El papel de la microbiota y los metabolitos intestinales en la regulación de la respuesta inmunitaria en la enteritis inducida por fármacos

Abstracto

La enteritis inducida por fármacos es una enfermedad inflamatoria que cambia la morfología y función del intestino como resultado del daño de los medicamentos. Con el aumento del abuso de drogas en los últimos años, la incidencia de enteritis asociada a drogas aumenta en consecuencia y se convierte en una enfermedad importante que afecta la salud y la calidad de vida de los pacientes. Por lo tanto, dilucidar la patogénesis de la enteritis inducida por fármacos y encontrar herramientas diagnósticas y terapéuticas rentables se han convertido en focos de investigación actuales. La microbiota intestinal y sus metabolitos regulan la respuesta inmunitaria y desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis en el intestino. Numerosos estudios han demostrado que muchos medicamentos pueden inducir trastornos de la flora intestinal, que están estrechamente relacionados con el desarrollo de enteritis inducida por fármacos. Por lo tanto, este artículo analiza el papel de la microbiota intestinal y sus metabolitos en la regulación de la respuesta inmune y proporciona una dirección de investigación básica y estrategias de referencia clínica para la enteritis inducida por fármacos, teniendo en cuenta las aplicaciones y perspectivas existentes.

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Palabras clave: enteritis inducida por fármacos, microbiota intestinal, metabolitos de la microbiota, inmunidad innata, inmunidad adquirida.

Introducción

La enteritis inducida por fármacos es una alteración morfológica y funcional del intestino tras la exposición a algún compuesto farmacológico (Hamdeh et al. 2021b), las manifestaciones clínicas incluyen diarrea, vómitos, estreñimiento, pérdida de peso, sangrado de mucosas o anemia y, en casos graves, estenosis. , perforación, shock e incluso la muerte (Brechmann et al. 2019). En el pasado, a menudo se pasaba por alto la amenaza que representaba la enteritis inducida por fármacos para la salud de la población, pero gradualmente está ganando amplia atención a medida que aumenta la incidencia. Se ha informado que la prevalencia de diarrea asociada a antibióticos es del 23 % en niños (Guo et al. 2019) y del 25 % en adultos (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) identificaron que el 33% de los receptores de trasplante renal presentaban enteritis inducida por fármacos, principalmente colitis por micofenolato mofetilo (MMF). La incidencia de rotura de la mucosa del intestino delgado llegó al 51% en aquellos que tomaban medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) a largo plazo (Hara et al. 2018). Dado el uso cada vez más extendido de medicamentos, la enteritis inducida por fármacos se ha convertido en un área de investigación esencial. Ante la enterocolitis asociada a fármacos, la presentación clínica inespecífica y la identificación del fármaco causante plantean un desafío para el diagnóstico. A pesar de la conveniencia de las pruebas de interrupción, cuando los síntomas persisten, los médicos pueden intentar experimentar con herramientas costosas e impopulares, como marcadores de inflamación y pruebas de permeabilidad (Grattagliano et al. 2018). Para la terapia, existen inconvenientes en los tratamientos quirúrgicos, biológicos y con corticosteroides existentes (Chen et al. 2021). Una investigación en profundidad sobre los mecanismos patogénicos de la enterocolitis asociada a fármacos ayudará a desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas más económicas, seguras y efectivas, que han logrado avances considerables en los últimos años. Los estudios han aportado pruebas de que la interacción entre la flora intestinal y los medicamentos desempeña un papel clave en el desarrollo de la enteritis inducida por fármacos. La microbiota intestinal mantiene la homeostasis intestinal a través de interacciones dinámicas con los sistemas inmunológicos innato y adaptativo del huésped. Sin embargo, los fármacos pueden inducir una desregulación inmunitaria al alterar la composición y función de la flora intestinal, lo que a su vez provoca inflamación intestinal y daño tisular (Grattagliano et al. 2018, Maseda y Ricciotti 2020). Por lo tanto, este artículo tiene como objetivo discutir el mecanismo de regulación de la microbiota intestinal de la respuesta inmune intestinal en la enteritis inducida por fármacos y la aplicación relacionada de los avances de la investigación para brindar apoyo teórico para futuras investigaciones.

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La microbiota intestinal modula la respuesta inmune intestinal

La microbiota intestinal consta de aproximadamente 100 billones de microorganismos, incluidos bacterias, virus, hongos y protozoos, que funcionan principalmente en el metabolismo de los nutrientes, la síntesis de sustancias y las barreras biológicas (Di Tommaso et al. 2021) y viven en simbiosis mutuamente beneficiosa con sus huéspedes. en términos inmunológicos, metabólicos, endocrinos y neurológicos (Riccio y Rossano 2020). El sistema inmunológico intestinal está compuesto principalmente por la flora intestinal, células epiteliales especializadas, ganglios linfáticos mesentéricos, células inmunes innatas y adaptativas y metabolitos asociados (Vancamelbeke y Vermeire 2017).

Numerosas pruebas de investigación sugieren que la microbiota intestinal desempeña un papel crucial en la regulación del sistema inmunológico intestinal (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Microbiota intestinal y metabolitos en la inmunidad innata.

Ácidos grasos de cadena corta (AGCC)

Los SCFA son los metabolitos derivados más abundantes en la luz intestinal, que se producen mediante fermentación anaeróbica de la microbiota intestinal, incluidos acetato, propionato, butirato, etc. (Yoo et al. 2020). En la inmunidad innata, los SCFA inhiben la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), el factor de necrosis tumoral (TNF-) y la interleucina-6 (IL-6) en macrófagos activando receptores acoplados a proteína G. (GPCR) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Por otro lado, los AGCC inducen la liberación de prostaglandina E2 e IL-10 de los monocitos y suprimen la expresión de la proteína quimiotáctica de los monocitos-1 (MCP-1), que en conjunto contrarrestan la respuesta inflamatoria (Parada Venegas et al.2019). Zhang et al. (2016) encontraron que el butirato mejoraba la acetilación del promotor IL-6 y TNF a través del efecto inhibidor sobre las histonas desacetilasas (HDAC), reduciendo así la unión de la ARN polimerasa II al promotor e inhibiendo la síntesis de citoquinas en los mastocitos. De una manera dependiente de GPR43-, los SCFA promueven la expresión de la proteína III derivada de los islotes regenerados (RegIII) y defensinas en células epiteliales intestinales (IEC) de ratón a través del objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) y el transductor y activador de señales. de las vías de señalización de la transcripción 3 (STAT3), limitando así la invasión bacteriana y manteniendo la homeostasis de la mucosa (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) demostraron que el butirato activa STAT3 de una manera dependiente del receptor IL-10, lo que a su vez regula negativamente la expresión de la proteína de unión estrecha claudina2 (CLDN2) y reduce la permeabilidad epitelial. Al inhibir directamente la prolil hidroxilasa domPh.D. (Ph.D.), los SCFA promueven la expresión estable del factor inducible por hipoxia -1 (HIF -1 IEC IEC, para la regulación de genes como CLDN1 y mucina 2 (MUC2) para mejorar la función de la barrera intestinal ( Wang et al., 2021a). Además, los AGCC también regulan la transcripción de genes de mucina en las células caliciformes para promover la producción de la capa mucosa (Rooks y Garrett, 2016).

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Metabolitos del triptófano

Como aminoácido esencial, el triptófano puede ser convertido por la flora intestinal en metabolitos como la triptamina y el indol, que a su vez participan en la regulación de las funciones corporales (Gasaly et al. 2021). Al activar el receptor de aril hidrocarburo (AhR), los metabolitos del triptófano no solo reducen los niveles de ARNm de TNF- e IL-8 en los IEC y aumentan la abundancia de proteínas de unión estrecha (Liang et al. 2018), sino que también impulsan la secreción de IL-22 por las células linfoides innatas del grupo 3 (ILC3), que juntas mantienen la homeostasis intestinal (Shinde y McGaha 2018). El estudio de Alexeev et al. (2018) también demostraron que el ácido indolpropiónico (IPA) ejerce efectos antiinflamatorios a través de la señalización del epitelio intestinal IL-10L- 10 de manera dependiente de AhR. El IPA también promueve la integridad de la barrera intestinal activando el receptor X de pregnano (PXR), regulando negativamente la expresión de TNF epitelial intestinal y mejorando las uniones estrechas (Venkatesh et al. 2014). Ácidos biliares secundarios (SBA) Los ácidos biliares (BA) se producen a partir del colesterol en el hígado y la microbiota intestinal los modifica para producir SBA, como el ácido desoxicólico (DCA) y el ácido litocólico (LCA), que a su vez desempeñan funciones clave en los procesos fisiológicos. regulación (Kiriyama y Nochi 2021). La SBA promueve la polarización de los macrófagos del tipo M1 al M2 activando GPR131 y disminuye la expresión de genes proinflamatorios como el interferón gamma (IFN-) y la IL-1 (Biagioli et al. 2017). Además, el SBA puede reducir la expresión de IL-6 en macrófagos de manera dependiente del receptor farnesoide X (FXR) (Kiriyama y Nochi 2021). DCA y LCA mantienen la integridad de la barrera epitelial activando FXR para aumentar la expresión de péptidos antimicrobianos en IEC (Ding et al. 2015) (Fig. 1).

Microbiota intestinal y metabolitos en la inmunidad adquirida.

SCFA

En la inmunidad adquirida, el butirato puede regular positivamente la expresión de forkhead box p3 (Foxp3) y promover la diferenciación de las células T reguladoras al mejorar la acetilación de la histona H3 en las células T (Sugihara y Kamada 2021). A través del efecto inhibidor sobre las HDAC, los AGCC aumentan significativamente el factor de crecimiento transformante 1 (TGF 1) en IEC mediante el factor de transcripción de la proteína de especificidad 1 (SP1) de manera dependiente de GPR43-, promoviendo así la acumulación y diferenciación de células Treg en el intestino (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al., 2021). Los SCFA también indujeron la expresión de IL-10 y aldehído deshidrogenasa 1a1 (Aldh1a1) en macrófagos intestinales y células dendríticas (CD) a través de GPR109a, promoviendo así la diferenciación de células T en células Treg e inhibiendo Desarrollo de células Th17 (Singh et al. 2014). Además, para las células Th17, el ácido valérico no solo promueve una mayor secreción de IL-10 al mediar la mejora de la glucólisis, sino que también ejerce una actividad inhibidora de HDAC para reducir la IL-17 una expresión que ayuda a mantener la homeostasis intestinal (Luu et al. 2019). El butirato activa las vías STAT3 y mTOR mediadas por PR43 y regula positivamente la expresión de la proteína de maduración inducida por linfocitos B 1 (Blimp-1) en las células Th1, que a su vez promueve la secreción de IL-10 e inhibe el impulso inflamatorio en las células Th1 ( Sun et al.2018). Kim y cols. (2016) demostraron que los SCFA pueden aumentar significativamente los niveles de acetil coenzima A y la masa mitocondrial en las células B, luego promover la síntesis de ácido palmítico y aumentar los niveles de metabolismo celular para apoyar la activación de las células B y la producción de anticuerpos. Esto se hace en parte a través de la vía mTOR. Los SCFA también regularon positivamente la expresión de genes como Xbp1, Irf4 y Aicda para promover la diferenciación de células B (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) demostraron que la unión del acetato a GPR43 en las células en desarrollo es fundamental para impulsar la producción de inmunoglobulina A (IgA) en las células B. Luu et al. (2019) descubrieron que el valerato no solo inhibía significativamente la apoptosis de las células B (Breg) reguladoras, sino que también inducía la secreción de IL-10 de las células Breg para ejercer efectos antiinflamatorios, cuyo mecanismo se cree que está relacionado con una mayor glucólisis y activación de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (p38 MAPK).

Metabolitos del triptófano

Cervantes-Barragán et al. (2017) descubrieron que la bacteria simbiótica Lactobacillus utiliza metabolitos de triptófano para activar AhR en las células T CD4+, que a su vez regula negativamente el factor de transcripción ThPOK, induce CD4+CD8 + T intraepitelial doble positivo. células para mantener la homeostasis intestinal. Los metabolitos del triptófano también promueven la transcripción de IL-22 en las células T mediante la activación de AhR, manteniendo la integridad de la mucosa (Gasaly et al. 2021). Además, el IPA puede promover la T reguladora de tipo 1 (diferenciación entre células, que a su vez secreta altos niveles de IL-10 (Aoki et al. 2018). El ácido indol-3-láctico induce efectos antiinflamatorios. al inhibir la polarización de las células Th17 proinflamatorias de una manera que activa el AhR (Wilck et al. 2017). De manera similar a la unión al AhR, la quinurenina promueve la diferenciación de las células T a células T CD25+FoxP3+ (Mezrich et al., 2010). Además, los metabolitos del triptófano pueden inducir la diferenciación de las células B de forma dependiente de GPR35-, promoviendo así la secreción de anticuerpos (Wang et al., 2019a).

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SBA

Colgar y col. (2019) y Paik et al. demostró que 3- oxoLCA e isoLCA inhibían la diferenciación de células Th17 proinflamatorias al unirse al receptor huérfano relacionado con retinoides t (ROR t), que a su vez reduce la producción de IL-17a, atenuando la inflamación intestinal ( Paik y otros 2022). La unión de isoDCA a FXR en las CD no solo reduce las propiedades inmunoestimuladoras de las CD, sino que también mejora la producción célula-célula, equilibrando así la respuesta inmune (Campbell et al. 2020). El isoalloLCA también mejora la diferenciación de las células Treg al generar especies reactivas de oxígeno mitocondriales (Hang et al. 2019). Por el contrario, al estudiar ratones genéticamente defectuosos, Song et al. (2020) descubrieron que el eje del receptor de vitamina D SBA es fundamental para regular la homeostasis de ROR + Tregs en el intestino, pero no está asociado con la regulación de Foxp3+ Tregs. Además, el DCA inhibe la activación de NF-κB en las CD por GPR131, lo que a su vez inhibe la expresión de genes proinflamatorios, incluidos IL-1, IL-6 y TNF- (Hu et al. 2021).

Figura 1. Microbiota intestinal y metabolitos en la inmunidad innata. La interferencia entre la flora intestinal y el sistema inmunológico innato puede estar mediada por metabolitos de la flora, así como por IEC y células inmunes. Los AGCC pueden unirse a los GPCR para regular la secreción de sustancias antiinflamatorias como las defensinas y sustancias inflamatorias, incluido el TNF, por parte de los IEC y las células inmunitarias. Además, los SCFA modulan los IEC a través de múltiples vías de señalización para promover la producción de la capa mucosa. SBA regula la expresión de sustancias inmunes, como péptidos antimicrobianos, por macrófagos e IEC mediante la unión a GPR131 y FXR. Los metabolitos del triptófano modulan la secreción de sustancias inmunes como IL-22 por IEC e ILC3 mediante la unión a PXR y AhR. IEC: células epiteliales intestinales; SCFA: ácidos grasos de cadena corta; GPCR: receptores acoplados a proteína G; IL: interleucina; TNF-: Factor de necrosis tumoral-; SBA: ácidos biliares secundarios; FXR: receptor farnesoide X; ILC3: 3 células linfoides innatas; PXR: receptor X de embarazo; AhR: Receptor de hidrocarburos arilo.

Los componentes de la flora.

Además de los metabolitos, en la regulación de la inmunidad intestinal también intervienen componentes de la propia flora. La flagelina bacteriana puede activar el receptor tipo peaje 5 (TLR5), lo que conduce a la diferenciación de los linfocitos B para producir IgA para neutralizar la actividad del patógeno y prevenir la infección (Yoo et al. 2020). El lipopolisacárido (LPS) de Bacteroides vulgatus estimula la secreción de IL-10 por parte de los macrófagos para lograr actividad antiinflamatoria (Di Lorenzo et al. 2020). Además, el polisacárido A (PSA) de Bacteroides fragilis puede inducir la diferenciación de células T humanas en células Tr1, lo que a su vez promueve la expresión de IL-10 para mantener la homeostasis intestinal (Arnolds et al. 2022). El exopolisacárido (EPS) de Bacillus subtilis inhibe ampliamente la activación de las células T y, por lo tanto, regula las respuestas inflamatorias mediadas por células T (Jenab et al. 2020). El peptidoglicano (PGN), componente de la pared celular de Clostridium butyricum, induce la expresión de TGF 1 en CD a través de la vía ERK mediada por TLR2-, promoviendo la producción de células Treg en el intestino, y la señalización autocrina de TGF-Smad3 promueve aún más la expresión de TGF (Kashiwagi et al. 2015) (Figura 2).

Figura 2. Microbiota intestinal y metabolitos en la inmunidad adquirida. La interferencia entre la flora intestinal y el sistema de inmunidad adquirida puede estar mediada por la flora y sus metabolitos, así como por las células inmunitarias. Los componentes de la flora, como la flagelina, pueden regular las células inmunitarias y promover la secreción de anticuerpos, IL-10, etc., mediante la unión a los TLR. Los metabolitos de la flora, como los AGCC, pueden unirse a los GPCR para activar diversas vías de señalización que promueven la secreción de sustancias inmunitarias como la IL-10 y activan las células inmunitarias. Los metabolitos del triptófano regulan las células inmunes como las células B y T uniéndose a GPR35 y AhR, promoviendo la secreción de mediadores antiinflamatorios y anticuerpos como IL-10. SBA inhibe la secreción de mediadores inflamatorios como IL-6 uniéndose a receptores como FXR, promoviendo la generación de células Treg y suprimiendo las células Th17. TLR: receptor tipo peaje; IL: interleucina; SCFA: ácidos grasos de cadena corta; GPCR: receptores acoplados a proteína G; SBA: ácidos biliares secundarios; FXR: receptor farnesoide X; AhR: Receptor de hidrocarburos arilo.

Enteritis inducida por fármacos

La fisiopatología de la enteritis inducida por fármacos es bastante compleja y multifactorial; por ejemplo, citotoxicidad directa, alteraciones en la síntesis de prostaglandinas y activación inmune intestinal (Hamdeh et al. 2021a). Al dejar claro que la estabilidad de la flora intestinal es esencial para el mantenimiento de la homeostasis inmune intestinal, la inducción de trastornos de la flora intestinal por fármacos ha adquirido especial interés. Los trastornos de la microbiota intestinal son cambios en la composición y función de la microbiota intestinal que tienen efectos nocivos en la salud del huésped a través de cambios en la calidad y cantidad de la microbiota intestinal misma, su actividad metabólica y su distribución local (Yoo et al. 2020), como como una mayor susceptibilidad del huésped a diversas enfermedades inmunes, inflamatorias y alérgicas del intestino y los órganos distales (Wang et al. 2019b). Este se caracteriza por la proliferación de bacterias patógenas, la pérdida de simbiontes y la pérdida de diversidad (Levy et al. 2017). Se supone que las alteraciones en la microbiota intestinal y la consiguiente desregulación de la inmunidad intestinal desempeñan un papel importante en el desarrollo de la enteritis inducida por fármacos. A continuación, se discutirán por separado los mecanismos patogénicos por los cuales los fármacos causantes comunes de la enteritis inducida por fármacos alteran la microbiota intestinal, lo que lleva a una desregulación del sistema inmunológico intestinal y el consiguiente daño al intestino.

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antibióticos

Como uno de los agentes causantes más comunes de enteritis inducida por fármacos, la regulación positiva de los genes de resistencia a los antibióticos y la aparición de cepas de bacterias resistentes causadas por los antibióticos son una importante preocupación de salud pública para los investigadores (Grattagliano et al. 2018). En particular, la transferencia horizontal de genes de resistencia es más común en el tratamiento de antibióticos de amplio espectro, lo que predispone a bacterias patógenas resistentes a medicamentos de alta densidad a colonizar y crecer en el intestino (Andremont et al. 2021), provocando una desregulación inmunitaria y promoviendo inflamación intestinal. Como uno de los patógenos resistentes comunes en la enteritis asociada a antibióticos (Frieri et al. 2017), Clostridium difficile puede producir toxinas como TcdA y TcdB, alterar las uniones estrechas e inducir apoptosis en IEC y promover la liberación de mediadores inflamatorios como el TNF. - , IL-1 , IL-6 e IL-8 de macrófagos y monocitos, e inducen la infiltración de neutrófilos (Chandrasekaran y Lacy 2017, Yoo et al. 2020), lo que lleva al desarrollo de complicaciones como diarrea, colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico e incluso la muerte (Srisajjakul et al. 2022).

Además de todo lo anterior, los antibióticos pueden inducir daño inflamatorio en el intestino al provocar la pérdida de la diversidad de la flora normal y disbiosis. Kim y cols. (2021) demostraron que la vancomicina reducía la abundancia relativa de Bacteroidetes y Firmicutes, y aumentaba la abundancia relativa de Proteobacteria y Fusobacteria. Esto conducirá a una reducción de los AGCC, en particular del propionato, lo que a su vez reduce el efecto inhibidor sobre las HDAC, promueve la secreción de IL-17 por las células T δ e impulsa el proceso inflamatorio (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) descubrieron que la ampicilina reduce el nivel de secreción de IL-22 en las ILC de ratón al alterar la microbiota y luego reduce la expresión de RegIII y la función de barrera intestinal deteriorada. Otro estudio evaluó la microbiota intestinal de adultos con una intervención de 1-semanas de amoxicilina-ácido clavulánico y encontró un aumento significativo en la abundancia de Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), lo que promovió niveles elevados de LPS y butirato, lo que provocó un aumento Secreción de IL-6 e IL-1 y daño de IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), lo que lleva a eventos de defecación similares a la diarrea (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) demostraron que el cocultivo in vitro de células mononucleares de la lámina propia intestinal humana y clones de células iNKT de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con agua fecal estéril (FW) pretratada con vancomicina reveló un sesgo Th1/Th17 en CD4 + poblaciones de células T; por otro lado, el metronidazol provocó la polarización de las células iNKT hacia la producción de IL10. Finalmente llegaron a la conclusión de que diversos tratamientos con antibióticos podrían afectar la capacidad de la microbiota intestinal para controlar la inflamación intestinal al alterar la estructura de la comunidad microbiana y los metabolitos de la microbiota. El metronidazol provoca una reducción de Bacteroidetes y disminuye los niveles de acetato y butirato, lo que a su vez conduce a una expresión reducida de Muc2, el factor 3 del trébol intestinal (TFF3) y la molécula similar a la resistina (Relm) en las células caliciformes, lo que provoca un adelgazamiento de la capa mucosa interna. y alterar la función de la barrera intestinal (Wlodarska et al. 2011). La estreptomicina puede aumentar la tensión inflamatoria de la mucosa (Litvak et al. 2018) al disminuir la abundancia de Firmicutes y reducir la producción de productos de fermentación para inhibir la señalización del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-) (Byndloss et al. 2017), alterar la hipoxia epitelial y reducir las Treg. números de celdas. Además, el aumento de la oxigenación epitelial promueve la secreción de moléculas inmunes como especies reactivas de oxígeno o nitratos, que ejercen estrés oxidativo en la flora e incluso son utilizados por patógenos específicos para colonizar (Reese et al. 2018) y exacerbar el desarrollo de enfermedades inducidas por fármacos. enteritis.

AINE

Como uno de los fármacos más utilizados en la práctica clínica, los AINE pueden causar una variedad de efectos adversos gastrointestinales, que incluyen sangrado, ulceración y perforación (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). En los últimos años, numerosos estudios han demostrado que la flora intestinal juega un papel importante en el proceso (Maseda y Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) demostraron que el diclofenaco exacerba la inflamación al promover la unión de PGN y ácido lipoteicoico a TLR-2 mediante la modulación de bacterias grampositivas, lo que activa la señalización de NF-κB dependiente de MyD88- y libera TNF- e IL{{ 9}}. Además, el diclofenaco reduce significativamente los Lactobacillus y disminuye la expresión de ocludina, perjudicando el efecto protector de la barrera intestinal (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). La indometacina impulsa la enterocolitis inducida por fármacos al inducir el crecimiento excesivo de bacterias gramnegativas, lo que promueve la unión de LPS a TLR4 para activar la proteína 3 del receptor tipo nod (NLRP3), lo que lleva a la liberación de citocinas proinflamatorias como TNF- e IL.{{19} } e inducir la infiltración de neutrófilos (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) encontraron que la indometacina puede provocar un aumento de Bacteroides, Akkermansia y Parasutterella, y una disminución de Turicibacter y Porphyromonadaceae, lo que debilitó la resistencia a la colonización de bacterias patógenas como C. difficile, exacerbando así el desequilibrio en la homeostasis intestinal. Al inducir la disminución de Clostridiales, la indometacina puede provocar una reducción de la secreción de ácido butírico, mucina fecal y niveles de IgA, lo que a su vez altera la función de la barrera intestinal (Kawashima et al. 2020). Estos SCFA, como el ácido acético y el ácido butírico, probablemente se produjeron en el proceso del orden Clostridiales como bacterias buenas en el intestino que descomponen los sacáridos resistentes a la digestión. Además, la indometacina puede causar una proliferación excesiva de enterococos, que secretan glucuronidasa (GUS) y, por lo tanto, promueven el proceso de metabolitos de indometacina modificados hepáticamente, aumentando la exposición al fármaco en la mucosa intestinal y agravando el daño inflamatorio (Mayo et al. 2016, Wang et al. 2021b).

MMF

Como fármaco inmunosupresor, el MMF se utiliza ampliamente en trasplantes de médula ósea y órganos sólidos, y en diversas enfermedades autoinmunes (Farooqi et al. 2020). Los datos sugieren que los pacientes que toman MMF pueden presentar estreñimiento (38%), diarrea (45%) y colitis (9%) (Farooqi et al. 2020). Aunque los mecanismos subyacentes no se han dilucidado, los estudios han encontrado que la enterotoxicidad del MMF requiere que la microbiota intestinal la inicie y la mantenga (Flannigan et al. 2018). El MMF provoca una disminución en la abundancia de Bacteroidetes y Firmicutes (Jardou et al. 2021), lo que a su vez reduce la producción de SCFA, disminuye el efecto inhibidor sobre las HDAC, aumenta la expresión de IL-6 e IL{{8 }} en macrófagos locales y CD, promueve procesos inflamatorios y daño tisular, causando complicaciones como pérdida de peso, diarrea y colitis (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Además, el MMF puede participar en el enriquecimiento de genes para la biosíntesis de LPS (Flannigan et al. 2018). Los niveles elevados de LPS intestinal no solo activan el TLR4 para mejorar la activación de la vía de señalización NF-κB y promover la secreción de TNF- e IL-1 (O'Mahony et al. 2022), sino que también alteran las uniones estrechas o aumentan la permeabilidad epitelial intestinal. , comprometiendo la función de la barrera mucosa (Justino et al. 2020). Taylor y cols. (2019) descubrieron que el MMF promovía selectivamente el enriquecimiento de bacterias que expresan el gen GUS en el intestino del ratón (Zhang et al. 2021). Por el contrario, GUS regenera el ácido micofenólico (MPA) al escindir el metabolito del MMF, glucurónido de ácido micofenólico (MPAG), prolongando así la vida media del MPA y aumentando la exposición intestinal al MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). El MPA puede inhibir la absorción de líquido intestinal, interrumpir la replicación de las células epiteliales e incluso puede alterar la función general de la barrera intestinal al alterar la función de las uniones estrechas e inducir la apoptosis celular masiva, induciendo así inflamación intestinal (Bentata 2020).

Inhibidor de la bomba de protones (IBP)

Recientemente se ha cuestionado la seguridad de los IBP, que se aplican comúnmente para el tratamiento de trastornos relacionados con el ácido gástrico. A pesar de usarse para aliviar los efectos secundarios gastrointestinales causados ​​por los AINE, se ha descubierto que los IBP exacerban el daño intestinal inducido por los AINE (Grattagliano et al. 2018). Se plantea la hipótesis de que esto está relacionado con una disminución en la producción de metabolitos de indol debido a la reducción de la abundancia de Lactobacillus johnsonii causada por los IBP, reduciendo así la secreción de IL-22 y péptidos antimicrobianos (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al.2021). Además, un estudio de Yuji et al. estableció que el uso crónico de IBP puede promover el crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado (SIBO) (Naito et al. 2018). El efecto inhibidor de los IBP sobre la secreción de ácido gástrico conduce a la pérdida de la barrera de defensa del ácido gástrico, lo que permite el crecimiento excesivo de Streptococcus, Escherichia coli y Klebsiella, entre otros. Esto, a su vez, promueve niveles elevados de componentes y metabolitos bacterianos como PGN, flagelina y amoníaco (Bruno et al. 2019). PGN utiliza el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) para activar las vías NF-κB, MAPK y caspasa-1, aumentar la expresión de IL-1, TNF-, IL-6, IL. -12p40 e IL-8, promueven el reclutamiento inmunológico de células como CD, neutrófilos y monocitos, e impulsan el proceso inflamatorio (Potrykus et al. 2021). El aumento de flagelina sobreactiva TLR5 e induce la expresión de mediadores proinflamatorios como MCP-1 y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), lo que a su vez causa daño inflamatorio (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Los efectos anteriores juntos conducen al desarrollo de síntomas como pérdida de peso, diarrea y malabsorción (Rizzatti et al. 2017).

El estudio también encontró que los pacientes que tomaban IBP a largo plazo tenían un mayor riesgo de infección por bacterias patógenas como C. difficile y E. coli diarreica (Bruno et al. 2019), en las que la microbiota intestinal juega un papel importante (Imhann et al.2016). Se supone que está asociado con una disminución de SCFA y un aumento de LPS causado por la expansión de proteobacterias inducida por PPI, lo que a su vez provoca la secreción de citocinas como TNF- e IL-1, lo que lleva a la formación y mantenimiento de un ambiente inflamatorio (Rizzatti et al. 2017). Además, la proliferación de anaerobios aerotolerantes altera la hipoxia epitelial e interfiere con la señalización de HIF junto con TNF- e IL-1, lo que lleva a una reducción de la producción de moco y a una disfunción de la barrera, y altera la homeostasis intestinal (Yoon y Yoon 2018, Malkov et al. .2021). Además, un estudio de Wauters et al. (2021) encontraron una asociación entre el aumento de estreptococos causado por el tratamiento a largo plazo con IBP y la infiltración de eosinófilos en el duodeno, que provocó además dispepsia y otros efectos adversos.

Otras drogas

Además de los medicamentos mencionados anteriormente, muchos otros medicamentos pueden causar enteritis inducida por medicamentos. La ciclofosfamida puede modular los cambios en la microbiota intestinal, reduciendo significativamente los niveles de SCFA, promoviendo la producción masiva de especies reactivas de oxígeno por parte de las células epiteliales (Yang et al. 2016) y regulando a la baja los niveles de ARNm de CLDN1 y zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), que puede alterar la función de la barrera intestinal. Los trastornos de la microbiota intestinal inducidos por irinotecán provocaron una producción deficiente de BA y SCFA (Yue et al. 2021), lo que redujo la expresión de CLDN1 (Wang et al. 2019c), inhibió la proliferación y diferenciación de las células madre intestinales (Lee et al. 2018), y provocó que la producción de H2S deteriorara la barrera epitelial (Lam et al. 2015). Menezes-García et al. (2020) demostraron que el 5-fluorouracilo desencadena la inflamación de la mucosa intestinal al promover la expansión y colonización de enterobacterias, lo que aumenta los niveles de LPS para activar TLR4, regulando positivamente la expresión del ARNm de TNF e induciendo el reclutamiento de leucocitos (Zhao et al. 2022). Además, las enterobacterias pueden modular los niveles circulantes de corticosterona basal para exacerbar la respuesta del huésped a los estímulos inflamatorios (Menezes-García et al. 2020). Los cambios en la regulación de la microbiota intestinal de las respuestas inmunitarias causadas por fármacos de uso común se resumen a continuación (Tabla 1).

Modulación de la microbiota intestinal sobre la inmunidad intestinal aplicada a la enteritis inducida por fármacos

El papel de la microbiota intestinal y la inmunidad intestinal en el desarrollo de la enteritis inducida por fármacos es incuestionable y proporciona nuevas ideas para herramientas de diagnóstico y enfoques terapéuticos para la enteritis inducida por fármacos, que aún son deficientes.

Potencial de diagnóstico

Como biomarcador emergente, las vesículas extracelulares bacterianas (BEV) contienen patrones moleculares asociados a patógenos, como PGN y LPS (Stott et al. 2021), que pueden participar en el desarrollo de múltiples enfermedades al influir en la señalización inmune del huésped (Yang et al. .2022). Basándose en análisis metagenómicos y metabolómicos, los investigadores han descubierto que el BEV puede evaluar el estado de la microbiota intestinal y el nivel de secreción de metabolitos relacionados y, por tanto, evaluar indirectamente la función inmune del organismo (Kim et al. 2020). Un estudio de Tulkens et al. (2020) encontraron que la densidad plasmática de BEV era mayor en pacientes con enteritis en comparación con sujetos sanos, lo que refleja una actividad de LPS más fuerte y se asociaba con una expresión regulada al alza de mediadores proinflamatorios como IL-6, IL-8 y MCP-1. Por tanto, BEV tiene el potencial como herramienta de diagnóstico y evaluación de la enteritis inducida por fármacos.

Enfoques terapéuticos

El trasplante de microbiota se puede utilizar para optimizar la composición y función de las colonias transfiriendo microbiota intestinal de donantes sanos, restaurando la homeostasis de la microbiota intestinal del paciente y aliviando así la desregulación inmune y mejorando los síntomas (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019). . El trasplante de microbiota fecal (FMT) puede aliviar la regulación positiva de la expresión de IL-1 y TNF inducida por la vía de señalización TLR/MyD88/NF-κB de 5-fluorouracilo y oxaliplatino y aliviar síntomas como la diarrea (Chang et al. al. 2020). El FMT también puede aumentar la integridad de la barrera epitelial al restaurar el nivel de SCFA y promover la expresión de uniones estrechas (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) demostraron que el trasplante de microbiota del intestino delgado provocó un aumento significativo de Lactobacillus spp. en comparación con ratones no tratados, lo que produce una disminución de IFN-, TNF- e IL-1 y un aumento significativo de IL-4. Por lo tanto, se espera que el trasplante de microbiota sea una de las opciones seguras para una cura eficaz de la enteritis inducida por fármacos, a la espera de que se generen más pruebas fiables. Los probióticos son microorganismos vivos que ejercen efectos beneficiosos sobre el huésped al modular la flora intestinal y aliviar los trastornos de la microbiota intestinal (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) demostraron que Lactobacillus casei variedad rhamnosus no solo revirtió los trastornos de la microbiota intestinal sino que también inhibió la actividad de NF-κB, atenuando así la regulación positiva inducida por fármacos de TNF- e IL-6. Lactobacillus casei y Lactobacillus paracasei inhiben la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno y citoquinas proinflamatorias por parte de los macrófagos, aumentando la actividad antimicrobiana intestinal y mejorando la barrera epitelial intestinal (Monteros et al. 2021). La combinación de Bifidobacterium longum y lactoferrina inhibió la inflamación intestinal mediante la modulación de la vía TLR/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). En resumen, los probióticos también serán un punto importante en el tratamiento de la enteritis inducida por fármacos.

A medida que avanzaba la exploración, los investigadores descubrieron que los extractos de hierbas también podrían desempeñar un papel en la enteritis inducida por fármacos al modular la flora intestinal. Qu et al. (2021) descubrieron que el ginseng fermentado reducía los niveles de expresión de TLR4 y NF-κB al restaurar la abundancia de la flora intestinal para aliviar los síntomas de la colitis en ratas con diarrea asociada a antibióticos. Los polisacáridos de Schisandra chinensis inducen un aumento de Blautia y Lachnospiraceae, y una disminución de Erysipelatoclostridium y Ruminococcus, promoviendo la secreción de SCFA, que a su vez inhibió la secreción de IL-8 y TNF- mediada por la vía NF-κB, y alivió la síntomas de enteritis inducida por antibióticos (Qi et al. 2019). Los flavonoides totales de Glycyrrhiza uralensis aliviaron la pérdida de peso y el acortamiento del colon inducidos por el irinotecán al modular la flora intestinal y regular negativamente los niveles de expresión de TNF-, IL-1 e IL-6 (Yue et al. 2021) . Por lo tanto, se espera que la aplicación de hierbas medicinales sea la dirección futura del tratamiento de la enterocolitis inducida por fármacos. Aunque se dedicó mucho espacio arriba a describir la inducción de inflamación intestinal mediante fármacos, es innegable que algunos medicamentos pueden ser parte de la estrategia de tratamiento. Los investigadores han descubierto que la estaquiosa promueve la proliferación de Lactobacillus y Akkermansia, lo que a su vez provoca la disminución de IL-6, IL-10, IL-17a y TNF-, mejorando la inflamación intestinal ( Él y otros, 2020b). La unión de la vitamina D a los receptores de vitamina D del colon aumenta la abundancia de bacterias beneficiosas e inhibe la actividad del NF-κB estimulada por las bacterias, lo que reduce la inflamación intestinal (Battistini et al. 2020).

La dieta también puede controlar la flora intestinal para regular la inflamación intestinal. La dieta mediterránea regula la producción de metabolitos como SCFA y SBA al aumentar la abundancia de Faecalibacterium prausnitzii y Eubacterium, luego promueve el aumento del nivel del factor antiinflamatorio IL-10 y el nivel de factores proinflamatorios como el C-reactivo. las proteínas, IL-2 e IL-17 disminuyen (Ghosh et al. 2020). En conclusión, los investigadores necesitan una mayor exploración y generalización para proporcionar nuevas estrategias para la aplicación clínica (Tabla 2).

Tabla 1. Alteraciones en la microbiota intestinal y cambios correspondientes en la respuesta inmune causados ​​por medicamentos de uso común.

Tabla 1. Continuación

Tabla 2. Enfoques terapéuticos para la enteritis inducida por fármacos mediante la modulación de la respuesta inmune mediante la regulación de la microbiota intestinal

Conclusiones y perspectivas

Los fármacos contribuyen al desarrollo de enteritis al inducir alteraciones en la microbiota y los metabolitos intestinales, provocando la secreción de mediadores proinflamatorios, infiltración de células inflamatorias y daño a la barrera intestinal. La investigación continúa mejorando nuestra comprensión de la enfermedad y proporciona nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas. Sin embargo, quedan muchas preguntas muy relevantes pero sin resolver: quedan muchos mecanismos por dilucidar en el proceso de desregulación inmune causada por el trastorno de la flora intestinal y los metabolitos inducido por fármacos. Dadas las diferencias en el sistema inmunológico, el desarrollo de modelos humanizados para reemplazar los modelos animales con una investigación básica limitada contribuirá al progreso en este campo (Yoo et al. 2020). Los biomarcadores personalizados de la flora intestinal basados ​​en la especificidad pueden ayudar a identificar a las personas en riesgo y así guiar el uso clínico de medicamentos. Por ejemplo, el tipo y la dosis de los medicamentos se pueden determinar en función de la tolerancia del paciente a la exposición a los medicamentos, en lugar de un cumplimiento general de las directrices clínicas y los rangos promedio de toda la población. Además, la evaluación de la susceptibilidad a los probióticos también puede ayudar a adaptar regímenes de tratamiento individualizados y mejorar la eficacia de la implantación. En conclusión, la investigación sobre la microbiota intestinal y los metabolitos de la inmunidad intestinal es muy prometedora en la enteritis inducida por fármacos. Sin embargo, los estudios existentes aún no satisfacen las necesidades clínicas y aún se necesita mayor exploración.

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