El potencial terapéutico de la suplementación con carnosina/anserina contra el deterioro cognitivo: una revisión sistemática con metanálisis

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Resumen:La carnosina es un dipéptido endógeno natural que se propuso como agente antienvejecimiento hace más de 20 años. La carnosina se puede encontrar en bajas concentraciones milimolares a nivel cerebral y diferentes estudios preclínicos han demostrado su actividad antioxidante, antiinflamatoria y antiagregante con efectos neuroprotectores en modelos animales de enfermedad de Alzheimer (EA). Un déficit selectivo de carnosina también se ha relacionado con el deterioro cognitivo en la EA. Se han realizado diferentes estudios clínicos para evaluar el impacto de la suplementación con carnosina contra el deterioro cognitivo en sujetos de edad avanzada y con EA. Realizamos una revisión sistemática con metanálisis, de acuerdo con las pautas PRISMA junto con el enfoque PICOS, para investigar el potencial terapéutico de la carnosina contra el deterioro cognitivo y los síntomas depresivos en sujetos de edad avanzada. Se encontraron cinco estudios que cumplieron con los criterios de selección. Se administró carnosina/anserina durante 12 semanas a una dosis de 1 g/día y mejoró la función cognitiva global, mientras que no se detectaron efectos sobre los síntomas depresivos. Estos datos sugieren evidencia preliminar de la eficacia clínica de la carnosina contra el deterioro cognitivo tanto en pacientes de edad avanzada como en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL), aunque se necesitan estudios clínicos más amplios y a largo plazo en pacientes con DCL (con o sin depresión) para confirmar la eficacia terapéutica. potencial de la carnosina.

Palabras clave:carnosina; función cognitiva; sintomas depresivos; deterioro cognitivo relacionado con la edad; enfermedad de Alzheimer; neuroinflamación; estrés oxidativo

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1. Introducción

La carnosina es un dipéptido endógeno natural descubierto por Gulewitsch y Amiradzibi durante el análisis de un extracto de carne hace más de 100 años [1]. La síntesis de esta molécula a partir de sus aminoácidos constituyentes, -alanina y L-histidina, a través de una reacción catalizada por enzimas que requiere Mg plus y trifosfato de adenosina (ATP) se describió por primera vez en la década de 1950 [2,3]. La carnosina se ha encontrado en los tejidos y órganos de los vertebrados [4], así como en los tejidos de algunas especies de invertebrados [5,6].puritanos vitamina cCon respecto a los mamíferos, esta molécula de amplia distribución está presente en diferentes órganos, como el bazo y el riñón [7], y se puede encontrar en concentraciones milimolares (mM) bajas a nivel cerebral [8], mientras que alcanza concentraciones mM altas (hasta 20 mM) en músculos cardíacos y esqueléticos [9]. En un estudio de Fonteh et al., un déficit selectivo de carnosina se ha relacionado con el deterioro cognitivo en sujetos con probabilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer (pAD)[10]. En este estudio, en el que se analizaron los cambios de aminoácidos libres y dipéptidos en los fluidos corporales de sujetos con pAD, los niveles de carnosina fueron significativamente más bajos en pAD (328,4± 91,31 nmol/dl) que en el plasma de sujetos sanos (654,23± 100,61 nmol/dl). dl); este déficit de carnosina se correlacionó con una función cognitiva global reducida medida por el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) y la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog).

La disminución de los niveles de carnosina en la EA también se ve favorecida por el aumento relacionado con la edad en la actividad sérica circulante (CNDP1 o CN1) en regiones específicas del cerebro [11]. De hecho, las concentraciones de carnosina en tejidos humanos y fluidos biológicos están reguladas por la actividad de dos dipeptidasas: CNDP1 [12] y la carnosinasa citosólica (CNDP2 o CN2) [13], ambas miembros de la familia de metaloproteasas M20 [14]. ]. Como se ha demostrado por primera vez por Perry y sus colegas, los pacientes con deficiencia de carnosinasa, una condición también conocida como carnosinemia, presentan un exceso de carnosina en la orina (carnosinuria) y desarrollan un trastorno neurológico progresivo caracterizado por graves defectos mentales e intelectuales. discapacidad [15-17].

Se han identificado diferentes mecanismos que pueden explicar la supuesta actividad protectora de la carnosina frente al deterioro cognitivo [18]. De hecho, puede actuar como neurotransmisor [19], potenciador del sistema inmunitario [20], modulador del metabolismo del óxido nítrico [21,22], quelante de metales pesados ​​[23,24], potenciador del metabolismo energético celular [25,26], antiglicación, y agente antienvejecimiento [27,28]. También se ha demostrado que la carnosina modula el sistema glutamatérgico al aumentar la regulación del transportador de glutamato 1 y reducir las concentraciones de glutamato en el sistema nervioso central (SNC) [29].

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Cada vez es más evidente que la neuroinflamación [30-32] y el estrés oxidativo [33,34], junto con la acumulación anormal de proteínas a nivel cerebral [35,36] contribuyen significativamente al deterioro cognitivo asociado a diferentes patologías de SNC. De acuerdo con este escenario, las conocidas actividades antioxidantes, antiinflamatorias y antiagregantes de la carnosina han sido reconsideradas recientemente [37l, para comprender mejor el potencial terapéutico de este péptido en el tratamiento de trastornos cognitivos. En un estudio preclínico de Herculano et al., el tratamiento con carnosina (5 mg/día durante seis semanas) consiguió rescatar los déficits cognitivos y revertir el estrés oxidativo y la activación microglial inducida por una dieta rica en grasas en el hipocampo de un ratón transgénico modelo de AD[38]. El rescate del déficit cognitivo por carnosina también se demostró en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina [39], así como en la demencia vascular isquémica subcortical 【40】 y ratones transgénicos 3 × Tg-AD, mostrando tanto beta-amiloide （Aß）- y patología dependiente de tau [41]. Estudios preclínicos en ratones han demostrado que este dipéptido es esencialmente no tóxico[42]; además, es bien tolerado en humanos[43,44] sin interacciones farmacológicas conocidas ni efectos secundarios peligrosos.

Pasando de ratones a humanos, se han realizado diferentes ensayos clínicos para explorar los efectos terapéuticos de la carnosina en los trastornos cognitivos. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12-semanas de aumento de la dosis, que involucró a 25 sujetos con enfermedades de la Guerra del Golfo, la carnosina (1500 mg/día) produjo efectos cognitivos beneficiosos[45]. En un estudio realizado por Masuoka et al., se demostraron los posibles efectos protectores de la suplementación con anserina/carnosina (3:1) contra el deterioro cognitivo en pacientes con APOE4( plus )deterioro cognitivo leve (MCI), posiblemente al prevenir una transición de MCI a dC [46]. También se observaron mejoras en el funcionamiento cognitivo en dos estudios diferentes, usando un nutracéutico basado en píldoras (NT-020) que contiene carnosina en adultos mayores [47] o una formulación (fórmula F) que incluye carnosina administrada junto con donepezil a moderadamente probables sujetos con EA [48].

La carnosina se propuso como agente antienvejecimiento hace más de 20 años [28]. Durante los años siguientes se han llevado a cabo varios estudios en humanos para probar sus posibles efectos positivos en los ancianos. Se ha demostrado que la suplementación dietética de carnosina (250-350 mg/día) en combinación con su análogo metilado anserina (-alanil-1-N-metil-L-histidina)(650-750mg/ diariamente) durante aproximadamente 13 semanas es capaz de mejorar la función cognitiva [49,50] y la actividad física [50], preservar la memoria episódica verbal y la perfusión cerebral [49,51] y modular los cambios de conectividad de red asociados con la función cognitiva [49 ] en personas mayores.

A pesar de los numerosos estudios preclínicos y clínicos que se han llevado a cabo, los efectos de la suplementación con carnosina para prevenir y/o contrarrestar el deterioro cognitivo en humanos aún no se han entendido por completo. Las revisiones recientes brindan una descripción general completa del papel de la carnosina en los trastornos neurológicos, neurodegenerativos y psiquiátricos [52], aunque no se han realizado metanálisis específicos para analizar la eficacia clínica de la carnosina en diferentes ensayos controlados con placebo, aleatorizados, doble ciego.

Con el presente estudio, nuestro objetivo fue abordar esta brecha específica en el conocimiento del potencial terapéutico de la carnosina contra el deterioro cognitivo mediante la realización de una revisión sistemática con metanálisis, de acuerdo con las pautas PRISMA junto con el enfoque PICOS, para investigar los efectos. de este péptido con un perfil farmacodinámico multimodal sobre la función cognitiva y síntomas depresivos en sujetos de edad avanzada.

2. Métodos

El diseño, el análisis y el informe de este estudio siguieron los Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA) (Tabla complementaria S1) [53]. Además, los criterios de elegibilidad para la búsqueda y el metanálisis se especificaron utilizando el enfoque PICOS: determinación de la población (P), intervención (I), comparación (C), resultados (O) y diseño del estudio (S) (Tabla 1 ).

2.1.Selección de estudios

Una búsqueda sistemática en PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(consultado el 4 de marzo de 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(consultado el 4 de marzo de 2021) ), y Web of Science (www.webofknowledge.com (consultado el 4 de marzo de 2021)) Las bases de datos de estudios publicados hasta abril de 2020 se realizaron utilizando la siguiente estrategia de búsqueda: (carnosine ORl-carnosine OR n-acetyl-carnosine OR n- acetil-1-carnosina O histidina O beta-alanil-1-histidina O b-alanil-1-histidina O L-Histidina O l-alfa-alanil-1-histidina O beta-alanina O -alanina O beta alanil 3 metilhistidina O 3-ácido amino propiónico O anserina) Y (cognitivo O cognición O mental O estado de ánimo O memoria O aprendizaje O atención O depresión O depresión O esquizofrenia O Alzheimer O Alzheimer O autismo O sueño) Y (ensayo clínico aleatorizado O ensayo clínico controlado O aleatorizado Oplacebo O ensayo clínico O ensayo O al azar O intervención O reclutado). La búsqueda se restringió a los estudios realizados en humanos. Los estudios eran elegibles si cumplían con los siguientes criterios de inclusión: (i) eran estudios de intervención con el grupo de control; (ii) se realizaron en adultos; (ii) evaluaron el efecto de la suplementación con carnosina sobre la función cognitiva o la depresión; (iv) evaluó los efectos a largo plazo de la carnosina en lugar de los efectos agudos. Se excluyeron los estudios que evaluaron el efecto de la carnosina sobre el rendimiento cognitivo. Finalmente, los estudios que proporcionaron datos estadísticos suficientes se consideraron más a fondo para el metanálisis.sistancheSe escanearon las listas de referencias de los estudios elegibles para cualquier estudio adicional no identificado previamente. Si más de un estudio informó resultados sobre los mismos individuos, solo se incluyó en el metanálisis el estudio que incluía el tamaño de muestra más grande, el seguimiento más prolongado o los datos estadísticos más completos. La búsqueda sistemática y la selección de estudios fueron realizadas por dos autores independientes (.G. y GC).

2.2.Extracción de datos

Los datos se extrajeron mediante un formulario de extracción estandarizado. Se recolectó la siguiente información: (i) nombre del primer autor y año de publicación; (ii) diseño del estudio y país; (i) tamaño de la muestra y duración de la intervención; (iv) sexo y edad promedio de los participantes; (v) tipo de intervención y sus características principales; (vi) puntajes de resultado, incluidas medias y desviaciones estándar o errores estándar o intervalos de confianza del 95 por ciento (Cis) para cada puntaje al inicio y después del seguimiento para cada grupo (intervención y control) o valor p para el importancia de este cambio (de la prueba t pareada o la prueba de Wilcoxon).

2.3. Evaluación de la calidad del estudio y el riesgo de sesgo

La calidad de cada estudio elegible se evaluó de acuerdo con la Evaluación de calidad de los estudios de intervención controlados de los NIH (Tabla complementaria S2). Esta herramienta permite al evaluador asignar una puntuación de calidad de tres niveles ("buena", "regular" o "mala"), basada en la consideración de 14 elementos. La herramienta para estudios de intervención controlados evalúa lo siguiente: aleatorización adecuada, asignación al tratamiento y cegamiento, la similitud de los grupos al inicio, las tasas de abandono, la adherencia al tratamiento, la evitación de otras intervenciones, la evaluación de las medidas de resultado, el tamaño de la muestra y el cálculo del poder estadístico. , resultados preespecificados y análisis por intención de tratar. El riesgo de sesgo entre los estudios incluidos se evaluó mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo para ensayos aleatorizados (RoB-2)[54].

2.4. Análisis estadístico

Todos los estudios identificados durante la búsqueda sistemática tenían el diseño de prueba previa y posterior de grupo independiente (es decir, el resultado se midió antes y después de la intervención, y diferentes grupos recibieron la intervención experimental o sirvieron como grupo de control)[55] . Utilizamos la diferencia de medias estandarizada (DME) debido a la necesidad de armonizar diferentes puntajes que miden el mismo resultado con diferentes herramientas. Utilizamos la llamada métrica de puntuación bruta para centrarnos en las diferencias de grupo (es decir, el tamaño del efecto para la SMD en cada grupo de intervención se definió como el cambio previo a la prueba y posterior a la prueba dividido por la desviación estándar previa a la prueba, debido a la semejanza siendo más consistente entre los estudios al no estar influenciados por las manipulaciones experimentales) [56]. La transformación de los tamaños del efecto en métricas de puntuación sin procesar requirió una estimación de la correlación de la población entre la prueba previa y la posterior, que fue [55]. Se utilizaron modelos de efectos fijos para realizar todos los metanálisis, independientemente de la heterogeneidad debido al pequeño número de ensayos. Para comparar herramientas con diferencias en la dirección de la escala, los valores medios de un conjunto de estudios se multiplicaron por -1. Finalmente, para evaluar si la variación entre los estudios en el tamaño del efecto se asoció con diferencias en la metodología de los estudios o en las características de los participantes, se realizaron análisis de metarregresión teniendo en cuenta la edad, el sexo, el tamaño de la muestra, la duración del ensayo y la línea de base. valor de las puntuaciones. Se estableció un valor p bilateral de 0.05 como el nivel de significancia para las comparaciones de SMD. Los datos se analizaron utilizando el software R versión 3.6.1 (Development Core Team, Viena, Austria).

3. Resultados

3.1. Proceso de identificación y selección de estudios

La búsqueda sistemática arrojó 516 estudios, de los cuales 403 y 77 fueron excluidos en base a la evaluación del título y el resumen, respectivamente. Treinta y seis artículos se evaluaron en base a la versión de texto completo y 31 estudios no cumplieron con los criterios de inclusión preespecificados. En particular, los estudios se excluyeron porque (i) informaron sobre los efectos agudos de la administración de suplementos de carnosina, (ii) informaron resultados en niños, (iii) informaron sobre otros resultados, como la calidad de vida del rendimiento cognitivo, (iv) no no exploran los resultados de interés, y (v) se realizaron en pacientes parcialmente iguales (por lo tanto, solo se incluyó el informe más reciente). Finalmente, cinco estudios [4648,50,57,58] fueron incluidos en la revisión sistemática,

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Un estudio se realizó en EE. UU. [48], tres en Asia [46,57,58] y uno en Europa [50]. Las medidas de resultado exploradas en los estudios incluyeron Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS)[46,57lClinical Dementia Rating (CDR)[46,50], Geriatric Depression (GDS)[46,50], Inventario de depresión de Beck (BDI)[57], Memoria lógica de la escala de memoria de Wechsler (WMS-LM)[46,49], Escala de perfil del estado de ánimo (POMS)[58], Componente de salud mental Summary (MCS)[57], y Short Test of Mental Status (STMS)[50]. El tamaño de la muestra y la duración del ensayo variaron de 48 a 72 individuos y de seis a 13 semanas, respectivamente.

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3.2. Evaluación de la calidad del estudio

Según la Evaluación de calidad de los estudios de intervención controlados de los NIH, cuatro de los estudios alcanzaron una puntuación de calidad "buena", mientras que uno obtuvo una calidad "regular". La principal limitación fue que los estudios no utilizaron análisis por intención de tratar y, en varios casos, el tamaño de la muestra no fue lo suficientemente grande como para poder detectar una diferencia en el resultado principal entre los grupos con al menos un 80 por ciento de poder.

3.3. Riesgo de sesgo

Según Cochrane RoB-2, la mayoría de los estudios tenían un bajo riesgo de sesgo de selección y desgaste (Figura 2, Figura complementaria S1).

Sin embargo, un estudio demostró un alto riesgo de sesgo de realización debido a la falta de cegamiento [58], y un estudio alto sesgo de informe ya que algunos de los datos no se informaron en el manuscrito [48].

3.4. Suplementación con carnosina y función cognitiva y de memoria

Cuatro estudios individuales exploraron si la suplementación con carnosina afectaba la función cognitiva [46,48,50,57]. El estudio de Cornelli[48] involucró a 52 pacientes (edad media de unos 75 años) afectados de enfermedad de Alzheimer probable moderada que ya estaban siendo tratados con donepezilo (5 mg/día durante al menos dos meses); los autores informaron que el MMSE se mantuvo estable en el grupo tratado con terapia estándar y placebo, mientras que se encontraron mejoras significativas en el grupo de intervención con donepezilo más una fórmula que contenía 100 g de carnosina (entre otros antioxidantes). En el estudio de Szczesniak et al. [50], a 56 sujetos sanos (mayores de 65 años) se les administró extracto de carne de pollo que contenía un 40 % de componentes de anserina y carnosina o un placebo durante 13 semanas de suplementación; los valores medios de las puntuaciones del Short Test of Mental Status (STMS) mostraron un aumento significativo en el grupo de intervención, específicamente en las subpuntuaciones de construcción/copia, abstracción y recuerdo. El estudio de Katakura et al.[57] involucró a 60 voluntarios ancianos sanos a los que se les administró 1 g de carnosina/anserina o un placebo durante tres meses; la preservación de la memoria verbal, evaluada por el WMS-LM, se observó en el grupo de intervención (especialmente entre los participantes de mayor edad), mientras que no se observaron cambios significativos en otras medidas de la función cognitiva. También se encontró una correlación significativa entre la preservación de la memoria verbal y la supresión de la expresión CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; una quimiocina inflamatoria) en el grupo que tenía 70 años. El último ensayo publicado de Masouka et al. [46] en 54 sujetos con DCL, aleatorizados a un grupo activo que recibió una dosis de 1 g por día de carnosina/anserina o un placebo durante 12 semanas, mostró una mejora en la clasificación clínica global de demencia en el grupo activo, en comparación con el placebo , pero sin resultados significativos en las otras pruebas psicométricas, incluyendo el MMSE y el ADAS. Los autores no detectaron mejoras en la memoria episódica verbal, pero, curiosamente, cuando separaron a los sujetos con APOE4 positivo (APOE4( plus ) o negativo (APOE4(-)), se observó un cambio clínicamente relevante en los sujetos APOE4( plus ) tanto en las puntuaciones MMSE y gloCDR.

De los cuatro estudios, tres proporcionaron datos suficientes para ser elegibles para la comparación cuantitativa de los resultados cognitivos. El metanálisis incluyó dos estudios que evaluaron la función cognitiva a través del MMSE [46,50] y uno a través de la herramienta ADAS [57]. Aunque los resultados de los estudios individuales no mostraron diferencias significativas entre los grupos de intervención y control, los resultados del metanálisis (presentado en la Figura 3) revelaron que la suplementación con carnosina condujo a una SMD de -0.25 (IC del 95 por ciento =-0.46,-0.04) a favor de la intervención en comparación con el grupo control, lo que indica una mejora en la función cognitiva.

No se deben informar hallazgos sobre el análisis de metarregresión sobre el papel de los moderadores potenciales en los resultados (Tabla complementaria S3).

3.6. Suplementación con carnosina y estado de ánimo

Solo un estudio elegible exploró el efecto de la administración de suplementos de carnosina sobre el estado de ánimo (medido mediante un cuestionario POMS). El estudio inscribió a 72 oficinistas sanos a tiempo completo y los aleatorizó en cualquiera de los grupos de tratamiento, que recibieron una bebida suplementaria diaria con 200 g de carnosina junto con un tratamiento cognitivo conductual computarizado (CCBT), o un grupo de placebo. Después de un período de seguimiento de seis semanas, el estudio demostró que los grupos de carnosina y CCBT mostraron mejoras significativas en la fatiga [58].

4. Discusión

La carnosina es un dipéptido natural y un complemento alimenticio de venta libre que ha demostrado ejercer una actividad multimodal y neuroprotectora, incluida la desintoxicación de los radicales libres [59], la regulación a la baja de los marcadores proinflamatorios [60], así como así como la modulación de las células inmunitarias (p. ej., macrófagos y microglia [25,26,61,62]), incluida la síntesis y la liberación de neurotrofinas como el factor de crecimiento transformante beta-1 (TGF- 1 ) [62].

Curiosamente, la carnosina es capaz de contrarrestar diferentes factores, como la neuroinflamación, el estrés oxidativo y el déficit de factores neurotróficos que están estrictamente relacionados con el deterioro cognitivo relacionado con el envejecimiento y el riesgo de desarrollar demencia [37] (Figura 6).

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Existe evidencia de que los factores dietéticos pueden modular el estrés oxidativo, que a su vez desempeña un papel en el deterioro cognitivo con el envejecimiento en adultos sanos [63]. Gore-lick escribió una revisión, que incluye estudios epidemiológicos observacionales y ensayos clínicos, que sugieren fuertemente que la inflamación también contribuye significativamente al deterioro cognitivo y la demencia ]64. Por último, en el fondo, se ha demostrado que la disfunción del sistema inmunitario y el deterioro de la señalización de las neurotrofinas, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el TGF- 1, podrían promover el deterioro cognitivo [65] y la neurogénesis [66l , mientras que la activación de las células inmunitarias (p. ej., células linfoides innatas del grupo 2) alivia el deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento [67].

A partir de la sólida evidencia preclínica, el potencial terapéutico de la carnosina para mejorar la cognición en personas mayores y en pacientes que sufren trastornos relacionados con el cerebro se ha considerado recientemente [52], pero la cuestión del impacto clínico de la carnosina en el deterioro cognitivo aún continúa. Permanece abierto.

Realizamos la presente revisión sistemática con metanálisis, de acuerdo con las pautas PRISMA junto con el enfoque PICOS, para examinar la eficacia clínica de la carnosina sobre la función cognitiva y los síntomas depresivos en sujetos de edad avanzada. Primero examinamos los efectos de la carnosina en la función cognitiva. Al considerar todos los estudios disponibles que evaluaron el impacto de la administración de suplementos de carnosina en la función cognitiva, se encontró que solo tres ensayos proporcionaron datos suficientes para ser elegibles para una comparación cuantitativa del deterioro cognitivo (Figura 1).

Los estudios incluidos en nuestro metanálisis involucraron a pacientes parcialmente ancianos con deterioro cognitivo relacionado con la edad y pacientes con DCL, una población con alto riesgo de desarrollar EA[46,50,57l. Todos los estudios informaron, en diversos grados, mejoras en ciertas mediciones del estado cognitivo. Otros dos estudios [49,51] realizados en una muestra de subgrupos de Masuoka et al., no incluidos en nuestro metanálisis, mostraron resultados similares a los del estudio principal. Cabe destacar que al restringir el análisis a herramientas psicométricas para la evaluación de la función cognitiva global (es decir, MMSE y ADAS, específicamente), los estudios individuales no informaron cambios significativos, mientras que se podría haber observado un efecto general al agrupar los resultados. Esta observación podría tener diferentes explicaciones. Primero, es posible que la carnosina afecte funciones cognitivas específicas, tal vez observables en el contexto clínico con herramientas más específicas en lugar de una evaluación general del estado cognitivo. Sin embargo, no pudimos detectar efectos clínicamente relevantes de la carnosina en la memoria verbal según lo evaluado por WMS-LM en 2 ensayos clínicos diferentes (Katakura et al. [57], Masuoka et al. [46]). Los déficits de memoria verbal se asocian con el deterioro cognitivo relacionado con la edad y, lo que es más importante, con DCL [68]. Si consideramos los efectos aumentados detectados por Masuoka et al. en los sujetos con DCL APOE4( plus ) [69], se necesitan ensayos aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego y a largo plazo (es decir, seis meses) más grandes en pacientes con DCL amnésico para confirmar esta evidencia preliminar de la eficacia clínica de la carnosina. En segundo lugar, como los estudios individuales informaron mejorías en la función cognitiva de los individuos en los grupos de intervención en comparación con el placebo, pero no lograron mostrar resultados significativos, es posible que se necesiten tamaños de muestra más grandes para lograr la significación estadística en los ensayos de intervención individuales.

En la mayoría de los estudios seleccionados en el presente metanálisis, los pacientes de edad avanzada recibieron una fórmula que contenía 500 mg de carnosina/anserina o 1 g de carnosina/anserina. La anserina es un derivado natural de la carnosina, generalmente adoptada porque no es escindida por la carnosinasa humana, que abunda en el suero humano y se sabe que reduce la biodisponibilidad de la carnosina [70]. La anserina y la carnosina tienen funciones fisiológicas reportadas equivalentes [7l, pero la alta evidencia preclínica sobre los efectos procognitivos de la carnosina sugiere que estudios clínicos adicionales con carnosina sola (1 g/die) vs. Se necesitan placebos para comprender mejor el potencial terapéutico de la carnosina contra el deterioro cognitivo.

La carnosina podría prevenir y/o contrarrestar el deterioro cognitivo observado en pacientes con DCL y EA a través de su actividad antiagregación [71,72]. Se han encontrado agregados de proteínas insolubles en cerebros con MCI y AD [73], y la carnosina podría ejercer sus efectos precognitivos al prevenir la transición de monómeros A a oligómeros A [37]. Además, no se puede excluir que la carnosina pueda ejercer su potencial terapéutico contra el deterioro cognitivo, al rescatar la señalización de BDNF y TGF- 1 [62,74], dos neurotrofinas cuyo deterioro se ha relacionado con el deterioro cognitivo relacionado con la edad y el DCL [ 65,75,76]. Además de las bien conocidas actividades antioxidantes, antiinflamatorias y antiagregantes, también se ha demostrado que la carnosina es capaz de reducir los productos finales de glicación avanzada (AGE) y los niveles del factor de necrosis tumoral (TNF-) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) [77]. Se sabe que la DM2 es un factor de riesgo para DCL y EA [78], y se han identificado diferentes vínculos neurobiológicos entre DM2 y EA, como resistencia a la insulina, inflamación de bajo grado, aumento del estrés oxidativo y acumulación de AGE [79,80] . Al considerar la evidencia preliminar de la eficacia clínica de la carnosina en pacientes con DM2 en resistencia a la insulina, AGE y TNF-, se deben realizar estudios clínicos futuros en pacientes con DM2 con deterioro cognitivo leve para comprender mejor el potencial terapéutico de la carnosina contra el deterioro cognitivo.

En la presente revisión sistemática y metanálisis, también examinamos los efectos de la carnosina sobre los síntomas depresivos, a partir de una gran cantidad de evidencia que muestra un fuerte vínculo entre la depresión y los déficits cognitivos tanto en pacientes ancianos deprimidos como en pacientes con DCL [81]. En el presente estudio, no pudimos encontrar ningún efecto de la suplementación con carnosina sobre los síntomas depresivos, evaluados por diferentes herramientas psicométricas validadas en ancianos, como la Escala de Depresión Geriátrica (GDS). Estos resultados pueden explicarse considerando la alta heterogeneidad de las herramientas psicométricas adoptadas en los estudios seleccionados, así como la exclusión de estos ensayos de pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM). La disfunción cognitiva representa una dimensión biológica y clínica distinta en MDD que afecta fuertemente el funcionamiento psicosocial en pacientes con MDD [82]. Un estudio reciente realizado por Araminia et al. [83] encontraron la primera evidencia de la eficacia clínica de la L-carnosina (400 mg dos veces al día) contra los síntomas afectivos como terapia complementaria en pacientes con MD, pero los autores no analizaron el impacto del péptido en los síntomas cognitivos. Se necesitan más ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con MD de edad avanzada o pacientes con DCL deprimido para evaluar la eficacia clínica de la carnosina tanto en los síntomas cognitivos como afectivos en el MDD.

5. Conclusiones

Un déficit selectivo de carnosina se ha relacionado con el deterioro cognitivo en la EA, también promovido por el aumento relacionado con la edad en la actividad de CN1 en el cerebro. En esta línea, diferentes estudios preclínicos han demostrado los efectos neuroprotectores y procognitivos de la carnosina en modelos experimentales de EA. Está; por lo tanto, se esperaba que la suplementación con carnosina pudiera mejorar la función cognitiva en sujetos de edad avanzada con deterioro cognitivo relacionado con la edad, así como en pacientes con DCL con alto riesgo de desarrollar EA. Realizamos la presente revisión sistemática con metanálisis para investigar el potencial terapéutico de la carnosina contra el deterioro cognitivo y los síntomas depresivos en sujetos de edad avanzada. Encontramos que la carnosina/anserina administrada durante 12 semanas, a una dosis de 500 mg-l g/día, mejoró la función cognitiva global y la memoria verbal en los cuatro ensayos seleccionados, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo, mientras que no se detectaron efectos sobre sintomas depresivos. Estos datos sugieren evidencia preliminar de la eficacia clínica de la carnosina contra el deterioro cognitivo, tanto en pacientes de edad avanzada como en pacientes con DCL, aunque se necesitan estudios clínicos más amplios y a largo plazo en pacientes con DCL (con o sin depresión) para confirmar el potencial terapéutico de la carnosina.

Este artículo está extraído de Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines