El papel de los neutrófilos en la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas

Abstracto

La enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM-PD, por sus siglas en inglés) es un problema de salud mundial cada vez más reconocido. Los estudios han sugerido que los neutrófilos pueden desempeñar un papel importante en el control de la infección por NTM y contribuir a las respuestas inmunitarias protectoras en la fase inicial de la infección. Sin embargo, estas células también se asocian negativamente con la progresión y exacerbación de la enfermedad y pueden contribuir a la patología, por ejemplo, en el desarrollo de bronquiectasias. En esta revisión, discutimos los hallazgos clave y la evidencia más reciente con respecto a las diversas funciones de los neutrófilos en la infección por NTM.

En primer lugar, nos centramos en los estudios que implican a los neutrófilos en la respuesta temprana a la infección por NTM y la evidencia que informa sobre la capacidad de los neutrófilos para eliminar las NTM. A continuación, presentamos una descripción general de los efectos positivos y negativos que caracterizan la relación bidireccional entre los neutrófilos y la inmunidad adaptativa. Consideramos el papel patológico de los neutrófilos en la conducción del fenotipo clínico de NTM-PD, incluidas las bronquiectasias. Finalmente, destacamos los tratamientos prometedores actuales en desarrollo dirigidos a los neutrófilos en enfermedades de las vías respiratorias. Se necesitan más conocimientos sobre las funciones de los neutrófilos en la NTM-PD para informar tanto las estrategias preventivas como la terapia dirigida al huésped para estas importantes infecciones.

La enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM) es una infección causada por micobacterias no tuberculosas, generalmente en personas inmunodeprimidas. Por lo tanto, está estrechamente relacionado con la inmunidad.

Las poblaciones inmunocomprometidas incluyen ancianos, pacientes con enfermedades respiratorias como bronquitis y bronquiectasias, pacientes con estados inmunosupresores como enfermedades del tejido conectivo, tumores malignos o trasplantes de órganos, y aquellos que han estado usando condiciones inmunosupresoras como glucocorticoides durante mucho tiempo multitud de drogas .

La baja inmunidad puede conducir a una respuesta inmunitaria debilitada del cuerpo, incapaz de eliminar eficazmente las micobacterias no tuberculosas y, por lo tanto, propenso a la enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas. Además, la baja inmunidad también puede conducir a un agravamiento de la condición, y los casos graves pueden causar complicaciones como la tuberculosis.

Por lo tanto, para las personas con baja inmunidad, es necesario mejorar la inmunidad individual tanto como sea posible, fortalecer la higiene respiratoria y prevenir la aparición de enfermedades pulmonares por micobacterias no tuberculosas. Si aparecen síntomas relevantes, busque atención médica a tiempo para el correcto diagnóstico y tratamiento. A partir de esto, podemos juzgar la importancia de la inmunidad. Debemos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar la inmunidad. Cistanche también tiene efectos antivirus, anticancerígenos y otros, y puede fortalecer la capacidad de lucha del sistema inmunitario y mejorar la inmunidad del cuerpo.

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Palabras clave

Neutrófilos, Granulocitos, Micobacterias no tuberculosas, Enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas, Bronquiectasias.

Introducción

La enfermedad pulmonar por micobacterias no tuberculosas (NTM-PD, por sus siglas en inglés) es un síndrome de infección cada vez más prevalente y desafiante que causa una morbilidad significativa, utilización de atención médica y mortalidad [1].

Aunque hay más de 170 especies de MNT, la mayoría de las NTMPD se deben a un pequeño número de estas bacterias ambientales, que actúan como patógenos oportunistas humanos [2] pero difieren en su patogenicidad y respuesta al tratamiento [3, 4]. Las especies comunes que causan NTM-PD son Mycobacterium avium complex (MAC) (más a menudo las especies de crecimiento más lento M. avium, M. intracelular y M. chimaera), M. kansasii y M. xenopi, y también las de crecimiento rápido. complejo cultivador M. abscessus (MABC) [5, 6]. A diferencia de la tuberculosis, que generalmente afecta a personas más jóvenes sin otras enfermedades comórbidas, la enfermedad pulmonar por MNT comúnmente ocurre en personas de cincuenta años o más, que pueden tener otras afecciones subyacentes, por ejemplo, bronquiectasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis quística ( FC) [7–9].

La decisión de tratar no es sencilla: algunos pacientes parecen desaparecer espontáneamente de la infección y otros se mantienen clínicamente estables sin tratamiento durante períodos prolongados [9]. Además, la terapia antimicrobiana a menudo prolongada puede ser mal tolerada [10] y no es necesariamente efectiva.

Los estudios sobre la respuesta inmunitaria del huésped a la NTM se han centrado generalmente en las células T, las citoquinas 'T helper-1' y los fagocitos mononucleares [11]. Si bien estos son importantes en la protección contra las NTM [12], su función para causar o prevenir el daño pulmonar está menos definida.

En general, los fagocitos profesionales (neutrófilos, macrófagos y células dendríticas) se consideran una defensa de primera línea contra los patógenos bacterianos. Los granulocitos polimorfonucleares de neutrófilos son el tipo de célula más prominente en la luz bronquial y se reclutan rápidamente en los sitios de infección cuando detectan señales de quimioatrayentes como la interleucina-8 (IL-8) generada por las células huésped. Después de la migración (quimiotaxis), atrapan y matan a los patógenos invasores. Se sabe que los neutrófilos son esenciales para la defensa contra las bacterias extracelulares [13]. Sin embargo, el papel de la respuesta de los neutrófilos en la NTM-PD aún no se comprende por completo. Estudios recientes han sugerido que los neutrófilos pueden ayudar a controlar la infección por NTM [14, 15]; aunque también pueden contribuir a la patología de enfermedades asociadas a las MNT, por ejemplo, en el desarrollo de bronquiectasias [14, 16]. En esta revisión, discutimos el papel de los neutrófilos en la enfermedad pulmonar micobacteriana no tuberculosa (NTM-PD) y exploramos las contribuciones contradictorias de los neutrófilos en esta enfermedad.

Neutrófilos e inmunidad

Las funciones antibacterianas de los neutrófilos incluyen la fagocitosis (ingestión), la desgranulación (liberación de antimicrobianos solubles en el fagosoma o extracelularmente) y la liberación de material nuclear en forma de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) [17, 18]. El inicio de la fagocitosis de los neutrófilos se ve significativamente mejorado por la opsonización de las bacterias, por lo que las opsoninas, por ejemplo, los componentes del complemento y las inmunoglobulinas (Ig), recubren las bacterias y son reconocidas por receptores de superficie específicos en los neutrófilos, lo que provoca una unión ávida y desencadena la ingestión.

Generalmente, una vez que la fagocitosis ha sido iniciada por la participación de los receptores opsónicos, la internalización del patógeno dentro de los fagosomas dentro del neutrófilo ocurre en segundos [19].

Posteriormente, tiene lugar la maduración fagosómica con la fusión de gránulos intracelulares y otorga a los neutrófilos ventajas únicas sobre otros fagocitos, ya que los gránulos contienen potentes proteínas bactericidas. En los neutrófilos se encuentran cuatro grupos de gránulos: azurófilos (primarios), que contienen enzimas como la elastasa de neutrófilos (NE) y moléculas antibacterianas que incluyen leucocidina y péptidos de neutrófilos humanos (HNP) 1–3, gránulos específicos (secundarios), gránulos de gelatinasa y gránulos secretores. vesículas, cada una de las cuales desempeña funciones específicas durante la respuesta a la infección [20]. Algunos de estos se discuten con más detalle a continuación.

La NADPH oxidasa en la pared de los gránulos secundarios inicia el estallido oxidativo, lo que lleva a la producción de intermedios de oxígeno reactivos antimicrobianos (superóxido, peróxido de hidrógeno, ácido hipocloroso). Sin embargo, la entrada de neutrófilos también puede estar asociada con patología a través de la liberación de estos contenidos citotóxicos; y si los neutrófilos se interrumpen, estos procesos pueden provocar daños en las células vecinas y lesiones en los tejidos [21, 22].

Los neutrófilos también son células inmunitarias profesionales sensibles a las bacterias. Los receptores tipo Toll (TLR) son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones (PRR) que desencadenan la respuesta inmunitaria innata al detectar patrones moleculares conservados y permitir la detección inmunológica temprana de patógenos [23].

Estas funciones antimicrobianas rápidas de los neutrófilos dan al sistema inmunitario adquirido tiempo suficiente para desarrollar inmunidad específica contra patógenos, aunque, como se analiza más adelante, el comportamiento de los neutrófilos puede influir en la respuesta inmunitaria adquirida.

La respuesta de los neutrófilos a la NTM

Las células inmunitarias fagocíticas innatas, incluidos los fagocitos mononucleares como los macrófagos, eliminan rápidamente las micobacterias a través de la fagocitosis y la destrucción intracelular, y el deterioro de este proceso puede predisponer al desarrollo de una infección micobacteriana [24, 25]. Aunque la respuesta de los neutrófilos a la NTM está poco estudiada, trabajos anteriores han propuesto que los granulocitos son participantes importantes en la defensa del huésped contra las micobacterias [26, 27] y que estas células pueden matar varias especies de micobacterias [28]. Sin embargo, también están implicados en la patología de enfermedades micobacterianas como la tuberculosis [16, 29] donde son la célula huésped dominante para infectar organismos en el esputo, líquido de lavado broncoalveolar (BAL) y contenido de la cavidad en pacientes con enfermedad de tuberculosis pulmonar [ 14]. Aunque es simplista traducir los resultados de los experimentos basados ​​en Mycobacterium tuberculosis (Mtb) a NTM, a menudo faltan datos precisos sobre NTM y, en esta revisión, cuando fue necesario, discutimos los datos disponibles para Mtb. Esto destaca la necesidad urgente de más investigación sobre MNT (y especialmente aquellas especies que causan la mayoría de las enfermedades humanas).

Utilizando Mtb, Jones et al. y Majeed et al. encontró una alta eficacia de la fagocitosis micobacteriana por parte de los neutrófilos a través de la opsonización mediada por el complemento [30, 31]. Sin embargo, los resultados de los estudios in vitro de Irina et al. y Lenhart-Pendergrass et al. señalaron la baja capacidad de los neutrófilos para fagocitar M. smegmatis y M. avium no opsonizados respectivamente [32, 33]. En conjunto, estos datos sugieren que los neutrófilos son capaces de fagocitar micobacterias, pero esto puede requerir opsonización por complemento o inmunoglobulinas y podría variar entre especies [33].

Los ratones deficientes en TLR-2 con infección por M. avium exhibieron una función defectuosa de los neutrófilos y un deterioro posterior en el control de la infección en sus primeras etapas [34, 35], lo que implica un papel potencialmente crucial para los neutrófilos en la respuesta inmune del huésped a la NTM. Por el contrario, se ha demostrado que los neutrófilos podrían contribuir a la diseminación patológica de la infección en lugar de la eliminación temprana entre ratones genéticamente susceptibles, aunque esto dependía de las especies de micobacterias (ocurriendo con M. avium pero no con Mtb [36]). Específicamente, se ha sugerido que los neutrófilos pueden transportar micobacterias a la superficie pulmonar [14].

Faldt et al. informó que NTM (M. avium y M. smegmatis) indujo una secreción significativamente mayor de TNF, IL-6 e IL-8 de los neutrófilos activados que Mtb, lo que podría sugerir que estas especies provocan reacciones inmunitarias innatas que pueden conducir a la eliminación efectiva de micobacterias [37].

La Tabla 1 resume los estudios en ratones que sugieren un papel importante para los neutrófilos en la respuesta temprana a la infección por NTM, algunos de los cuales se exploran más a fondo en la siguiente sección.

Los modelos animales y los estudios genéticos humanos implican a los neutrófilos en la respuesta del huésped a la infección por micobacterias

Hace más de 35 años, Brown y sus colegas documentaron una interacción entre los neutrófilos y las micobacterias [42]. Appleberg et al. Posteriormente demostraron la importante contribución de los neutrófilos para proteger contra la infección por micobacterias inoculadas por vía intravenosa cuando se usaba un tratamiento con anticuerpos monoclonales (MAb) RB6- 8C5 que agotan los granulocitos, y observaron un mayor crecimiento bacteriano [38]. Petrofsky y Bermúdez utilizaron un procedimiento similar para el agotamiento de los neutrófilos y también concluyeron que los neutrófilos brindan cierta protección contra M. avium durante la fase temprana de la infección [35]. Por el contrario, Saunders y Cheers no identificaron una función protectora clara para los neutrófilos de pulmón de ratón después de la provocación por inhalación con M. avium, a pesar de utilizar métodos experimentales similares [43].

Un estudio realizado por Goncalves y Appelberg sugirió que el receptor CXC 2 (CXCR2) puede desempeñar un papel clave en el reclutamiento de neutrófilos después de una infección micobacteriana. En comparación con los ratones de control, los ratones knockout para CXCR2 tenían considerablemente menos neutrófilos en la cavidad peritoneal durante un 15-día de infección intraperitoneal con M. avium. Sin embargo, la mutación CXCR2 no afectó el reclutamiento de neutrófilos en los pulmones durante una infección aterogénica por M. avium durante el ensayo de 60-días, lo que sugiere que esto puede ser un fenómeno relacionado con el sitio del tejido [39].

Se ha realizado la expresión génica de sangre entera para investigar la respuesta inmunitaria del huésped a la NTM-PD. Un estudio reciente incluyó a 25 pacientes con NTM-PD y 27 controles que no estaban infectados pero tenían enfermedad respiratoria. El análisis de micromatrices sugirió que la población de NTMPD había disminuido la expresión de 213 genes asociados con la señalización de células T, incluido IFN-g. La gravedad de la lesión en la TC de tórax, la disfunción pulmonar y otros marcadores de la gravedad de la enfermedad, incluido el recuento elevado de neutrófilos, se asociaron con una expresión disminuida de IFN-g [44].

En conjunto, esta evidencia experimental sugiere que los neutrófilos juegan un papel importante en la respuesta del huésped a la infección por NTM, aunque no define qué podría ser, o si es una patología protectora o impulsora.

¿Pueden los neutrófilos matar las NTM?

Varios estudios in vitro (resumidos en la Tabla 2) han abordado la capacidad de los neutrófilos humanos para matar especies de NTM con el consenso de que los neutrófilos pueden eliminar, o al menos restringir el crecimiento, de NTM clínicamente importantes.

Existe evidencia clínica limitada que informa sobre la susceptibilidad a las NTM en pacientes neutropénicos o con trastornos de los neutrófilos [44]. Sin embargo, la neutropenia se ha asociado con NTM diseminadas (aunque no NTM pulmonares) en pacientes con neoplasias malignas hematológicas [45].

Una vía potencial a través de la cual los neutrófilos pueden matar a las micobacterias es a través de los péptidos de neutrófilos humanos (HNP) 1, 2 y 3. Estos pertenecen a una familia de péptidos citotóxicos y antimicrobianos catiónicos endógenos (defensinas) localizados en los gránulos azurofílicos. HNP también funciona como una molécula inmunomoduladora que influye en la producción de citocinas, así como en las respuestas inflamatorias e inmunológicas [46]. La capacidad de HNP-1 para eliminar M. tuberculosis ha sido estudiada in vitro por Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49] y Martineau et al. al., [50]. Estos estudios han sugerido que los neutrófilos pueden desempeñar un papel importante en la resistencia innata contra la infección de TB a través de la actividad de HNP y que estas moléculas podrían ser la base de nuevos enfoques terapéuticos.

Sin embargo, otro estudio mostró que se detectan altas concentraciones de HNP en las vías respiratorias con fibrosis quística (FQ) y bronquiectasias sin FQ y que inhiben la función de los PMN a través de la interferencia con la fagocitosis [51, 52].

Los neutrófilos influyen directamente en el desarrollo de una respuesta inmune adquirida a NTM

Los neutrófilos pueden dar forma a la inmunidad adaptativa y unir los sistemas inmunitarios innato y adaptativo [58, 59].

Las redes de citocinas juegan un papel importante en la respuesta inmune mediada por células a la infección por NTM. La respuesta de las células T contra NTM está regulada por la producción de IL-12 después de la endocitosis de micobacterias por fagocitos mononucleares innatos (p. ej., células dendríticas (DC) y macrófagos). A su vez, los linfocitos T CD4+ activados (T-helper 1) y los linfocitos T CD8+ liberan IFN, lo que aumenta la destrucción por parte de los fagocitos mononucleares y es esencial para la defensa del huésped contra las micobacterias [60, 61]. Por lo tanto, la infección por NTM que supera los mecanismos innatos iniciales puede controlarse mediante respuestas T1 eficientes mediadas por IL-12 e IFN [62].

Las mutaciones genéticas en la vía IL-12-IFN aumentan la susceptibilidad a la infección por NTM, por ejemplo; Deficiencias de IFN-R1 e IFN-R2 (tanto formas autosómicas recesivas como dominantes), deficiencias de IL12 e IL12R 1, deficiencia del factor de transcripción STAT1, deficiencia del receptor huérfano C relacionado con RAR (RORC), deficiencia del gen 15 estimulado por interferón (ISG15), interferón deficiencia del factor regulador 8 (IRF8) y deficiencia de tirosina quinasa 2 (TYK2) [63–66].

En particular, se ha informado que los defectos en las vías de IL-12 e IFN pueden predisponer a infecciones pulmonares por MNT [67]. En particular, la producción de IFN inducida por interleucina-12-de las células T también activa los neutrófilos para fagocitar y/o matar NTM [68]. Además, la IL-17, la IL-21 y la IL-22 producidas por las células T auxiliares 17 CD4 más T inducen la entrada de neutrófilos en los sitios inflamados de la enfermedad, lo que podría ayudar a detener la progresión de la infección por NTM a través de matanza directa [69–71].

Sin embargo, el reclutamiento de neutrófilos también puede contribuir a los efectos negativos sobre la respuesta inmune adquirida. Un estudio que utilizó un modelo de ratón de infección por MAC demostró que cuando la inmunidad T1 está alterada, las células T17 plus provocaron el reclutamiento de neutrófilos que pareció aumentar la susceptibilidad a la infección por MAC [69]. Puede haber un efecto particularmente negativo de los neutrófilos muertos. En un modelo de sangre completa con Mtb, los neutrófilos necróticos afectaron el control del crecimiento micobacteriano por parte del huésped y aumentaron la IL-10 inmunosupresora, así como los factores de crecimiento y las quimiocinas [72]. Esto puede resultar en una mayor acumulación de neutrófilos en el sitio de la enfermedad: un ciclo patológico que puede contribuir al impacto indeseable de los neutrófilos en el resultado del huésped [16, 73].

Los neutrófilos "frustrados" que liberan el contenido de los gránulos de forma extracelular podrían provocar daño tisular y causar efectos profundos en la diferenciación y proliferación de células T [74-76]. De hecho, los constituyentes de los gránulos o la producción de quimiocinas por parte de los neutrófilos pueden mediar un efecto supresor directa o indirectamente en las respuestas de las células T, inactivando las citocinas estimulantes de las células T, por ejemplo, IL-2 e IL-6, y acelerando la desprendimiento de receptores de citoquinas IL-2 e IL-6 en las células T [58, 77–79].

Como ejemplo, la elastasa de neutrófilos escinde selectivamente el receptor IL-2 y el receptor IL-6 y conduce a la reducción de la expresión de moléculas coestimuladoras por parte de las células dendríticas, lo que limita la maduración de las células T y afecta el desarrollo de la Respuesta T1 [80]. La regulación a la baja de la expresión del receptor de células T (TCR) también puede ocurrir con la liberación de arginasa y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) de los neutrófilos [58, 78].

Por el contrario, la producción de NET puede reducir el umbral de activación de las células T [81], mientras que se informó la abolición de las respuestas específicas de T1- cuando los neutrófilos se agotaron durante la vacunación de ratones con BCG [82].

En resumen, existe una relación bidireccional entre los neutrófilos y la respuesta inmunitaria adquirida con el comportamiento de los neutrófilos que influye potencialmente en la inmunidad mediada por células T de forma positiva o negativa, según el entorno inmunitario.

La figura 1 resume las diversas funciones potenciales de los neutrófilos en la enfermedad pulmonar por NTM.

NTM, neutrófilos y la respuesta inmune humoral

Las micobacterias son organismos intracelulares y, por lo tanto, la inmunidad mediada por células se considera el componente principal de la defensa inmunológica del huésped contra estas bacterias. Sin embargo, comprender la interacción entre la inmunidad innata, la inmunidad mediada por anticuerpos y la inmunidad celular es útil para determinar las estrategias (tanto tratamientos como vacunas) que podrían combatir la infección y la enfermedad por NTM.

Las interacciones de las células T, las células B y las células presentadoras de antígeno (APC) con los neutrófilos permiten que los neutrófilos modulen la inmunidad adaptativa humoral [76]. Por ejemplo, los neutrófilos activados tienen un papel en el desarrollo de las células B a través de la producción del factor activador de células B (BAFF), que es una citoquina esencial para el desarrollo de las células B, y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) [76 , 83]. Recíprocamente, las células B pueden influir en la actividad de los neutrófilos a través de la producción de anticuerpos que opsonizan las micobacterias y, por lo tanto, mejoran la fagocitosis de los neutrófilos (analizada anteriormente).

El efecto protector de la respuesta inmune humoral frente a antígenos micobacterianos ha sido demostrado en varios modelos utilizando Mtb. Kunnath et al. describieron la contribución de la respuesta inmune humoral al control de Mtb [84] y Hamasur et al. mostró los efectos protectores del anticuerpo IgG1 monoclonal de ratón contra el lipoarabinomanano (SMITB14) contra la tuberculosis cuando los ratones se infectaron por vía intravenosa [85]. Zimmerman et al. demostraron que los anticuerpos IgA (pero no IgG) específicos para diferentes antígenos de superficie de Mtb bloquearon la actividad de Mtb [86]. No está claro si lo mismo se aplica a las NTM, y esta es un área que requiere más investigación.

Los glicopeptidolípidos (GPL) son una clase de glicolípidos expresados ​​en la capa externa de varias especies de NTM, incluidas MAC y M. abscessus. Los GPL de MAC son altamente antigénicos y específicos de serovariedad y están asociados con la virulencia de MAC [87, 88]. Se ha desarrollado y utilizado clínicamente una prueba diagnóstica serológica que mide el anticuerpo IgA en suero contra MAC GPL para diagnosticar la enfermedad MAC. Se registró un aumento en los niveles de anticuerpos en pacientes con NTM-PD causado por MAC y no en pacientes con Mtb [89].

Un estudio reciente ha demostrado la utilidad de las pruebas serológicas en la detección de casos de cultivo positivo de infección por M. abscessus en pacientes con FQ [90]. La prueba se basó en la detección de IgA contra la proteína M. abscessus, PLC recombinante (HPLC) y el extracto TLR2eF. Este ELISA de IgA fue capaz de diferenciar M. abscessus de infecciones por M. avium y M. chimaera (pero no de infección por M. intracellulare) basándose en el reconocimiento de proteínas o extractos de MABC, en contraste con la prueba anterior que se basa en la detección de anticuerpos que reconocen el antígeno central GPL de M. avium [90]. La prevalencia de la infección por MNT en pacientes con FQ se está evaluando actualmente en un estudio prospectivo (Número de identificación del estudio clínico RCB:2017-A00025-48) utilizando ambos ELISA.

En general, los estudios han identificado un papel potencial para los anticuerpos antimicobacterianos durante la infección y abogan por más trabajo para ayudar a dilucidar sus mecanismos de acción [91–94]. Específicamente, la opsonización de micobacterias mediada por anticuerpos con el posterior aumento de la fagocitosis por parte de los neutrófilos requiere investigación.

Las infecciones por NTM incluyen bronquiectasias y cavitación, las cuales se sabe que son impulsadas en gran parte por los neutrófilos, con un papel particular para la elastasa de neutrófilos [95, 96].

MAC y MABC son las especies más frecuentes que causan NTM-PD y representan el 95 por ciento de los casos [97, 98]. La infección por MABC, que suele observarse en pacientes con antecedentes de enfermedades pulmonares como fibrosis quística y bronquiectasias, tiene la tasa de mortalidad más alta registrada entre las micobacterias de crecimiento rápido [3, 99–101]. MAC se asocia menos claramente con la enfermedad grave, pero alrededor del 35-42 por ciento de los cultivos de esputo positivos para MAC representan NTM-PD [102, 103].

No está claro por qué las NTM son patogénicas de manera tan variable en humanos. Este es el caso incluso con M. avium, cuya respuesta del huésped probablemente se entienda mejor [104].

Al ingresar al cuerpo, la NTM generalmente se asienta en las vías respiratorias inferiores y, si se desarrolla una enfermedad clínica, se presenta como una inflamación localizada (enfermedad de las vías respiratorias, neumonía, cavitación) [105].

La NTM-PD se observa con frecuencia en asociación con bronquiectasias, que pueden preceder o ser una consecuencia de la infección. En términos generales, las bronquiectasias pueden ser causadas por una afección subyacente, como la FQ u otros trastornos de la función ciliar, asociadas con una deficiencia inmunitaria (especialmente la deficiencia de anticuerpos) o secundarias a una infección [106, 107]. Por lo general, se presenta con una tos productiva persistente y se caracteriza por una alteración de la eliminación de la mucosidad de las vías respiratorias. La acumulación de moco en las vías respiratorias dañadas de los pulmones genera un sitio favorable para el crecimiento de bacterias (incluidas las NTM), lo que lleva a una mayor inflamación con el consiguiente daño y dilatación de las vías respiratorias, a menudo en el lóbulo medio derecho o en el segmento de la língula. Esta destrucción suele ir acompañada de manifestaciones clínicas y establece un 'círculo vicioso' debido a la interacción entre la infección persistente o recurrente y el exceso de inflamación [108].

Los neutrófilos son responsables del daño de las vías respiratorias a través de la liberación del contenido de los gránulos (NE humana en particular) durante la desgranulación [109] y están fuertemente implicados en el desarrollo de bronquiectasias. Las moléculas derivadas de gránulos tienen propiedades antimicrobianas que ayudan a combatir la infección (ver arriba), pero también pueden dañar los tejidos del huésped (lo que lleva a la dilatación bronquial) [58].

La inflamación con predominio de neutrófilos es una característica central de la patogenia de las bronquiectasias. Los altos niveles de NE en las vías respiratorias se asocian con exacerbaciones y peor función pulmonar tanto en bronquiectasias con FQ como sin FQ [110].

Algunos estudios han informado un mayor recuento de neutrófilos en el esputo de pacientes con bronquiectasias en comparación con controles sanos, lo que se correlaciona con la progresión de la enfermedad [111–113]. Los pacientes con bronquiectasias, que tienen un riesgo considerablemente mayor de NTM-PD [114, 115], exhiben una "reprogramación" de los neutrófilos de sangre periférica durante el estado estable y una supervivencia prolongada de los neutrófilos con una capacidad disminuida para matar y fagocitar bacterias, lo que perpetúa el vicioso círculo [116, 117]. Sin embargo, esto parece mejorar después del tratamiento con antibióticos [116]. Además, se ha informado sobre el deterioro de la capacidad fagocítica de los neutrófilos y la producción de ROS en las vías respiratorias de la FQ [118].

Cualquier alteración de la capacidad de los neutrófilos para fagocitar y matar bacterias, incluida la NTM, podría contribuir a perpetuar el círculo vicioso de las bronquiectasias [116].

Los neutrófilos pueden extruir el contenido de sus núcleos hacia el espacio extracelular como trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Los NET están formados por cromatina, histonas y varias proteínas de gránulos de neutrófilos, que incluyen NE, catelicidina, catepsina G y mieloperoxidasa (MPO) [119]. Los NET se usan para combatir patógenos en un proceso llamado NETosis, un tipo de muerte celular [120]. Las citoquinas como IL8, TNF e IFN- pueden inducir NETosis además de componentes bacterianos, principalmente lipopolisacárido (LPS) y lipofosfoglicano (LPG) [121].

Los NET se identificaron inicialmente como un medio para prevenir la diseminación bacteriana al atrapar y matar las bacterias [120]. Sin embargo, Nakamura et al. encontraron que la formación de NET inducida por MAC no estaba involucrada en la muerte sino en la producción de MMP e IL-8 que promueven la progresión de las infecciones pulmonares [122]. Además, los componentes de NET como PR3, MPO y NE, activados y liberados durante NETosis, son citotóxicos y se ha demostrado que causan daño directo al endotelio.

Además, la investigación también ha demostrado que la NETosis pulmonar inducida por IFN tipo I puede tener un impacto directo en la patogénesis de la TB en ratones susceptibles a la TB. La presencia de NET en lesiones pulmonares necróticas en pacientes con tuberculosis también respalda un papel causal de NETosis en la patogénesis de la TB [123, 124].

Otro estudio ha demostrado el papel de los NET en la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en las bronquiectasias [125], y la abundancia de proteínas asociadas a los NET en el esputo de los pacientes difiere entre casos leves y graves.

Dirigirse a los neutrófilos para el tratamiento

Aunque pueden ayudar a controlar la NTM durante la infección temprana, los neutrófilos parecen tener un papel patogénico en las bronquiectasias asociadas con la NTM-PD establecida. Por lo tanto, algunos tratamientos han intentado dirigirse directamente a los neutrófilos para limitar el daño adicional al tejido. Estos se han centrado en la entrada de neutrófilos, el armamento de neutrófilos y la función de los neutrófilos (Tabla 3). Aunque actualmente no hay licencias para estrategias dirigidas a los neutrófilos [126, 127], varias afecciones inflamatorias crónicas se controlan, al menos en parte, modificando la actividad y el número de neutrófilos a nivel local y sistémico. Estos incluyen asma, colitis ulcerosa y artritis reumatoide [128].

En el entorno clínico, las terapias que reducen el número de neutrófilos son menos preferibles, ya que se han asociado con comprometer la inmunidad del paciente y aumentar el riesgo de infecciones recurrentes [129]. Sin embargo, la reducción de la migración de neutrófilos en pacientes con EPOC parece reducir el riesgo de exacerbaciones [126, 130].

En las bronquiectasias, la inflamación neutrofílica y la eliminación disfuncional de patógenos se consideran factores clave (ver arriba). Si bien se ha demostrado que la NE en el esputo es un marcador útil para las bronquiectasias tanto en el estado estable como en las exacerbaciones, el tratamiento de las bronquiectasias a través de la inhibición de la NE aún se encuentra en una etapa temprana [131], aunque se ha propuesto para pacientes con EPOC. y FQ usando el inhibidor selectivo de NE AZD9668 [131-133].

Un ensayo clínico reciente de brensocatib, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 1 (DPP-1), demostró una relación entre la actividad y la cantidad de serina proteasas de neutrófilos y el pronóstico de los pacientes con bronquiectasias no quísticas. Se encontró una fuerte asociación entre los niveles indetectables de elastasa de neutrófilos en el esputo y la reducción de las exacerbaciones pulmonares [134]

Existen algunas terapias que pueden afectar indirectamente la función de los neutrófilos; Prezzo et al. encontraron que la terapia de reemplazo de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) para defectos de anticuerpos afectaba la activación de neutrófilos al reducir la concentración sérica de IL-8, la expresión de su receptor CXCR1 y la liberación de elastasa de neutrófilos. Este estudio sugirió que la reducción de IL-8/CXCR1 después de la infusión de IgIV puede desempeñar un papel protector en la inflamación mediada por neutrófilos [135]. Recientemente, Hitoshi et al. identificaron que las IgM monoclonales anti-lipoarabinomanano (anti-LAM), TMDU3 y LA066, inhibían significativamente la fagocitosis de Mycobacterium avium por parte de los neutrófilos humanos, y que la carga micobacteriana se reducía en presencia de neutrófilos y de IgM anti-LAM (aunque en ausencia de de otras opsoninas). Por lo tanto, estos anticuerpos monoclonales dirigidos al núcleo de manano (mAb) se propusieron como terapias potenciales para atacar respuestas inmunitarias asociadas a neutrófilos aberrantes o excesivas [136].

Dada la respuesta a menudo deficiente y la toxicidad considerable observada con las terapias antimicrobianas dirigidas contra las NTM, existe una necesidad urgente de nuevas opciones de tratamiento.

Conclusiones

En resumen, la evidencia disponible sugiere que los neutrófilos pueden contribuir a la eliminación temprana de la infección a través de la fagocitosis y la muerte, pero también pueden diseminar bacilos a sitios distantes. Los neutrófilos pueden influir (positiva o negativamente) en el desarrollo de respuestas inmunitarias adquiridas. En enfermedades establecidas, los productos de neutrófilos contribuyen al daño de las vías respiratorias y, por lo tanto, son objetivos apropiados para la terapia dirigida al huésped. Actualmente, gran parte de la evidencia se extrapola de la investigación sobre Mtb, que puede no ser un modelo apropiado para NTM, y las especies de NTM difieren entre sí. Se requiere más investigación para caracterizar completamente las diversas funciones de los neutrófilos en la enfermedad pulmonar por NTM.

Reconocimiento

Nos gustaría agradecer a nuestros pacientes con enfermedad micobacteriana no tuberculosa que nos han enseñado tanto a lo largo de los años.

Contribuciones de autor

MA realizó la búsqueda bibliográfica y redactó el manuscrito. ML y DML ayudó a escribir el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Fondos

MA está financiado por una beca de la Universidad King Saud ofrecida por el gobierno saudita.

Disponibilidad de datos y materiales.

No aplica.

Declaraciones

Aprobación ética y consentimiento para participar

No aplica.

Consentimiento para publicación

No aplica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

Referencias

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