El papel de las células Th17/IL-17A en la EA, la EP y la ELA y la terapia estratégica dirigida a la IL-17A Parte 3

Interrupción BBB

En pacientes con EP, se informó la alteración de la BHE [122], y el aumento de la permeabilización de la BHE permitió la infiltración de células inmunes periféricas en el SNC [129]. En modelos animales de EP, la BBB se alteró y el nivel de IL-17A aumentó en el SN [68].

El sistema nervioso central es un importante centro de control del cuerpo humano. Se encarga de controlar y regular diversas funciones del cuerpo, como la respiración, los latidos del corazón, la digestión, etc. Además, también juega un papel importante y está muy relacionado con la memoria humana.

El cerebro del sistema nervioso central consta de dos hemisferios, cada uno responsable de diferentes funciones. El cerebro izquierdo es el principal responsable de actividades como el lenguaje y el pensamiento lógico, mientras que el cerebro derecho es responsable de actividades como el espacio, la creatividad y la imaginación. Si la conexión entre los dos hemisferios no es fluida, se producirán diversas enfermedades neurológicas, como pérdida de memoria, deterioro cognitivo y otros síntomas.

La memoria es la más importante de las funciones cognitivas humanas y el sistema nervioso central desempeña un papel vital en ella. El hipocampo del cerebro es un área estrechamente relacionada con los procesos de formación, almacenamiento, cognición y recuperación de la memoria. Puede codificar, almacenar y mantener información detallada, como información sensorial, situaciones y lenguaje de la vida diaria, para formar la memoria a largo plazo.

Además, la corteza visual primaria, el lóbulo temporal, la amígdala, etc. también son inseparables de la función de memoria del sistema nervioso central. Si las funciones de estas áreas son anormales, afectará la memoria de las personas, lo que puede conducir a una falta de autoconocimiento e identidad.

Los estudios han demostrado que ejercitar el sistema nervioso central puede mejorar eficazmente la memoria. Por ejemplo, el entrenamiento cognitivo, los juegos de lenguaje, el aprendizaje inmersivo y otras actividades pueden estimular la actividad cerebral y fortalecer la conexión entre las neuronas, mejorando así la memoria humana y la capacidad de aprendizaje. El descanso y el sueño adecuados también pueden ayudar a restaurar y mejorar la función de la memoria del cerebro.

En definitiva, el sistema nervioso central es la base de la memoria humana, y la protección y ejercicio de su función es muy importante. Siempre que prestemos siempre atención a la salud de nuestra memoria y mejoremos la vitalidad del cerebro mediante la cognición activa, el aprendizaje, el descanso y otros métodos, podremos mantener una buena memoria y sentar una base sólida para nuestro futuro. Se puede ver que necesitamos mejorar nuestra memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente nuestra memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud. del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de la red neuronal. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

Haga clic en Saber para mejorar la memoria a corto plazo

Neuroinflamación sistémica

Estudios anteriores habían encontrado un aumento de las células T17 circulantes en pacientes con EP en las primeras etapas de la enfermedad [84,104], lo que indica un papel importante de la inflamación impulsada por T17-en la EP. '

Además, en ratones R1441G ricos en leucina repetida quinasa 2 (LRRK2)R1441G tratados con Porphyromonas gingivalis (Pg), las neuronas dopaminérgicas en el SN se redujeron, pero la IL-17A en suero, el receptor A de IL-17 en el cerebro y se activaron las células microgliales aumentaron; Estos hallazgos indicaron que la neuroinflamación podría desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la EP asociada a LRRK2-[130].

Un estudio anterior demostró que el tratamiento con estimulación del nervio vago auricular (aVNS) disminuyó las células T17 y redujo los niveles de citocinas inflamatorias, incluidos TNF- e IL-1 en 6-ratas tratadas con OHDA, lo que indica que aVNS podría suprimir la evolución de la inflamación y modular las respuestas inmunes innatas para desempeñar un papel neuroprotector contra el daño dopaminérgico [131].

En ratones con EP, la administración de fosfolipasa A2 (bvPLA2) de veneno de abeja purificada (BV) inhibió la pérdida de neuronas dopaminérgicas dentro del SN de una manera dependiente de la dosis, y esta acción dependiente de la concentración parecía estar relacionada con la inhibición de la polarización T17; Estos resultados sugieren que bvPLA2 estandarizado puede tener un efecto neuroprotector contra la EP a través de la modulación de la neuroinflamación [132].

También se encontró que JKAP, el regulador de la inmunidad y la inflamación, está correlacionado con las células T17 y la gravedad de la enfermedad en la EP [133]. Se demostró que la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) tiene efectos terapéuticos sobre la neuroinflamación al reducir la producción de citoquinas proinflamatorias IFN e IL-17A [134].

Activación de microglía

La adición de IL-17A a cocultivos de microglía y neuronas provocó la activación de las células de microglía y la muerte de las células neuronales TH+. Curiosamente, la IL-17A exacerba la pérdida neuronal dopaminérgica sólo en presencia de microglía.

Además, la inhibición del receptor IL-17A en la microglía fue suficiente para atenuar estos efectos [68]. Puede existir una red de comunicación entre las células gliales y las células T17; una mayor comprensión de esta interacción puede proporcionar un nuevo enfoque terapéutico [135].

Un estudio anterior encontró que la caja de la proteína B1 del grupo de alta movilidad (HMGB1) A inhibía la activación de la microglía mediada por HMGB1, inhibía la infiltración de células T17 y disminuía la proporción de T17 en las células T CD4+, lo que indica que HMGB1 A box puede desempeñar un papel diferente en la protección de las neuronas en la EP al influir en la activación de las células de la microglía, la infiltración de las células T17 y la diferenciación de las células T a T17 [136].

Alteración de la microbiota intestinal

Se describió una microbiota intestinal alterada en pacientes con EP, y también tenía un gran potencial para mediar defectos motores y neuroinflamación en el modelo de EP [137]. Además, la microbiota intestinal puede inducir la diferenciación de T17 [37].

Por lo tanto, las células T17 específicas y su papel en la dirección contra la microbiota intestinal podrían inspirar el desarrollo de enfoques terapéuticos inmunomoduladores intestinales en pacientes con EP [129].

Terapia estratégica dirigida a IL-17A

En la fase experimental, la terapéutica anti-T17 en la EP se puede lograr mediante el uso de agonistas de los receptores nucleares, incluido el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y el receptor X del hígado (LXR), los cuales se sabe que regulan negativamente la diferenciación de las células T17 [138 , 139].

Estos agonistas pueden tener perspectivas terapéuticas en la EP porque inhiben eficazmente la patología de la EP [140]. Además, un anticuerpo neutralizante anti-IL-17A demostró ser eficaz para aliviar las manifestaciones de EP en el modelo de rata con EP [68].

Células Th17 e IL-17A en ELA

La ELA es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la degeneración progresiva de las neuronas motoras (MN) superiores e inferiores, lo que provoca debilidad muscular y parálisis.

La posible implicación de T17 en la ELA está indicada por pruebas circunstanciales. Los estudios han demostrado niveles elevados de IL-17 en suero y LCR de pacientes con ELA, y en el modelo celular, la producción de IL-17 fue regulada positivamente por cultivos de células mononucleares de sangre periférica [141, 142].

Los pacientes con ELA tenían una mayor expresión de IL-17A en suero que los controles, lo que indica una mayor vulnerabilidad de los pacientes con ELA al daño mediado por IL-17A.

En pacientes con ELA, el perfil inmunológico en sangre periférica se desplazó hacia una respuesta inmune proinflamatoria mediada por células T1/T17, y las células T1 y T17 se correlacionaron moderadamente negativamente con la gravedad de la enfermedad, evaluada mediante la capacidad vital forzada y la escala de calificación funcional de ELA revisada (ALSFRS -R) [143].

Se descubrió que la médula espinal de los pacientes con ELA estaba infiltrada por células CD8 IL-17A positivas y mastocitos IL-17A positivos. Las células mononucleares tratadas con proteína superóxido dismutasa-1(SOD-1) agregada podrían inducir la expresión de IL-6, IL-23 e IL-1, que pueden ser responsable de la inducción de IL-17A [144].

La IL-17A puede estar implicada en la inflamación crónica de la ELA y podría ser un nuevo enfoque terapéutico mediante la modulación inmunitaria de las citocinas inflamatorias.

Terapia estratégica dirigida a IL-17A

Un estudio reciente desarrolló un sistema de cocultivo de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) derivadas de células MN y T17, derivadas de pacientes con ELA, pacientes con EM y controles sanos.

Descubrieron que las células T17 de pacientes con EM inducían una degeneración grave de los MN, y la IL-17A producía una disminución de la viabilidad y la longitud de las neuritas de los MN de una manera dependiente de la dosis. Además, la neutralización del tratamiento con IL-17A y anti-IL-17A revirtió este efecto perjudicial de la IL-17A [143].

Conclusiones

En 2021, comparamos 761 controles sanos de la misma edad y sexo con 761 pacientes con EP y descubrimos que la proporción de CD4/CD8 en pacientes con EP era mayor que la de los controles sanos, y el porcentaje de células T CD4+ se correlacionaba negativamente con la etapa de Hoehn y Yahr (H&Y)[145].

Sin embargo, no comparamos los subtipos de células T CD4+.

Aunque la función de TH17/IL-17A en la EA o la EP sigue siendo contradictoria y el mecanismo de TH17/IL-17A aún no está claro, los resultados de las últimas investigaciones sobre tratamientos dirigidos a IL-17A siguen siendo válidos, por lo que aún vale la pena explorar la patogénesis y la terapia dirigida de IL-17A en enfermedades neurodegenerativas.

Abreviaturas

EA: enfermedad de Alzheimer; EP: enfermedad de Parkinson; ELA: esclerosis lateral amiotrófica; SNC: sistema nervioso central; TH17: T ayudante 17; IL-17A: Interleucina-17A; TGF-: Factor de crecimiento transformante-; ROR: Receptor retinoico huérfano; CTLA: Antígeno de linfocitos T citotóxicos; TCR: receptor de células T; NKT: T asesino natural; ILC3: células linfoides innatas del grupo 3; CXCL: ligando del motivo CXC; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; AS: espondilitis anquilosante; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EM: esclerosis múltiple; EAE: encefalomielitis autoinmune experimental; LCR: líquido cerebral; BBB: la barrera hematoencefálica; A: amiloide-; DFT: degeneración lobular frontotemporal; APP/PS1: Proteína precursora de amiloide/presenilina1; LPS: Lipopolisacárido; Tg: Transgénico; SAL: Salidrosida; SAMP8: Ratón propenso a senescencia acelerada 8; TJ: Uniones estrechas; GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; TNF-: Factor de necrosis tumoral alfa; IFN-: Interferón-gamma; SD: Sprague-Dawley; JNK: quinasa N-terminal C-Jun; JKAP: fosfatasa asociada a la vía de la quinasa N-terminal C-Jun (JNK); GAA: Acidalfa-glucosidasa; BACE1: enzima 1 que escinde APP del sitio beta; DA: Dopaminérgico; SNpc: Sustancia negra pars compacta; MPTP: Poro de transición de permeabilidad mitocondrial; SN: Sustancia negra; REXO-C/ANP/S: curcumina/ácido fenilborónico-poli(2-(dimetilamino)acrilato de etilo) nanopartícula/pequeño ARN de interferencia dirigido a SNCA; exosoma modificado con péptido (EXO) glicoproteína (RVG) del virus de la rabia; DRD2: receptor de dopamina 2; NFκB: factor nuclear kappa-B; LFA-1/ICAM-1: antígeno asociado a la función de los linfocitos-1/molécula de adhesión intercelular-1; Pg: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: quinasa repetida 2 rica en leucina; aVNS: estimulación del nervio vago auricular; bvPLA2: fosfolipasa A2 del veneno de abeja (BV); rTMS: Estimulación magnética transcraneal repetitiva; HMGB1: Proteína B1 del grupo de alta movilidad; PPAR: receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas; LXR: receptor X del hígado; MN: neuronas motoras; ALSFRS-R: Escala de calificación funcional de la esclerosis amiotrófica lateral revisada; SOD-1: Superóxido dismutasa.

Expresiones de gratitud

Agradecer a los autores de las referencias.

Contribuciones del autor

Todos los autores participaron en la redacción del artículo o en su revisión crítica en busca de contenido intelectual importante. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Fondos

Este estudio fue apoyado por una subvención del programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China (Subvención No. 2017YFC09007703), una subvención de un proyecto de planificación de ciencia y tecnología en la provincia de Sichuan (Subvención No. 2020YJ0281), una subvención de 1·3·5 proyecto para disciplinas de excelencia del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan (Subvención No. ZYJC18038) y la subvención del proyecto de atención médica de cuadros en la provincia de Sichuan (Subvención No. 2019-112).

Disponibilidad de datos y materiales.

No.

Declaraciones

Aprobación ética y consentimiento para participar.

No aplicable.

Consentimiento para publicación

Todos los autores aceptaron ser publicados.

Intereses en competencia

Los autores no declaran tener intereses en competencia.

Detalles del autor

El autor detalla1Departamento de Neurología, Hospital de China Occidental, Universidad de Sichuan, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, China. 2Centro de gestión, Hospital WestChina, Universidad de Sichuan, Chengdu, Sichuan, China. 3Laboratorio Estatal Clave de Enfermedades Bucales, Centro Nacional de Investigación Clínica de Enfermedades Bucales, Departamento de Periodoncia, Hospital de Estomatología de China Occidental, Universidad de Sichuan, Chengdu, Sichuan, China. 4Departamento de Neurología, Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Chongqing, Chongqing, China.

Referencias

1. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Señalización inmune en la neurodegeneración. Inmunidad. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Cómo la neuroinflamación contribuye a la neurodegeneración. Ciencia. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.

3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleucina-17A: la citoquina clave en las enfermedades neurodegenerativas. Neurociencias del envejecimiento frontal. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Publicado el 29 de septiembre de 2020).

4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Las células T efectoras CD17-productoras de interleucina4+ se desarrollan a través de un linaje distinto de los linajes T auxiliares de tipo 1 y 2. Nat Inmunol. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.

5. Park H, Li Z, Yang XO, et al. Un linaje distinto de células T CD4 regula la inflamación de los tejidos mediante la producción de interleucina 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.

6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L, et al. Las proteínas amiloides A séricas inducen células Th17 patógenas y promueven enfermedades inflamatorias [la corrección publicada aparece en Cell. 2020;183(7):2036–9]. Celúla. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.

7. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Vías de desarrollo recíprocas para la generación de células T efectoras patógenas TH17 y reguladoras. Naturaleza. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.

8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. El factor de crecimiento transformante beta induce el desarrollo del linaje T(H)17. Naturaleza.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.

9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGFbetain el contexto de un medio de citocinas inflamatorias respalda la diferenciación de novo de las células T productoras de IL-17-. Inmunidad. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.

10. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al. IL-6 programa la diferenciación de las células T(H)-17 promoviendo la participación secuencial de las vías IL-21 e IL-23. Nat Inmunol. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.

11. Chung Y, Chang SH, Martínez GJ, et al. Regulación crítica de la diferenciación temprana de células Th17 mediante señalización de interleucina -1. Inmunidad. 2009;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.

12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, et al. Mapeo del destino de las células T productoras de IL-17-en respuestas inflamatorias. Nat Inmunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.

For more information:1950477648nn@gmail.com