Las funciones del ILC2 residente en el riñón en la inflamación y la fibrosis renales
Feb 20, 2022
Las células linfoides innatas (ILC) son una población de linfocitos descubierta recientemente con una alta capacidad productiva de citoquinas. Las ILC de tipo-2 (ILC2) son las más estudiadas y ejercen una respuesta inmunitaria rápida de tipo-2 para eliminar las infecciones por helmintos. La activación masiva y sostenible de ILC2 induce inflamación tisular alérgica, por lo que es importante mantener la actividad correcta de ILC2 para la homeostasis inmunitaria. La ILC2-citocina activadora IL-33 se libera de las células epiteliales tras el daño tisular y se regula al alza en variosenfermedad del riñonmodelos de ratón y enenfermedad del riñonpacientes Variosenfermedades renaleseventualmente conducir a fibrosis renal, que es una vía común que conduce a la enfermedad renal en etapa terminal y es una enfermedad crónica.enfermedad del riñonsíntoma. La progresión de la fibrosis renal se ve afectada por el sistema inmunitario innato, incluidas las ILC2 residentes en el riñón; sin embargo, las funciones de las ILC2 en la fibrosis renal no se comprenden bien. En esta revisión, resumimos la función renal ILC2 y la caracterización en variosenfermedades renalesy destacar las contribuciones conocidas y potenciales de las ILC2 ariñónfibrosis.
Palabras clave:ILC2, fibrosis renal, CKD - enfermedad renal crónica, ILCreg, IL-33
INTRODUCCIÓN RiñónLa fibrosis es una condición crítica que conduce ariñóndisfunción y es una característica común de las enfermedades crónicas.enfermedades renales(ERC), que están aumentando en todo el mundo (1). El principal problema clínico en la progresión de la fibrosis renal es la pérdida deFunción del riñón, que requiere diálisis otrasplante de riñónen la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) (2).lesiones renales, como agudalesión renal(AKI) o glomerulonefritis, contribuyen a la progresión deriñón fIbrosis y patología de la ERC. Los factores ambientales, incluidos el síndrome metabólico, la diabetes y la hipertensión, también son factores de riesgo para el inicio y la progresión de la enfermedad renal. Recientemente, se ha reconocido que un continuo de LRA a ERC es un problema clínico que contribuye a la fibrosis (3). Por lo tanto, el establecimiento de terapias para la fibrosis renal mejorará la calidad de vida no solo deenfermedad del riñonpacientes sino también para varios pacientes con fibrosis tisular.
La fibrosis tisular involucra varios factores causales, como la transición epitelial y endotelial-mesenquimatosa y el sistema inmunitario (4, 5). En elriñones,los fibroblastos en el estroma renal se transforman en miofibroblastos por factores profibróticos como TGF-b, PDGF, FGF2 y CTGF, y expresan los marcadores exclusivos de miofibroblastos a-SMA y fibronectina (6–8). Se considera que estos factores profibróticos derivan de la infiltración de macrófagos inducidos por la inflamación y de las Treg migratorias que reparan el daño tisular (9, 10). TGF-b derivado deriñónLos macrófagos M2 infiltrados y Tregs aumentan la fibrosis renal (10-12). Además, se ha informado que las células linfoides innatas, ILC, recién identificadas, están asociadas con fibrosis tisular, incluso en el pulmón, el hígado y el intestino (13–16). Enriñones,Las ILC2 tienen una función protectora contra la LRA y la glomerulonefritis, pero aún no está claro si están involucradas enriñónfibrosis.
Como citocina activadora de ILC2-, IL-33 es miembro de la familia IL-1 y ha sido reconocida como una "alarmina" que se expresa de forma ubicua en varias células tisulares (17, 18 ). La proteína IL-33 se divide en tres dominios, un dominio nuclear, un dominio central y un dominio de citoquina similar a IL-1- (19, 20). IL-33 se distribuye constitutivamente en los núcleos de las células epiteliales en condiciones basales al unirse al dímero de histona H2A-2B y al motivo de unión a cromatina dentro del dominio nuclear (21). Tras el inicio de la inflamación, la IL-33 de longitud completa almacenada se libera rápidamente de los núcleos, y las proteasas derivadas de células inflamatorias infiltradas actúan en el sitio de escisión en el dominio central (22). La IL escindida-33 tiene una alta actividad y se une a las células que expresan ST2 (receptor de IL-33), lo que conduce a la inducción de la señalización de MyD88- IRAK-TRAF para la proliferación, la supervivencia y las citocinas. producción (18, 23). La señalización de IL-33-ST2 está regulada por variosriñónlesiones y enfermedades, lo que conduce a la activación de ILC2 en elriñón(24–27); sin embargo, es probable que dependa de la cantidad de IL-33 si las ILC2 juegan un papel protector o progresivo en la enfermedad renal. Estudios recientes han demostrado que las ILC2 renales tienen un papel fundamental en variosenfermedades renalesy la fibrosis y reparación tisular (28–33), por lo que estas células se están enfocando como una nueva diana terapéutica. Aquí, destacamos hallazgos recientes sobre ILC renal, especialmente ILC2, enenfermedad del riñonllevando ariñónfibrosis.
SUBCONJUNTOS ILC Las ILC carecen de receptores específicos de antígeno, como los receptores de células T (TCR) y los receptores de células B (BCR), y no expresan marcadores de linaje de células inmunitarias clásicas. Las ILC se activan dependiendo de las citocinas en el microambiente del tejido circundante y desempeñan un papel fundamental en la protección contra infecciones, inflamación y en la inmunohomeostasis (34). Las ILC se clasifican en tres grupos según su función: ILC1, ILC2 e ILC3, que reflejan la inmunidad adquirida de los subconjuntos de células T colaboradoras Th1, Th2 y Th17, respectivamente. Las ILC1 que expresan T-bet ejercen respuestas inmunitarias de tipo-1 para la infección viral, las ILC2 que expresan GATA3- ejercen respuestas inmunitarias de tipo-2 para la infección por helmintos, y las ILC3 que expresan RORgt ejercen respuestas inmunitarias de tipo{{21 }} respuestas inmunitarias para la infección bacteriana. Sin embargo, se ha aclarado que las ILC también están involucradas en la patogénesis de una variedad de enfermedades. En particular, las ILC2 pulmonares tienen funciones críticas en el asma acompañada de resistencia a los esteroides (35, 36). Por lo tanto, la regulación adecuada de las ILC es importante para controlar diversas enfermedades y mantener la homeostasis inmune. Recientemente, se ha informado sobre un nuevo subconjunto de ILC, las ILC reglamentarias (ILCreg) (37). Los ILCregs ejercen funciones inmunosupresoras al producir IL-10 y TGF-b, similares a las Tregs. Aunque ILC1, 2 y 3 comúnmente se desarrollan a partir de progenitores de células linfoides innatas (ILCP), los ILCregs se diferencian de los progenitores linfoides innatos auxiliares comunes (CHILP) de una manera dependiente de Id3-(37). Como los ILCregs no expresan el regulador maestro foxp3 de Treg, no está claro si los ILCregs son un subconjunto independiente como los Tregs. Sin embargo, los ILCregs tienen el potencial de fenotipos y funciones únicos en comparación con los Tregs, y estos serán investigados más a fondo en el futuro.
FUNCIÓN Y REGULACIÓN DE ILC2 Los ILC2 residen en varios tejidos, como el pulmón, el intestino, el grupo linfoide asociado a la grasa mesentérica (FALC), el hígado, la piel yriñón, y son los principales responsables de la eliminación de helmintos mediada por la respuesta inmune tipo-2. Tras el daño tisular por exposición a alérgenos y patógenos, las células epiteliales liberan IL-33, IL-25 y TSLP, que son las citocinas activadoras más fuertes para la proliferación y producción de citocinas de ILC2, lo que conduce a una activación rápida de las ILC2. . Luego, las ILC2 activadas secretan grandes cantidades de citocinas de tipo -2 IL-5 e IL-13, e inducen inflamación eosinofílica e hiperplasia de la mucosa. Sin embargo, la activación anormal y sostenida de ILC2 provoca enfermedades alérgicas como asma, dermatitis atópica y rinitis (38–40) y, por lo tanto, es clínicamente importante comprender la regulación de ILC2. Además, las ILC2 también producen anfirregulina (Areg) e IL-9, que contribuyen a la remodelación y reparación del daño tisular después de la inflamación. Areg producido a partir de ILC2 promueve la proliferación y diferenciación epitelial para la reparación epitelial (41). Además, las ILC2 productoras de IL-9-ayudan a resolver la inflamación en la artritis reumatoide (42).
Aunque la señalización de IL-33 y ST2 son críticas en la activación de ILC2, otras estimulaciones, incluidas las citocinas de cadena g común (gc) (IL-2, -7, -9, 15) y co Se requieren moléculas estimulantes (ICOS, GITR, PD-1) para la regulación de ILC2 (43–45). Numerosos estudios han identificado reguladores positivos o negativos de ILC2 de la siguiente manera: citoquinas (IL-25, TSLP, IFN-g, IL-27), neuropéptidos (VIP, NMU, CGRP), neurotransmisores (catecolamina, acetilcolina ), mediadores de lípidos (prostaglandinas y lipoxinas de la vía del ácido araquidónico), hormonas (andrógenos y estrógenos) y nutrientes (vitaminas A y D y butilato) (46–55). Dado que las ILC2 se distribuyen en varios tejidos, se supone que existen mecanismos reguladores específicos de tejido y factores de las ILC2. Anteriormente informamos que el respondedor al estrés oxidativo Nrf2 activa los ILC2 pulmonares, y su activación mejora la inflamación alérgica pulmonar (56). Los estreses oxidativos se generan frecuentemente enlesión renaly la enfermedad y, por lo tanto, las ILC2 renales pueden estar reguladas por la vía Keap1-Nrf2. En conjunto, las ILC2 están reguladas por varios factores y tienen diversas funciones según el entorno del tejido.
ILC2 RENALES Y ENFERMEDADESLas ILC2 también residen en los riñones murinos y se localizan especialmente en la vasculatura renal. Las ILC2 que expresan GATA3-son el principal subconjunto de ILC (70~80 por ciento de las ILC) en el riñón murino, mientras que las ILC1 que expresan T-bet y las ILC3 que expresan RORgt son menos del 10 por ciento de las ILC (2 7 ). Las ILC2 renales expresan constitutivamente IL-5 e IL-13 en condiciones de estado estacionario, y casi toda la IL-5 expresada se deriva de las ILC2 y no de Th2 (57). Aunque las ILC2 representan aproximadamente el 1 por ciento de los leucocitos renales totales, la expresión de IL-33 está regulada al alza en variosenfermedad del riñonmodelos, lo que indica que las ILC2 renales están potencialmente activadas y ejercen funciones desconocidas tanto en la fase aguda como en la crónica (Figura 1).
La LRA se manifiesta como una disfunción renal aguda que induce un desequilibrio electrolítico y está relacionada con ERC, fibrosis y enfermedades cardiovasculares. Las LRA son causadas por lesiones traumáticas, perfusión renal reducida debido a la cirugía y diversas enfermedades renales y vasculares (58). Las LRA se han investigado utilizando modelos animales experimentales de LRA inducidas por métodos tales como fármacos, lesión por isquemia-reperfusión (IRI) y sepsis (59). Recientemente, se informó que las ILC2 y las IL-33 están asociadas con la patogénesis de la LRA. En un modelo de LRA inducida por cisplatino, Akcay et al. demostraron que la administración de IL-33 recombinante exacerba la LRA, mientras que la ST2 soluble, que se une preferentemente a la IL-33 para neutralizar su actividad, mejora su patogenia (60). La administración de dosis altas de IL-33 induce la progresión de la LRA de una manera dependiente de las células T CD4 más. Por el contrario, la IL-33 en dosis bajas tiene un efecto protector contra la LRA. Los modelos IRI se usan comúnmente para identificar los mecanismos responsables de la patogenia de la LRA y muestran que la respuesta inmunitaria innata tiene un papel fundamental. Cao et al. encontró que el pretratamiento con IL-33 mejora el daño renal y recuperaFunción del riñónen ratones inducidos por IRI (29). Las ILC2 renales aumentan en ratones Rag1-knockout mediante la administración de IL-33, y dan como resultado una puntuación de lesión tubular y una creatinina sérica reducidas, independientemente de la inmunidad adquirida. Sin embargo, la reducción de ILC usando un anticuerpo anti-CD90 en ratones Rag1-KO no rescata el daño tubular. Además, la transferencia adaptativa de ILC2 renales proliferadas ex vivo mejora la lesión renal. Estos resultados indican que abundantes ILC2 en elriñóntienen un efecto protector renal y mejoranfunciones renalesen IRA.
Las ERC tienen diferentes orígenes, como la diabetes, la hipertensión y las respuestas inmunitarias y tóxicas (1). Varias patologías, incluidas la inflamación crónica y la fibrosis renal, están asociadas con las causas subyacentes de las ERC. Se ha aclarado que las ILC2 renales tienen funciones importantes tanto en la patología de AKI como de CKD. IL-33 también alivia la lesión glomerular por nefritis lúpica (61). Además, la respuesta inmunitaria de tipo-2 inducida por IL-25 y la inducción de macrófagos M2 pueden aliviar el daño renal en la nefropatía inducida por adriamicina, que es un modelo de ERC ampliamente utilizado (28). Estos efectos protectores requieren eosinófilos reclutados por IL-5 producidos a partir de ILC2, y IL-33 no protegeFunción del riñóna pesar de la abundancia de ILC2 en ratones DdblGATA deficientes en eosinófilos. Sin embargo, los eosinófilos se consideran células proinflamatorias en varias enfermedades, por lo que no está claro si la acumulación de eosinófilos protege contra el daño renal sin aclarar el mecanismo. Además, las ILC2 se retienen en ratonesriñonesdurante un máximo de ocho semanas mediante la administración de IL- 33 durante cuatro días consecutivos, por lo que existe un beneficio clínico en la activación sostenida de las ILC2 para el tratamiento de la ERC. Curiosamente, IL-233, una citocina de fusión de IL-2 e IL-33,
contribuye ariñónprotección contra la nefropatía diabética (30). IL-233 atenúa la hiperglucemia y la proteinuria en ratones BTBR.Cg- Lep ob/ob y tiene potencial terapéutico para la nefropatía diabética tipo-2. Estos hallazgos implican que las ILC2 son un objetivo terapéutico potencial en AKI y CKD.
En humanos, las ILC (linaje: CD127 más CD161 más poblaciones) representan 0,5 por ciento o menos del totalriñón llinfocitos (28). A diferencia de los riñones murinos, las ILC2 humanas representan el 40 por ciento o menos de las ILC enriñones, y los ILC3 son los componentes principales. No está claro cómo afecta esta diferencia en las constituciones de ILC de los riñones humanos y de ratón.riñónhomeostasis y patogénesis de la enfermedad. Un estudio reciente indicó que las ILC2 sanguíneas están reguladas al alza en pacientes con ESRD (62); sin embargo, no está claro si esta elevación está relacionada con la patogenia de la ESRD. Además, también se ha informado que los cambios en la ILC sanguínea se correlacionan con la gravedad de la ND y la LN (63, 64). Se requiere más investigación para determinar si las ILC2 renales humanas son amigas o enemigas enenfermedades renales
¿EL ILC2 CONTRIBUYE A LA PROGRESIÓN DE LA FIBROSIS RENAL?También se ha demostrado que ILC2 afecta a diversas fibrosis tisulares. ILC2 contribuyó al depósito de colágeno a través de IL-25, lo que provocó la inducción de fibrosis pulmonar (13). IL-33 es una citocina profibrótica y promueve el inicio y la progresión de la fibrosis pulmonar de manera dependiente de ST2- (65). Algunos estudios informaron que las ILC2 residentes en el hígado o en tejido cardíaco están asociadas con fibrosis hepática o cardíaca, respectivamente (66, 67). Por lo tanto, es probable que el eje ILC2-IL33 se vea afectado para promover la fibrosis tisular.RiñónLa fibrosis se caracteriza por una acumulación aberrante de matriz extracelular (MEC) y luego se destruyeriñónestructura y función (68). La fibrosis es una parte de la respuesta normal para restaurar la estructura del tejido y el medio ambiente. Allesión renal,las células epiteliales tubulares y vasculares dañadas y las células inmunitarias infiltradas se liberan factores profibróticos con la progresión de los daños renales, y luego se activan varias señales que conducen a promover la transición de fibroblastos a miofibroblastos positivos a-SMA. Los daños renales persistentes alteran el equilibrio deLa producción y degradación de ECM, y la acumulación excesiva de ECM conducen a una fibrosis anormal, lo que resulta enriñóndisfunción. La progresión de la fibrosis renal provoca una exacerbación de la ERC y su patología sigue un curso irreversible siFunción del riñónmenos de cierto nivel, lo que resulta en ESRD. Además, el estroma renal produce la eritropoyetina (EPO) necesaria para el desarrollo de eritrocitos y su reducción inducida porriñónla fibrosis produce anemia renal. Por lo tanto, la superación de la fibrosis renal es de importancia clínica en nefrología.
Durante la lesión renal crónica y la inflamación, las células endoteliales vasculares y renales dañadas también liberan IL-33 junto con la producción aberrante de ECM, y se cree que se activa la ILC2 residente en el riñón (Figura 2). El método comúnmente utilizado para estudiar la fibrosis renal es el modelo de obstrucción del uréter unilateral (UUO) y la IL-33 aumenta en suero y orina en este modelo (24,69). De hecho, ST2 más las células inmunitarias innatas aumentan en el modelo UUO-, y los números de ILC2 también aumentan en murino.riñón(25). Además, Liang et al. mostró que la fibrosis renal inducida por IRI
se acelera con el tratamiento con IL-33 exógena y la fibrosis con ST2 soluble (70). La administración de dosis altas de IL-33 promovió la fibrosis renal a través de AKI, pero la inhibición de IL-33 disminuyó la fibrosis renal inducida por AKI (60). Mientras que la administración de IL-33 a dosis bajas ya corto plazo atenúan los daños renales inducidos por IRI (28, 29). Esto puede implicar que la liberación modesta de IL-33 es inducida por daños renales leves en un momento temprano para proteger los daños renales, mientras que la destrucción renal progresiva causó una liberación excesiva y a largo plazo de IL-33 que exacerbó los daños renales y fibrosis. En conjunto, la ILC2 renal y la IL adecuada-33 tienen funciones fundamentales enriñónfibrosis.
Se ha informado que las ILC2 producen anfirregulina (Areg) para recuperar la integridad del epitelio pulmonar en la infección viral (71, 72). En el riñón, los Areg productores de ILC2- también ejercen una función protectora de los daños renales por IRI y contribuyen directamente a reparar la estructura tubular renal (29). La desactivación de Areg en ILC2 cultivadas ex vivo utilizando el sistema CRISPER-Cas9 no pudo restaurar la puntuación de lesión tubular y la creatinina sérica y la apoptosis renal de TEC. Este efecto renoprotector es parcialmente responsable de los macrófagos M2 antiinflamatorios inducidos por ILC2 activado. Mientras que, Areg tiene la función de progresar en la fibrosis tisular, incluidos el hígado, los pulmones yriñón(73–75). Estudios recientes indicaron que la señalización de Areg-EGFR mejoró la fibrosis renal en los túbulos renales proximales (76, 77). Además, las respuestas inmunitarias de tipo 2 también están profundamente asociadas con la fibrosis. Las células CD11c plus derivadas de BM producen Areg en respuesta a los daños tisulares (78), y estas Areg productoras inducen la activación de fibroblastos que conducen a promover la fibrosis pulmonar. Además, las células patógenas Th2 de memoria productoras de Areg entrenaron a los eosinófilos para producir una gran cantidad de osteopontina y aceleraron la fibrosis pulmonar (79). Además, Liu et al. Se ha informado que ILC2 se correlacionó negativamente con el nivel de eGFR en diabéticosenfermedad del riñonpaciente con fibrosis renal promotora (63). Aunque no se sabe bien si las Areg producidas a partir de ILC2 contribuyen al progreso de la fibrosis renal, se requiere la expresión de Areg para la fibrosis inducida por la sobreproducción de TGF-b. Más estudios aclararían la relación entre ILC2, Areg y TGF-b que llevarían a revelar el papel de ILC2 en la fibrosis renal. Areg se detecta en suero y orina de pacientes con CKD y AKI (77), y será como un nuevo objetivo terapéutico y biomarcadores enriñónfibrosis y enfermedades renales incluyendo CKD y AKI.
UN POSIBLE NUEVO JUGADOR ILCreg EN LA FIBROSIS RENALUna de las causas de la fibrosis renal es la señalización de TGF-b, que acelera la transformación de fibroblastos en miofibroblastos en el estroma renal (80). Los macrófagos y Tregs que infiltran los riñones contribuyen a la progresión de la fibrosis renal a través de la producción de TGF-b. Además, las ILC2 productoras de IL-4- e IL-13- están asociadas con la progresión de la fibrosis renal a través de la inducción de macrófagos M2 (81). Además, Wang et al. informaron que la señalización de TGF-b induce la expresión de ST2 y contribuye al desarrollo de ILC2 a partir de progenitores de ILC2 (82). Por lo tanto, la relación entre macrófagos M2, Tregs e ILC2s es crítica en la fibrosis renal, y el TGF-b juega un papel central en estas redes profibróticas.
El subconjunto ILCreg definido recientemente reside en riñones humanos y de ratón, y es una fuente de TGF-b en los riñones (83). Los ILCregs renales suprimen las respuestas inmunitarias al secretar IL-10 y TGF-b, y expresan CD25, ICOS y el factor transcripcional Id3, pero no ST2 y KLRG1. Los ILCregs cultivados in vitro producen grandes cantidades de IL-10 y TGF-b y suprimen la respuesta inmunitaria innata de ILC1 y los macrófagos. La transferencia adaptativa de ILCregs expandidos ex vivo a ratones tratados con IRI mejoraDaño en el riñón,por lo que ILCregs tiene potencial terapéutico paraenfermedad del riñon.Sin embargo, es preocupante que grandes cantidades de TGF-b producido a partir de ILCregs puedan aumentar la fibrosis renal, por lo que se necesitan estudios adicionales. Curiosamente, Morita et al. demostraron que los ILC2 son plásticos y pueden convertirse en ILCregs en el tejido nasal humano. Las ILC2 estimuladas por IL-33 y ácido retinoico se transdiferencian a ILCregs, produciendo IL-10 para suprimir las ILC2 y la proliferación de células T CD4 plus (84). Además, Nakamura et al. demostraron que los fibroblastos adquieren la capacidad de producir ácido retinoico en la transición a miofibroblastos en varioslesión renalmodelos (85). Estos hallazgos indican que la plasticidad de ILC2-a ILCreg es común durantelesión renal,conduce a la progresión de la fibrosis renal. Por lo tanto, estos son objetivos terapéuticos potenciales como células fuente de TGF-b, aunque la contribución total de ILCregs a la fibrosis renal sigue siendo enigmática.
PERSPECTIVA CONCLUYENTE Y FUTURA La relación de IL-33 e ILC2 tiene un papel fundamental en la homeostasis inmune renal yriñónenfermedades que conducen a la fibrosis renal. Aunque las funciones de ILC2 enenfermedades renalesse entienden gradualmente, todavía son oscuros en los seres humanos. Sin embargo, es intrigante que el cambio de las ILC circulantes se correlacione con la gravedad de algunas enfermedades renales. Además, es interesante preguntarse qué significa la diferencia de que ILC2 sea dominante en murino.riñónpero ILC3 es dominante en humanosriñón,y sería necesario seguir investigando en detalle. Cuando se aclaren estas preguntas, será posible dilucidar el papel y las características de ILC2 en elriñóny aplicarlo a nuevas dianas terapéuticas y diagnóstico clínico en enfermedades renales.