El papel de la microbiota intestinal en el envejecimiento y los trastornos neurodegenerativos relacionados con el envejecimiento: conocimientos del modelo de Drosophila, parte 2
Aug 23, 2024
El mecanismo epigenético también contribuye al papel de la microbiota en el envejecimiento [31]. Las modificaciones epigenéticas contienen metilación del ADN, modificación de histonas (acetilación y metilación) y ARN no codificantes.
En los últimos años, cada vez más estudios han demostrado que existe una estrecha relación entre los mecanismos epigenéticos y la memoria.
Los mecanismos epigenéticos se refieren al mecanismo genético mediante el cual el estado de expresión de los genes se transmite a las células descendientes a través de marcadores químicos, como la metilación y la modificación de histonas, sin cambiar la secuencia del ADN en sí. El estudio de los mecanismos epigenéticos ha sentado las bases para comprender muchas enfermedades humanas y diversas manifestaciones conductuales, una de las cuales es la memoria.
La memoria es una de las habilidades indispensables en nuestra vida diaria, que obtenemos a través del aprendizaje y la acumulación de experiencias. La memoria de humanos y animales puede verse afectada por mecanismos epigenéticos. Por ejemplo, el aprendizaje, la memoria, la asociación, la respuesta emocional y otros procesos cognitivos implican muchos tipos diferentes de procesos de modificación química.
Los mecanismos epigenéticos pueden cambiar la actividad neuronal entre regiones del cerebro al regular la actividad de transcripción genética, afectando así la formación y el almacenamiento de la memoria. Los estudios han demostrado que algunas enzimas de metilación y modificación de histonas pueden regular la expresión de genes relacionados con la memoria y el aprendizaje. Por tanto, una investigación en profundidad sobre los mecanismos epigenéticos nos ayudará a comprender mejor la formación y preservación de la memoria.
Además, durante el proceso de formación y conservación de la memoria, la conexión sináptica entre las neuronas mejora significativamente. Los mecanismos epigenéticos pueden promover la generación y estabilización de sinapsis de memoria mediante la regulación de la función sináptica. El estado de metilación local de las neuronas también puede tener un profundo impacto en el entorno interno, el aprendizaje y la evolución de las primeras especies.
En resumen, los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel vital en la regulación de la formación y preservación de la memoria, lo que ayudará a brindar nuevas oportunidades para el tratamiento de enfermedades de la memoria y promoverá mejor nuestra memoria para lograr un mayor potencial. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente nuestra memoria porque Cistanche deserticola es una medicina tradicional china con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.
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La histona desmetilasa KDM5 es responsable de la desmetilación de la histona H3K4me3 y regula la expresión génica de genes transcripcionalmente activos [32]. La alteración de KDM5 en todo el cuerpo o específicamente en el intestino daña la barrera epitelial intestinal y disminuye la cantidad de especies en la microbiota intestinal.
Las moscas mutantes KDM5 demuestran una vida útil mucho más corta [33]. La mutación KDM5 en Drosophila aumenta el nivel de Proteobacteria y disminuye el nivel de Firmicutes.
A nivel de órdenes, Sphingomonadales, Enterobacteriales y Xanthomonadales son dominantes, mientras que Lactobacillales, Bacteroidales y Bifidobacteriales son menos abundantes en las moscas mutantes KDM5.
El tratamiento con antibióticos aumenta mientras que el tratamiento con probióticos con L. plantarum L168 rescata estos fenotipos. La secuenciación de ARN revela un papel crítico de KDM5 en la activación de la vía IMD y la producción de factores posteriores, incluida la diptericina A (DptA), la atacina-B (AttB) y la isoforma RE de la proteína de reconocimiento de peptidoglicano LC (PGRP-LC-RE). 32].
Estos estudios aportan evidencia de que la microbiota puede regularse y trabajar junto con mecanismos epigenéticos en el proceso de envejecimiento.
2.4. Terapia antienvejecimiento dirigida a la microbiota en Drosophila
Paralelamente a la investigación sobre los mecanismos moleculares de la microbiota en el envejecimiento, los científicos se dedican a identificar fármacos antienvejecimiento dirigidos a la microbiota utilizando el modelo de Drosophila (Tabla 1).
El oligosacárido de carragenano (CAO), derivado de algas rojas marinas, mejoró eficazmente la longevidad, el comportamiento de la motilidad y la fecundidad al aumentar la diversidad de la microbiota intestinal y la abundancia de Commensalibacter en los machos de Drosophila [34].
El oligosacárido de agar (AOS) es un prebiótico marino que promueve la longevidad y la salud. En el modelo de Drosophila, AOS no sólo activa significativamente las vías intestinales de EIM relacionadas con el sistema inmunológico, sino que también aumenta la esperanza de vida y la resistencia al estrés oxidativo [35].
AOS disminuye significativamente la diversidad de la microbiota en Drosophila envejecida. Entre los microbios dominantes en el intestino, la abundancia de Gluconobacter aumenta del 28,99% al 69,18%, mientras que Lactobacillus y Acetobacter son mucho menores.
Los extractos acuosos de furbelow (algas pardas, Saccorhiza polyschides) también podrían aumentar la riqueza de especies de la microbiota y prolongar la vida útil, especialmente en dietas ricas en grasas y de sequía [36].
Los hidrolizados de glucomanano (GMH) se derivan de la raíz de la planta Amorphophallus konjac. Se ha descubierto que el GMH prolonga la vida útil y aumenta la abundancia en lugar de la diversidad de la microbiota intestinal de Drosophila [37].
La inulina es una fibra dietética fermentable contenida en frutas, verduras y hierbas. La inulina prolonga la vida útil sólo en las moscas macho al afectar la microbiota intestinal. Lactobacillaceae es dominante en los machos de la dieta estándar, mientras que Streptococcaceae se enriquece en los machos alimentados con insulina [38].
Además de los sacáridos, el ácido ursólico (UA), un triterpenoide natural, es beneficioso para la capacidad de escalada y la esperanza de vida de los machos de Drosophila [39]. La UA afectó la composición bacteriana y la distribución poblacional de la microbiota. Las actinobacterias son los filos que demuestran diferencias significativas en abundancia después de la suplementación con UA.
La mejora de la vida útil y la locomoción se eliminan cuando se cultiva Drosophila en condiciones axénicas, lo que confirma que los efectos antienvejecimiento de la AU dependen de la microbiota intestinal. Las mismas observaciones también se encuentran para el ácido litocólico (LCA), el ácido biliar secundario generado por la microbiota intestinal a partir de ácidos biliares primarios. Los antibióticos inhiben sus efectos beneficiosos sobre la extensión de la vida [40].
"Lo que no te mata te hace más fuerte." El tratamiento con dosis bajas de oxidantes en la etapa larvaria, incluido el hidroperóxido de terc-butilo (tBH) y el paraquat, aumenta la vida útil de Drosophila [41]. El estudio del mecanismo revela que disminuyen la tasa de A.
acético, Komagataeibacterhaptics y Acetobacteraceae en lugar de especies de Lactobacillus en el intestino. G418, un antibiótico dirigido a A. aceti y enriquecedor de L. plantarum, también promueve la longevidad.
Los efectos beneficiosos podrían transferirse a la siguiente generación. Otros experimentos muestran queA. El acético activa la vía IMD y la disfunción intestinal durante el envejecimiento, que se elimina con el tratamiento con tBDH.
Además del tratamiento químico, también influyen en el envejecimiento factores físicos como la luz visible. Tratamiento con 12 h de luz y 12 h de oscuridad mediante LED de color específico con una intensidad de 600 lux y 100 lux, luz verde (550 ± 68 nm) en lugar de luz azul (457 ± 30 nm) o luz roja (675 ± 75 nm) extiende la vida útil de Drosophila [42].
La doxiciclina (DOX), una sustancia química que inhibe la carga y la diversidad bacteriana, eliminó los efectos antienvejecimiento de la luz verde. En el futuro se podría desarrollar una terapia no invasiva basada en la estimulación física para los trastornos relacionados con el forrajeo y el envejecimiento.
Aunque la investigación sobre intervenciones antienvejecimiento ha progresado rápidamente, cabe señalar que varios estudios sólo demuestran la alteración de la diversidad y/o abundancia de la microbiota en paralelo con la extensión de la vida después del tratamiento [34-38].
Se deben realizar más experimentos utilizando cultivo axénico, tratamiento con antibióticos y reintroducción de poblaciones microbianas para aclarar si los efectos antienvejecimiento de estos métodos terapéuticos dependen de atacar la microbiota.
3. Microbiota intestinal en el modelo AD de Drosophila
3.1. Microbiota en la EA humana
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia en la población de edad avanzada [43]. Las características patológicas de la EA incluyen placa amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau y pérdida neuronal [44].
Tau es una proteína asociada a microtúbulos y podría estar hiperfosforilada en pacientes con EA, lo que conduce a su agregación en ovillos. El amiloide (A) se deriva del procesamiento secuencial de APP por BACE y secretasas.
La sobreproducción o la eliminación inadecuada de A conducen a la formación de placas seniles. Las mutaciones de APP y PS1/2 generalmente se encuentran en la enfermedad de Alzheimer familiar (DAP) de aparición temprana. Sin embargo, como la mayoría de los casos de EA son esporádicos y de aparición tardía, la etiología aún es difícil de determinar.
Se informa que el 85% de los pacientes con demencia tienen alteraciones en la microbiota intestinal [45]. La diversidad de la microbiota intestinal disminuye significativamente en los pacientes con EA [46].
La abundancia de Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes y Bifidobacterium disminuye mientras que la carga de Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes aumenta significativamente [46-49].
Entre ellos, se ha demostrado que Escherichia Shigella, Odoribacter splanchnicus y Klebsiella pneumonia están asociados con estados inflamatorios, mientras que Butyrivibrio y Eubacterium ejercen efectos antiinflamatorios. La mayor prevalencia de Bacteroides se asocia con deterioro cognitivo leve (DCL) en pacientes sin demencia [50].
Se han establecido varios modelos de Drosophila para aclarar los mecanismos subyacentes de la EA, incluido elav-Gal4; modelo UAS-BACE/UAS-APP, elav-Gal4; Modelo UASA 42, y modelo GMR-A 42, que facilita la investigación sobre la contribución de la microbiota a la patogénesis de la EA.
3.2. Modelo elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP
La línea panneuronal elav-Gal4 expresa la proteína conductora Gal4 bajo el promotor del gen elav. Cuando se cruzan con la línea UAS-BACE/UAS-APP, el F1 resultante vuela con el genotipo Leave-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP producen A en el cerebro y demuestran fenotipos de neurodegeneración.
El kéfir es una bebida probiótica natural constituida por Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0.2%), Acetobacter fabarum (0.17%),Lactococcus lactis (0.{ {8}}04%) y Rickettsiales (0,001%) [51].
La AD tratada con kéfir, como la Drosophila, demuestra una mayor esperanza de vida y capacidad de escalada en comparación con el grupo tratado con agua o leche. La partición líquido-líquido separa los metabolitos del kéfir en cuatro fracciones con polaridad creciente: hexano (Hex), diclorometano (DCM), acetato de etilo (EtOAc) yn-butanol (But-OH).
Todas las fracciones mejoran la capacidad de escalada y las lesiones vacuolares similares a AD, mientras que las fracciones EtOAc (0.5 mg/mL) y ButOH (0.5 mg/mL) extienden la vida útil de Drosophila similar a AD.
El análisis GC-MS identifica 117 compuestos compartidos por todas las fracciones, incluidos los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que están regulados negativamente en AD Drosophila y ratones. La formulación simbiótica podría obtenerse mediante una combinación de una formulación probiótica (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) y Bifidobacteria longum spp.
infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) y con 0,5% de TFLA (extracto de planta polifenol del tónico gastrointestinal Triphala) en polvo [52].
El tratamiento simbiótico mejora la neurodegeneración medida por la capacidad de supervivencia, la motilidad, la acumulación de A y la actividad de la acetilcolinesterasa (ACh) en las cabezas de las moscas. El estudio del mecanismo revela que el tratamiento simbiótico disminuye la expresión del péptido similar a la insulina (dip)2, dilp3 y el INR de Drosophila y regula al alza el factor de transcripción dFOXO en la señalización de la insulina de las moscas AD.
La regulación positiva del factor inmunológico innato oxidasa dual, IMD y factores posteriores de IMD (mediador inmunológico similar a citocinas Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) se elimina en las moscas AD mediante alimentación simbiótica.
El tratamiento simbiótico también reduce el nivel de oxidantes totales y de peroxidación lipídica (LPO) y rescata la actividad de los complejos ETC. Los efectos beneficiosos de la alimentación simbiótica dependen de PPAR, como lo demuestra el éter diglicidílico de bisfenol A (BADGE), un tratamiento antagonista de PPAR.
3.3. Modelo GMR-A 42
Cuando las vírgenes UAS-A 42 se cruzan con machos reporteros de multímero de vidrio Gal4 (GMR-Gal4), la descendencia demostrará un fenotipo ocular áspero como neurodegeneración. Se utiliza ampliamente en ensayos de detección de mecanismos asociados a la EA.
La malformación ocular de las moscas GMR-A 42 podría revertirse principalmente con Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillus paracasei 0291 y Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), acompañadas de una menor abundancia de Wolbachia y una mayor abundancia de Stenotrophomonas y Acetobacter en la microbiota intestinal [53,54].
El análisis PICRUSt, una herramienta para construir metagenomas funcionales predichos, muestra que Wolbachia se correlaciona positivamente con la neurodegeneración, como las enfermedades de Parkinson, Huntington y Alzheimer, mientras que Stenotrophomonas y Acetobacter tienen efectos opuestos.
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