la microalbuminuria, que luego progresa a proteinuria manifiesta y ERC. grados de la misma entidad patológica del síndrome de obesidad-proteinuria (fig. 5). De manera similar a las enfermedades renales de otras etiologías, la función renal alterada y la proteinuria intensa en la presentación son predictores de peores resultados renales, lo que sugiere la necesidad de un diagnóstico temprano y una intervención temprana en este grupo de pacientes en crecimiento. La elucidación de las características de fondo y los biomarcadores asociados con el nuevo desarrollo de proteinuria en sujetos obesos puede ayudar a comprender mejor los factores involucrados en las complicaciones renales en la obesidad.
CONCLUSIONES
Las observaciones clínicas e histopatológicas en pacientes ORG han mostrado vías fisiopatológicas que pueden vincular la obesidad y la lesión renal crónica. Los cambios estructurales y funcionales resultantes de anomalías en las interacciones glomerulotubulares y tubuloglomerulares pueden conducir a una falla de filtración glomerular compensatoria, pérdida de podocitos y cicatrización tubulointersticial debido a la sobrecarga de proteinuria, y constituyen un círculo vicioso que conduce a una nefropatía manifiesta y ESKD. Los factores que determinan la sensibilidad o la tolerancia a la lesión renal relacionada con la obesidad siguen sin comprenderse bien y se necesitan más estudios.