El papel de Esm-1 en la enfermedad renal diabética: más que un simple biomarcador

Enfermedad renal diabética(DKD), onefropatía diabética, es unenfermedad debilitantevisto en el 40% de los pacientes que tienen diabetes (1). Es una epidemia global y es la causa más común de ERC y ESKD de nueva aparición.DKDEs una enfermedad compleja y múltiple, con diversas superposiciones estructurales, fisiológicas, hemodinámicas y enFloridacomponentes inflamatorios, todo lo cual resulta en una disminución progresiva de la TFG, un estado inmunocomprometido y un mayor riesgo deenfermedad cardiovascular. Sin embargo, a pesar de la importancia de esteproceso de enfermedad, hasta hace poco el estándar de atención para frenar su progresión se limitaba esencialmente al control de la hiperglucemia, junto con el tratamiento de la hipertensión mediante inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina de máxima tolerancia. Aunque esta estrategia es eficaz, la prevalencia general de la ERCT se ha mantenido relativamente constante durante las últimas tres décadas (a pesar de los avances en el tratamiento de las complicaciones diabéticas en general), y las posibilidades de terminar con ERT siguen siendo inaceptablemente altas (2,3). En consecuencia, se han realizado muchos esfuerzos para identificar los mecanismos subyacentes que contribuyen a la progresión de la ERC, con el objetivo de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. Estos estudios han llevado a la incorporación de nuevos fármacos a nuestro arsenal terapéutico, como los inhibidores del cotransportador -2 de sodio y glucosa y los antagonistas selectivos de los receptores de mineralocorticoides no esteroideos. Otros agentes (e.g., bloqueadores de endotelina, agonistas de Nrf2, etc.), pero con distintos grados de éxito. Está claro, sin embargo, que nuestros enfoques terapéuticos actuales no son universal ni completamente eficaces, ni están exentos de efectos adversos. Por lo tanto, continúa la búsqueda para descubrir nuevos mecanismos y objetivos terapéuticos. En este número deRiñón360, ZhengET AL. (4) examinar si las especies endotelialesfifíLa molécula c I (Esm-1), o Endocan, es uno de esos objetivos potenciales (Figura 1).

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Esm-1 es un proteoglicano soluble de 50 kD secretado por células endoteliales vasculares de varios órganos y está presente en niveles bajos en el suero de sujetos sanos. Sus niveles son más altos en el riñón, predominantemente en los glomérulos, lo que plantea la posibilidad de que pueda desempeñar un papel particularmente importante en la modulación de la función y lesión glomerular y, en consecuencia, renal (5). Aunque Esm-1 generalmente se expresa en niveles bajos en condiciones basales, está regulada positivamente por numerosas citoquinas proinflamatorias, incluidas IL-1b y TNF-a, y a su vez impulsa la extravasación de leucocitos a través de interacciones con ICAM{ {6}} y VCAM-1 (6). Por lo tanto, no es sorprendente que sus niveles estén elevados en condiciones caracterizadas por inflamación, incluidos trastornos renales y cardiovasculares como hipertensión, ERC, enfermedad poliquística.nefropatía, ytransplante de riñónrechazo. De hecho, Yilmaz et al. informaron que se encuentran niveles más altos de Esm-1 en suero en etapas avanzadas de ERC por todas las causas y se asocian con un mayor riesgo de muerte cardiovascular en pacientes con ERC. Las concentraciones de Esm-1 se correlacionaron positivamente con el estadio de ERC y negativamente con eGFR (7). Esta correlación también se ha informado en receptores detrasplantes de riñóncon diversos grados de insuficiencia del injerto renal (8). Cabe señalar, sin embargo, que aunque estos estudios sugieren que ESM-1 puede ser un marcador útil en la ERC, ofrecen poca información sobre su contribución a la patobiología del proceso de la enfermedad o los mecanismos por los cuales actúa.

Aunque la preponderancia de los estudios sugiere un papel de Esm-1, al menos como biomarcador de ERC, su papel en la ERC es mucho menos claro. Esm-1 aumenta en el plasma de pacientes con diabetes tipo 2, particularmente aquellos con glucemia mal controlada, es un factor de riesgo independiente de disfunción endotelial y se ha informado que se correlaciona con albuminuria (9,10). Además, el cumplimiento de las directrices de la Asociación Estadounidense de Diabetes redujo los niveles de albuminuria y Esm-1 (10). Sin embargo, a diferencia de otrosenfermedades renales y cardiovasculares, las asociaciones entre Esm-1 y DKD han sido más contradictorias (9,11), quizás debido a la multitud de factores inflamatorios y de otro tipo presentes en el medio diabético.

Este estudio de Zheng et al. mejora nuestra comprensión del papel de Esm-1 en DKD; proporciona pruebas sólidas de su papel fisiopatológico, introduce conocimientos mecanicistas en sus acciones y promueve nuestra comprensión de su papel como biomarcador en la ERC humana (4). El estudio es la extensión lógica del anterior (5), donde encontraron que la inducción de la diabetes provocaba aumentos en la ESM-1 glomerular (ARNm y proteína). Una observación clave fue que aumentó menos en los ratones DBA/2, que son más susceptibles a desarrollar DKD, que en una cepa de ratones más resistentes a la DKD (ratones C57BL/6), lo que plantea la posibilidad de que estuviera actuando como un modulador. , en lugar de simplemente un marcador de la actividad de la enfermedad (es decir, se habría esperado una respuesta mejorada en los animales susceptibles a la DKD si fuera simplemente un marcador de la actividad de la enfermedad). Este potencial de ser un modulador fue respaldado aún más por sus estudios en los que demostraron que ESM-1 inhibía la transmigración de leucocitos y aumentaba la infiltración de leucocitos en ratones DBA/2 en comparación con ratones resistentes a DKD. Estos hallazgos llevaron a los autores a plantear la hipótesis de que Esm-1 es un modulador de la lesión renal en la DKD y que su relativa deficiencia en los ratones DBA/2 contribuyó a su mayor susceptibilidad a la DKD. Probaron esta hipótesis determinando si rescatar los niveles de Esm-1 en ratones diabéticos DBA/2 (usando estrategias de sobreexpresión) mejoraba el desarrollo de lesión renal. Luego realizaron el experimento inverso en el que eliminaron Esm-1 en ratones resistentes a DKD y para determinar si esto los haría más susceptibles a la lesión diabética.

Los principales hallazgos de este estudio proporcionan evidencia irrefutable de que Esm-1 puede modular la lesión renal en ratones diabéticos. La sobreexpresión protegió a los ratones DBA/2 contra el desarrollo de albuminuria y el agotamiento del proceso de los podocitos del pie, cambiando así esencialmente su fenotipo de una cepa de ratón susceptible a la DKD a una resistente a la DKD. Mientras que eliminar a Esm-1 tuvo el efecto contrario; aumentó la susceptibilidad de los ratones C57BL/6 a la DKD, básicamente transformándolos en una cepa susceptible a la DKD. Estos cambios fueron independientes de cualquier cambio en la glucemia o el peso corporal y, por lo tanto, parecieron estar más directamente relacionados con los mecanismos posteriores de la lesión renal. Debido a que la nefropatía diabética progresiva se asocia con la acumulación de leucocitos en los glomérulos (12), y Esm-1 puede atenuar la extravasación de leucocitos (13), los autores examinaron si la manipulación de la expresión de ESM-1 alteraba los recuentos de leucocitos glomerulares. Los autores encontraron una correlación inversa entre los niveles plasmáticos de Esm-1 y la infiltración de leucocitos glomerulares. Estos hallazgos concuerdan con un estudio previo que muestra que niveles más altos de Esm-1 se correlacionan con una disminución de los leucocitos glomerulares CD451 (13). Sin embargo, la sobreexpresión de Esm-1 no disminuyó consistentemente los leucocitos glomerulares, ni los leucocitos glomerulares se correlacionaron con la albuminuria en su modelo. Por tanto, el papel de Esm-1 en la infiltración de leucocitos sigue sin estar claro. Por el contrario, a pesar del efecto inconsistente sobre los leucocitos, los estudios transcriptómicos sugieren que Esm-1 previene la regulación positiva inducida por la diabetes de varias vías dependientes de interferón, lo que sugiere que la modulación de las vías inflamatorias todavía puede estar implicada en el efecto protector. de Esm-1.

En una última serie de experimentos, los autores intentan extrapolar los hallazgos de los roedores a los humanos. Pero su análisis transversal no logró mostrar una relación entre los niveles circulantes de Esm-1 y la DKD. Esto parece contrastar con sus estudios en roedores y estudios previos en humanos, que encontraron que Esm-1 enriquecida glomerular es relativamente deficiente en pacientes con DKD en comparación con voluntarios sanos (5,14). Esta discrepancia puede haberse debido a factores de confusión, diferentes contribuciones de Esm-1 generadas por diversos órganos a los niveles sistémicos de ESM-1 y la corta duración del seguimiento. La inconsistencia encontrada en este y otros estudios plantea la preocupación de que la simple medición de los niveles sistémicos de Esm-1 puede no ser suficiente para explicar los efectos localizados de los Esm-1 en lamicroambiente glomerular, y limitaría su utilidad como biomarcador simple. Sin embargo, los cambios longitudinales en su expresión en plasma u orina pueden ayudar a evaluar el riesgo de progresión o incluso servir como marcador de progresión o capacidad de respuesta al tratamiento (como se sugirió anteriormente) (10). De hecho, los autores proporcionan evidencia preliminar de esto en su cohorte prospectiva que fue seguida de manera longitudinal. Descubrieron que niveles más bajos de Esm-1 en pacientes con normoalbuminuria predecían la progresión a micro o macroalbuminuria. Estas posibilidades requieren más estudio.

En conclusión, estos estudios sugieren que Esm-1 puede agregarse a la lista de mecanismos adaptativos mediante los cuales elel riñón reaccionaen respuesta a diversos estímulos nocivos. Parece actuar de manera análoga al sistema hemo oxigenasa, en el que se induce en respuesta al estrés o lesión celular y luego inicia cascadas de señalización que son de naturaleza protectora. En consecuencia, si se potencia su expresión, se reduce la lesión tisular, pero si se amortigua su expresión, entonces se exacerba la lesión tisular. Del mismo modo, una expresión basal más alta puede conferir resistencia adicional al desarrollo de la enfermedad, mientras que una expresión basal más baja puede resultar en una mayor susceptibilidad a ella. Este estudio ha demostrado elegantemente este efecto e inició un interrogatorio de los mecanismos implicados. Es necesaria una comprensión completa de los patrones de expresión, tanto a nivel local como sistémico, y los mecanismos por los cuales Esm-1 ejerce sus efectos sobre la fisiopatología del microambiente glomerular durante la ERC para el desarrollo de posibles objetivos terapéuticos. Este estudio es un paso importante en esa dirección.

Divulgaciones L. Juncos informa tener acuerdos de consultoría con AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical y Vifor Pharmaceuticals; informa haber recibido honorarios de Fresenius Critical Care; e informes que tienen una función de asesoramiento o liderazgo en los consejos editoriales de Frontiers in Pharmacology, JASN yRiñón360. El resto de autores no tienen nada que revelar.

Referencias

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4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: específico de células endotelialesLa molécula-1 inhibe la albuminuria en ratones diabéticos.Riñón3603:2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022

5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: transcripción glomerular murinascriptoma vincula células endoteliales específicasdeficiencia de molécula-1 con susceptibilidad a la nefropatía diabética.Más uno12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250

6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandraffifíNo G, Campo S,Campo GM: Endocan, una novela enFLFLmarcador inflamatorio, está regulado positivamenteen condrocitos humanos estimulados con IL-1 beta.MolBioquímica celular476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4 

7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Los niveles de endocan en plasma se asocian conenFLFLinflamación, anomalías vasculares, eventos cardiovasculares,y supervivencia en la enfermedad renal crónica.Riñón Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227

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