El valor de la estimación de la tasa de filtración glomerular cinética en la dosificación de medicamentos en la lesión renal aguda
Mar 10, 2022
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Yuengling D. KwongID1*, Sheldon Chen2, Rima Bouajram3, Fanny Li3, Michael A. Matthay4, Kala M. Mehta5, David V. Glidden5, Kathleen D. Liu1,6
1 Departamento de Medicina, División de Nefrología, Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, San Francisco, CA, Estados Unidos de América, 2 Departamento de Medicina, División de Nefrología, MD Anderson, Houston, TX, Estados Unidos de América, 3 Departamento de Servicios Farmacéuticos, Centro Médico de la Universidad de California en San Francisco, San Francisco, CA, Estados Unidos de América, 4 Departamento de Medicina, División de Medicina Pulmonar, de Cuidados Críticos, Alergia y del Sueño, Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Francisco Medicina, San Francisco, CA, Estados Unidos de América, 5 Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, San Francisco, CA, Estados Unidos de América, 6 Departamento de Anestesia, División de Medicina de Cuidados Críticos , Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Francisco, San Francisco, CA, Estados Unidos de América.
Cita: Kwong YD, Chen S, Bouajram R, Li F, Matthay MA, Mehta KM, et al. (2019) El valor deestimación de la tasa de filtración glomerular cinética en la dosificación de medicamentos en la insuficiencia renal aguda. PLoS ONE 14(11): e0225601. https://doi.org/10.1371/ diario. pone.0225601 Editor: Petter Bjornstad, Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado en Denver, ESTADOS UNIDOS Recibido: 10 de julio de 2019, Aceptado: 7 de noviembre de 2019, Publicado: 26 de noviembre de 2019 Copyright: © 2019 Kwong et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite al autor original y a la fuente. Declaración de disponibilidad de datos: los datos subyacentes a los resultados presentados en el estudio están disponibles en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre a través de (https://biolincc.nhlbi.nih.gov/studies/factt/). Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas yEnfermedad del riñon(NIDDK) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH otorga T32 DK007219 y F32DK118870 al Dr. Kwong y 1K24DK113381 al Dr. Liu) y la beca Donald E. Wesson de la Sociedad Estadounidense de Nefrología al Dr. Kwong. Los patrocinadores de este estudio no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación, el análisis y la interpretación de los datos. Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses.
Resumen
Fondo
EnLesión renal aguda(AKI), dosificación de medicamentos basada en el aclaramiento de creatinina (CrCl) de Cockcroft-Gault oEnfermedad Renal CrónicaLas tasas de filtración glomerular (TFGe) estimadas por la Colaboración de Epidemiología (CKD-EPI) no son válidas cuando la creatinina sérica (SCr) no está en estado estacionario. El objetivo de este estudio fue determinar el impacto de una ecuación de estimación cinética que incorpora fluctuaciones en SCrs en la dosificación de fármacos en pacientes críticos. renal
Métodos
Utilizamos datos de los participantes inscritos en el ensayo de tratamiento de fluidos y catéteres de la red del síndrome de dificultad respiratoria aguda de los NIH para simular cambios en la categoría de dosificación de fármacos con la aplicación de la ecuación de estimación cinética desarrollada por Chen. Evaluamos si la estimación cinética defunción renalcambiaría las categorías de dosificación de medicamentos (*60, 30–59, 15–29 y<15ml in)="" compared="" with="" the="" use="" of="" crcl="" or="" ckd-epi="">
Resultados
El uso de CrCl cinético y CKD-EPI eGFR resultó en un cambio lo suficientemente grande en la función renal estimada como para requerir una recategorización de la dosis de medicación en 19.3 por ciento [95 IC 16.8 por ciento -21.9 por ciento] y 23.4 por ciento [95 por ciento IC 20.7 por ciento -26.1 por ciento] de participantes, respectivamente. Como era de esperar, la recategorización ocurrió con mayor frecuencia en aquellos con LRA. Cuando examinamos los días individuales para aquellos con AKI, se observó una discordancia de dosis en el 8,5 por ciento del total de días usando el CG CrCl y el 10,2 por ciento del total de días usando la ecuación CKD-EPI en comparación con las contrapartes cinéticas.
Conclusión
En una población gravemente enferma, el uso de estimaciones cinéticas defunción renalafectó la dosificación de medicamentos en una proporción sustancial de participantes con LRA. El uso de estimaciones cinéticas en la práctica clínica debería reducir la incidencia de toxicidad del medicamento y evitar la dosificación subterapéutica durante la recuperación renal.
Cistanchetubulosaprevieneriñónenfermedad, haga clic aquí para obtener la muestra
Introducción
Lesión renal aguda(AKI) es una ocurrencia común en pacientes hospitalizados [1,2] y se ha asociado con una mayor mortalidad y una estancia más prolongada [3]. Aunque las definiciones más nuevas de AKI incorporan la producción de orina, tradicionalmente se ha definido AKI en función de los cambios en la creatinina sérica (SCr). Durante la LRA, cuando la SCr fluctúa, las estimaciones estándar del aclaramiento de creatinina (CrCl) o la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) no son válidas, ya que estas ecuaciones suponen que la SCr se encuentra en un estado estable. Además, los cambios en la CrS pueden retrasarse con respecto a los cambios reales en la función renal y pueden tardar varios días en alcanzar un estado estable durante el desarrollo y la recuperación de la LRA. Por lo tanto, el CrCl estimado o la TFGe pueden ser más altos que la TFG real mientras se desarrolla la LRA, lo que lleva a una sobredosis de medicamentos y más bajo que la TFG real durante la recuperación, lo que lleva a una infradosificación de la medicación.
Se han propuesto ecuaciones [4-8] que incorporan la tasa de cambio de la CrS para estimar la TFG instantánea durante la LRA. Sin embargo, no han sido ampliamente utilizados. En 2013, Chen [9] desarrolló una ecuación algebraica cinética eGFR (keGFR) más simple. En varias cohortes pequeñas, se ha demostrado que esta ecuación predice los resultados centrados en el riñón, incluida la función retrasada del injerto, la LRA que requiere diálisis yrecuperación renalmejor que o tan bien como eGFR o nuevos biomarcadores [10-15]. Como resultado de estos estudios, keGFR se incluye en la Agenda de medicina de cuidados intensivos sobre AKI [16] y el Grupo de trabajo de la Iniciativa de calidad de enfermedades agudas 16 [17] como una herramienta que necesita más investigación [18]. Sin embargo, no es necesariamente sorprendente que keGFR sea superior a las estimaciones estándar defunción renalen la predicción de resultados centrados en el riñón ya que, por definición, el primero incorpora un cambio en la SCr, mientras que el segundo no lo hace.
El eGFR cinético puede tener un impacto significativo en la dosificación de medicamentos durante el desarrollo y la recuperación de AKI. Hasta la fecha, dos estudios [19,20] han investigado el uso de keGFR en la dosificación de medicamentos, pero ninguno ha cuantificado la magnitud de los cambios que ocurrirían si se sustituyera keGFR por métodos tradicionales en la dosificación de medicamentos. Históricamente, el ajuste de dosis basado en la función renal ha utilizado CrCl de Cockcroft-Gault (CG), ya que esto es lo que ha recomendado la Administración de Alimentos y Medicamentos para las categorías de dosificación de medicamentos durante el proceso de aprobación de medicamentos. Sin embargo, la mayoría de los registros de salud electrónicos reportan laEnfermedad Renal Crónica-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) eGFR [21] junto con SCr. De hecho, el borrador de la guía FDA 2010 se ha actualizado para incluir eGFR [22] además de CrCl para definir las etapas de insuficiencia renal y preparar resultados farmacocinéticos [23].
Presumimos que el uso de estimaciones cinéticas de la función renal podría afectar la dosificación del fármaco en un número considerable de pacientes en estado crítico con función renal fluctuante. El objetivo del presente estudio. fue examinar la frecuencia con la que se producirían los cambios en la dosificación del fármaco. Para probar esta hipótesis, llevamos a cabo una simulación usando datos de una población grande, bien caracterizada y gravemente enferma con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), ya que se sabe que esta población tiene una alta incidencia de LRA [24].
materiales y métodos
Fuente de datos
Utilizamos los datos recopilados de los participantes en el ensayo de tratamiento de fluidos y catéteres de la red (FACTT) del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) para cuantificar los cambios en la dosificación de medicamentos que ocurrirían con la aplicación de keGFR en una población gravemente enferma [25,26]. Estos datos están disponibles públicamente a través del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre a través de BioLINCC (https://biolincc.nhlbi.nih.gov/home/). FACTT fue un ensayo clínico aleatorizado factorial que asignó a 1000 participantes con lesión pulmonar aguda a un catéter en la arteria pulmonar versus un catéter venoso central, así como a una estrategia de manejo liberal versus conservador de líquidos. El ensayo recopiló la SCr diaria más cercana a 8 is y los valores máximos diarios durante los primeros 7 días posteriores a la inscripción. Limitamos la evaluación de las estimaciones cinéticas a los valores de SCr a las 8 am. Si faltaba el valor SCr de las 8 am (9 por ciento), se utilizó el valor SCr máximo diario. La SCR fue censurada una vez iniciada la diálisis. Los participantes con al menos 2 valores de SCr restantes después de la censura se incluyeron en el estudio.
Definición de LRA
La LRA se definió según la definición de consenso de KDIGO como un aumento absoluto en 0.3 mg/dL durante una ventana de 48- horas o un aumento relativo en la creatinina sérica del 50 por ciento desde el inicio o la necesidad de diálisis dentro de los 7 días. de inscripción. La SCr inicial se definió como el valor más cercano al momento anterior a la aleatorización del estudio.
Análisis de la función renal y categorías de dosificación de fármacos
La función renal diaria se determinó inicialmente utilizando las ecuaciones CG CrCl [27] o CKD-EPI eGFR [21]. Las TFGe de CKD-EPI no se ajustaron para el área de superficie corporal mediante la fórmula de Mosteller, tomando la raíz cuadrada de (altura en cm *peso en kg/3600) y dividiendo el valor por 1,73 m² [28,29] . Estos se compararon con las versiones cinéticas de estas estimaciones calculadas utilizando la fórmula desarrollada por Chen (Fig. 1: Ecuación A) [9]. El cambio máximo en la creatinina plasmática se basó en la tasa de generación de creatinina dividida por el volumen de distribución (Fig. 1: Ecuación B). El agua corporal total (TBW), utilizada para determinar el volumen de distribución, se definió como 0,6*peso inicial en kilogramos (kg).
Ecuación A:
Ecuación B:
Clasificamos las estimaciones estándar y cinéticas deFunción del riñón as recommended by the FDA Guidance to Industry (>= 60, 30–59, 15–29 o < 15="" ml/min="" o="" ml/min/1,73="" m2)[23].="" se="" calculó="" la="" proporción="" de="" asignaciones="" de="" categorías="" concordantes="" y="" discordantes="" entre="" las="" mediciones="" estándar="" versus="" cinéticas="" para="" los="" participantes="" y="" para="" los="" días="" de="" estudio="" individuales.="" se="" consideró="" que="" los="" participantes="" eran="" concordantes="" si="" las="" categorías="" estándar="" y="" cinética="" de="" crcl="" o="" egfr="" eran="" las="" mismas="" durante="" los="" 7="" días="" posteriores="" a="" la="" inscripción.="" los="" participantes="" se="" consideraron="" discordantes="" si="" las="" categorías="" estándar="" y="" cinética="" de="" crcl="" o="" egfr="" no="" eran="" las="" mismas="" en="" al="" menos="" uno="" de="" esos="" 7="" días.="" para="" los="" participantes="" con="" categorías="" de="" dosificación="" de="" medicamentos="" discordantes,="" el="" cambio="" inicial="" en="" la="" categoría="" se="" utilizó="" para="" cuantificar="" el="" impacto="" del="" uso="" de="" la="" egfr="" cinética="" o="" la="" ecuación="" crcl.="" los="" intervalos="" de="" confianza="" del="" 95="" por="" ciento="" para="" los="" porcentajes="" de="" concordancia="" y="" discordancia="" se="" calcularon="" utilizando="" distribuciones="" binomiales.="" también="" se="" realizó="" un="" análisis="" de="" sensibilidad="" en="" el="" que="" aquellos="" cuyas="" estimaciones="" (estándar="" versus="" cinética)="" eran="" inferiores="" a="" 5="" ml/min="" o="" 5="" ml/min/1,73="" m2="" de="" diferencia="" se="" contaron="" entre="" la="" proporción="" de="" aquellos="" que="" no="" requirieron="">
Tabla 1. Las características iniciales de todos los sujetos FACTT se incluyeron en el análisis de la TFG cinética y luego se dividieron por la presencia y ausencia de LRA.
Los datos se muestran como media ± SD, mediana [IQR] y n (porcentaje).
Análisis ajustados de fluidos
Debido a que el ensayo FACTT incluyó una estrategia de manejo de líquidos, y la sobrecarga de líquidos puede afectar la determinación de la creatinina sérica y la LRA [24], se completó un análisis secundario utilizando la creatinina ajustada por líquidos utilizando el método descrito por Macedo et al [30]. Para cada día de estudio, el balance de líquidos acumulado en el estudio se calculó usando la ingesta y eliminación de líquidos de 24-horas donde Ajuste Cr=SCr *[1 más el balance de líquidos neto acumulado/TBW en el estudio]. Examinamos la proporción de sujetos que requerían una reclasificación de la dosis del fármaco en 4 grupos: aquellos que no tenían AKI antes o después del ajuste por balance de líquidos, aquellos con AKI solo después del ajuste por balance de líquidos, aquellos que tenían AKI antes pero no después del ajuste por balance de líquidos , y aquellos con LRA tanto antes como después del ajuste del equilibrio de líquidos, como se describió anteriormente.
Análisis estadístico
Las diferencias de medias se compararon mediante análisis de varianza (ANOVA), mientras que las diferencias de rango se compararon mediante la prueba de Kruskal-Wallis. Las diferencias de proporciones se realizaron mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson. El análisis de datos se realizó con Stata 15.1 (StataCorp, College Station, TX). Los valores de p < 0.05="" se="" consideraron="" estadísticamente="">
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Resultados
Se excluyó un total de 54 participantes de FACTT como resultado de la necesidad de diálisis o muerte dentro del día 1 del reclutamiento [N=28] o datos faltantes que no permitieron estimaciones cinéticas [N=26]. La población final estuvo compuesta por 946 participantes, con características iniciales como se muestra en la Tabla 1. 496 (52 por ciento) desarrollaron AKI dentro de los 7 días posteriores a la inscripción. Otros 110 participantes desarrollaron AKI más adelante en el estudio, pero no se consideró que tuvieran AKI para este análisis. La edad, el sexo y el peso fueron similares entre aquellos con y sin LRA. Sin embargo, hubo notablemente más afroamericanos que tenían LRA. Los pacientes que desarrollaron LRA también tenían más probabilidades de tener diabetes, hipertensión y creatinina más alta al inicio del estudio. En el momento del reclutamiento, también tenían más probabilidades de tener una enfermedad más grave, con tasas más altas de uso de vasopresores y puntajes más altos de evaluación de salud crónica y fisiología aguda III (APACHE III). En el análisis primario (donde no hubo ajuste por las diferencias en el balance de líquidos entre los brazos de tratamiento), los participantes con AKI tenían menos probabilidades que aquellos sin AKI de haber sido aleatorizados al brazo liberal de líquidos (45 vs 54 por ciento, p<0.01), similar="" to="" prior="" work="" [24,31].="" those="" with="" aki="" had="" fewer="" ventilator-free="" days="" (median="" 10="" vs="" 21,="" p="" <="" 0.01)="" and="" higher="" 60-day="" mortality="" (16%="" vs="" 34%,="" p="" <="" 0.01).="">
A continuación, comparamos las categorías de dosificación de fármacos CrCl o eGFR (*60, 30–59, 15–29 y<15ml min)="" using="" standard="" and="" kinetic="" estimates.="" fig="" 2="" illustrates="" crcl="" over="" time="" in="" a="" subject="" who="" had="" to="" worsen="" aki="" followed="" by="">recuperación renal.En este sujeto, las estimaciones cinéticas fueron más bajas que el CrCl en el marco de AKI y empeoramientofunción renal, mientras que las estimaciones cinéticas fueron más altas que el CrCl durante la recuperación.
Cuando se compararon las estimaciones cinéticas con las estimaciones estándar, el 19,3 % [95 % IC 16,8 % – 21,9 %] de los participantes y el 23,4 % [95 % IC 20,7 % –26,1 %] requirieron algún cambio en la categoría de dosificación en al menos un día de estudio usando las ecuaciones CG CrCl y sin ajustar para BSA CKD-EPI, respectivamente (Tabla 2). Aquellos con AKI tenían más probabilidades de tener categorías de dosificación estándar y cinética discordantes. Por ejemplo, cuando se usó CG CrCl, el 33,5 % [95 % IC 29,3 % - 37,6 %] de los que tenían AKI frente al 3,8 % [95 % IC 2,0 % -5,5 %] de los que no tenían AKI requirieron algún AKI en su mayoría requirió un ajuste de la dosis durante las caídas en el suero Cr que probablemente representan la recuperación de AKI. En un análisis de sensibilidad, eliminamos pequeños cambios (< 5ml/min="" between="" kinetic="" and="" non-kinetic="" estimates)="" from="" the="" recategorization="" analysis.="" for="" example,="" in="" the="" sensitivity="" analysis,="" if="" the="" crcl="" was="" 32ml/min="" and="" the="" kinetic="" crcl="" was="" 28ml/min,="" the="" participant="" was="" not="" considered="" to="" have="" a="" change="" in="" the="" medication="" dosing="" category="" for="" that="" day.="" there="" was="" a="" smaller="" proportion="" of="" individuals="" with="" discordant="" dosing="" categories="" (13.6%="" for="" cg="" cl,="" [95%="" ci="" 11.4%-15.8%];="" 16.0%="" [95%="" ci="" 13.7–18.4%]="" for="" ckd-epi="" egfr,="" s1="" table)="" but="" the="" proportion="" was="" still="">
estimaciones cinéticas. Las líneas horizontales en la figura delimitan las categorías de dosificación de la FDA (p. ej., 15, 30 y 60 ml/min). Después del rápido aumento de creatinina durante el desarrollo de LRA grave, el CG CrCl cinético cayó dentro de la categoría de dosificación de 15 a 30 ml/min el día 1, mientras que la categoría de dosificación de CG CrCl fue de 30 a 60 ml/min. Se consideraría que este sujeto tiene categorías de dosificación de fármacos discordantes en este día. Por el contrario, en el día 7, la estimación cinética es más alta que el CG CrCl debido al retraso en la disminución de la SCr durante la recuperación renal. Utilizando la ecuación CKD-EPI, las categorías de dosificación de fármacos discordantes solo ocurrieron el Día 1. En otros días de estudio, las categorías de dosificación de fármacos fueron concordantes.
Table 2. Dosing recategorization using kinetic estimates of CrCl and eGFR. The percentage of patients who required recategorization with the use of kinetic estimates of each formula is shown, stratified by AKI status. The number of drug dosing categories crossed (>60, 30–60, 15–29, < 15 ml/min) se refiere al día inicial del estudio en el que se requirió redosificación.
Para un participante dado, el uso de estimaciones cinéticas solo puede afectar las prácticas de dosificación de medicamentos en un subconjunto de días de estudio. Como ilustran los datos de un participante del estudio con LRA en la figura 2, las estimaciones cinéticas habrían cambiado las prácticas de dosificación diaria en 3 de los 7 días del estudio (días 1, 3 y 7). Cuando examinamos los días individuales para toda la población del estudio (Tabla 3), se observó una discordancia de dosis en el 4,6 % del total de días usando el CG CrCl y en el 6,0 % del total de días usando la ecuación CKD-EPI (Tabla S2 ). Independientemente del estado de AKI, la concordancia entre las categorías de fármacos estimadas de CG CrCl y GFR cinético disminuyó con una GFR más baja. En aquellos con AKI, la discordancia de la dosificación del fármaco aumentó al 8,5 por ciento del total de días usando la ecuación CG CrCl y al 10,2 por ciento del total de días usando la ecuación CKD-EPI. La discordancia ocurrió tanto durante el establecimiento de AKI como durante la recuperación. La discrepancia ocurrió con mayor frecuencia inmediatamente después de la inscripción en el estudio y disminuyó con el tiempo (Tabla S3). La disminución de la discordancia con el tiempo fue más prominente cuando se aplicó el CG CrCl en comparación con la ecuación CKD-EPI.
Como análisis de sensibilidad final, debido a que el ensayo FACTT involucró una estrategia de manejo de fluidos específica, el análisis se repitió usando SCr corregido por fluido como se describe en Macedo et al (Tabla S4) [30]. Se excluyeron 3 sujetos porque solo tenían 1 día de datos fluidos. Con la corrección de fluidos, la proporción de sujetos que requirieron una recategorización de la dosis del fármaco aumentó en general (del 19,4 % al 23,4 % con la ecuación CG CrCl y del 23,4 % al 25,2 % con la ecuación CKD-EPI). La recategorización ocurrió menos en aquellos que no cumplieron con la definición de AKI utilizando valores de creatinina corregidos con fluido o sin corrección de fluidos (3.2 por ciento usando la ecuación CG CrCl y 3.9 por ciento usando la ecuación CKD-EPI) y más en aquellos que cumplieron con las definiciones de AKI usando tanto el grupo sin corrección de fluidos como el grupo con corrección de fluidos (44,0 por ciento usando la ecuación CG CrCl y 44,2 por ciento usando la ecuación CKD-EPI).
Tabla 3. Recategorización de dosis por días de estudio. Comparación de las categorías de dosificación para todos los días de estudio utilizando el CrCl de Cockcroft Gault cinético versus estándar en todos los sujetos y luego dividido por el estado de AKI. Los sujetos a lo largo de la diagonal tienen dosis de drogas concordantes usando las dos estimaciones, mientras que aquellos en las celdas fuera de la diagonal tienen dosis de drogas discordantes usando las dos estimaciones. La mayoría de las redosificaciones de medicamentos ocurren en sujetos que experimentaron LRA.
Discusión
En la actualidad, no existe una forma estandarizada de dosificar los medicamentos en la LRA dada la fluctuaciónFunción del riñóny marcadores de filtración tales como SCr. Esto es problemático durante el desarrollo de AKI cuando CrCl o eGFR sobrestiman la función renal y pueden conducir a la acumulación de fármacos y toxicidad potencial, así como durante la recuperación renal cuando CrCl o eGFR subestiman la función renal y es posible que no se alcancen los niveles terapéuticos del fármaco. Ha sido interesante el uso de ecuaciones cinéticas para refinar las estimaciones de la función renal. Aquí, mostramos en una población de pacientes con SDRA en estado crítico que el uso de la ecuación de estimación cinética de Chen podría afectar la dosificación de fármacos en una cuarta parte de los pacientes en estado crítico. Entre aquellos con LRA, la dosificación del fármaco se vería afectada en el 33,5 % y el 37,9 % de los pacientes que utilizan la ecuación CrCl y la ecuación CKD-EPI, respectivamente.
Además, encontramos que la ecuación cinética afecta más la dosificación del fármaco con eGFR más bajos. Esto puede deberse a que, con estimaciones más bajas de la función renal, un ajuste de 50 ml/min (p. ej., de 60 a 10 ml/min) de la ecuación cinética da como resultado un cambio de dos categorías de dosificación. Por el contrario, a niveles más altos de función renal, ajustes similares (p. ej., de 120 a 70 ml/min) no requerirían ninguna redosificación del fármaco. El impacto de las ecuaciones cinéticas también es más prominente en los primeros días de hospitalización y disminuye con el tiempo, especialmente cuando se ha aplicado CrCl cinético en lugar de la ecuación CKD-EPI cinética. Sospechamos que el impacto diferencial de las dos ecuaciones a lo largo del tiempo es secundario a los valores más bajos de creatinina sérica observados durante la recuperación renal más adelante en la hospitalización. Tradicionalmente, la ecuación CG CrCl da como resultado estimaciones más altas defunción renalen comparación con la ecuación CKD-EPI a valores bajos de creatinina sérica y, como se describió anteriormente, a niveles más altos de función renal estimada, es menos probable que los ajustes cinéticos produzcan cambios en las categorías de dosificación de fármacos.
En los últimos años, la ecuación cinética de Chen se ha utilizado y validado cada vez más en diversos entornos. En el entorno de cuidados intensivos, keGFR se desempeñó mejor que varios biomarcadores nuevos en la predicciónrecuperación renaly adversas importantesriñóneventos [11]. KeGFR también se ha probado en pacientes sometidos a cirugía cardíaca para predecir la LRA y la mortalidad operatoria [14]. La ecuación también se ha implementado en la población de trasplantes renales para mejorar la detección temprana de LRA en donantes vivos [32], para predecir la función retardada del injerto en receptores de trasplantes renales [10,13] y como criterio de valoración secundario para un ensayo clínico aleatorizado en el que los aleatorizados a soluciones salinas balanceadas (Plasma-Lyte) versus solución salina normal tendieron hacia una mejor keGFR [33]. Juntos, estos estudios muestran que keGFR mejora la predicción y la comprensión de la función renal en AKI cuando la creatinina sérica fluctúa rápidamente. Sin embargo, existen estudios limitados que evalúan la TFGe con fines de dosificación de fármacos[19,20]. Harada [19] et al. compararon las concentraciones medidas de vancomicina con las concentraciones previstas de vancomicina derivadas de diversas estimaciones de la función renal, pero la concentración prevista [34] se derivó del CG CrCl, lo que sesgará los resultados a favor de la ecuación CG. la dosificación de medicamentos dirigida por farmacéuticos tiende a usar CG CrCl porque la guía anterior de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. sobre categorías farmacocinéticas se basa en CrCl. Por el contrario, los nefrólogos suelen utilizar estimaciones de eGFR para la dosificación de medicamentos en la ERC, lo que puede dar lugar a recomendaciones de dosificación discrepantes [35,36].
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En AKI, las ecuaciones de estimación de estado estacionario funcionan mal. En un estudio realizado por Bragadottir et al. [37], el error dentro del grupo fue del 68,7 por ciento, 67,7 por ciento y 68,0 por ciento para MDRD eGFR, CKD-EPI eGFR y CG CrCl respectivamente en comparación con la TFG medida (medida por 51Cr-EDTA) en AKI temprano. Las ecuaciones que explican la cinética de la CrS pueden mejorar la evaluación de la función renal en la LRA. La fórmula de Jelliffe, una de las primeras ecuaciones cinéticas de la TFG, ha demostrado ser superior a las ecuaciones de estimación en pequeños estudios previos [6,38]. En AKI, eGFR por las fórmulas CG CrCl, MDRD eGFR y Jelliffe sobreestimaron la depuración de creatinina urinaria 80 por ciento, 33 por ciento y 10 por ciento de las veces respectivamente [38]. Aunque no se probó la fórmula de Chen, estos resultados implican que los enfoques cinéticos pueden mejorar la evaluación deFunción del riñónen IRA. En comparación con fórmulas anteriores, la fórmula de Chen proporciona una simplicidad algebraica que permite una implementación más sencilla en la práctica clínica.
Nuestro estudio buscó determinar el impacto de keGFR en la dosificación de medicamentos si keGFR se aplicara ampliamente en el registro de salud electrónico, eliminando la necesidad de mediciones cronometradas de eliminación de orina que requieren mucho trabajo. Aunque la monitorización del nivel de fármacos terapéuticos se puede utilizar para ciertos medicamentos (p. ej., vancomicina), existen relativamente pocos medicamentos en los que es factible la monitorización en tiempo real. Los medicamentos importantes de uso común en pacientes en estado crítico a menudo requieren una nueva dosificación según la categoría de GFR. Por ejemplo, el rango de dosis terapéutica de cefepima varía de 2 g cada 8 horas en el caso de función renal normal a 1 g intravenoso cada 24 horas en el caso de TFG < 10="" ml/min="" para="" infecciones="" por="" pseudomonas.="" la="" acumulación="" de="" cefepima="" puede="" provocar="" encefalopatía="" y="" coma,="" pero="" la="" infradosificación="" puede="" conducir="" a="" un="" tratamiento="" inadecuado="" de="" las="" infecciones.="" la="" incorporación="" de="" kegfr="" en="" el="" registro="" de="" salud="" electrónico="" puede="" ayudar="" a="" los="" proveedores="" de="" cuidados="" intensivos="" a="" ajustar="" fácilmente="" la="" dosificación="" diaria="" de="" cefepima="" para="" evitar="" la="" toxicidad="" en="" el="" contexto="" de="" un="" empeoramiento="" de="" la="" lra="" y,="" lo="" que="" es="" igual="" de="" importante,="" evitar="" la="" infradosificación="">recuperación renal. Los enfoques futuros también pueden incluir el uso de nuevos biomarcadores de filtración, como la cistatina C y la medición de la TFG en tiempo real, que probablemente estén disponibles pronto para evaluar la eliminación de fármacos en la LRA. Sin embargo, es poco probable que la medición de la TFG en tiempo real se pueda implementar en todos los pacientes en todos los entornos. Por lo tanto, se necesitan más estudios para comparar keGFR con GFR medido para permitir una forma rentable y eficiente de estimar GFR en AKI.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen el uso de una población diversa y grande en estado crítico con datos diarios de creatinina. Seleccionamos categorías de dosificación de fármacos que son grandes y clínicamente significativas. Por lo tanto, los resultados deberían ser relativamente robustos a pequeños cambios en eGFR. Además, hay datos faltantes limitados. En los casos en los que los pacientes han sido excluidos debido a que no se dispone de estimaciones cinéticas secundarias a muerte/diálisis temprana, se supone que si se aplicara la TFG cinética en fechas posteriores, aumentaría la proporción de participantes que necesitarían un ajuste de dosis con la aplicación de keGFR. Por lo tanto, este estudio proporciona una estimación relativamente conservadora de quienes se verían afectados.
Este estudio tiene algunas limitaciones. Primero, si bien cuantificamos la proporción de participantes y días que requirieron un cambio en la dosificación del medicamento, no dispusimos de niveles o toxicidad del medicamento; de hecho, los niveles del fármaco rara vez están disponibles para guiar la dosificación. Como tal, no podemos identificar si la redosificación de medicamentos con estas fórmulas cinéticas afectaría directamente los resultados de los participantes. Se observó una mortalidad más alta en aquellos que habrían requerido una nueva dosificación de la medicación, pero esto probablemente se deba a la gravedad de la enfermedad asociada con la LRA más que a la toxicidad de la medicación o a los medicamentos subterapéuticos.
Conclusiones
En esta gran población críticamente enferma con ARDS y una tasa general de AKI del 52 por ciento , el uso de estimaciones cinéticas defunción renalprobablemente afectaría la dosificación del fármaco en una cuarta parte de todos los sujetos durante la primera semana de ingreso. La mayor parte de la redosificación de este fármaco se produciría en participantes con LRA y, en este análisis, se verían afectados aproximadamente entre el 8 y el 10 % de los días de estudio entre aquellos con LRA. Por lo tanto, la magnitud de la redosificación del fármaco que podría ocurrir en pacientes en estado crítico con el uso de keGFR justifica estudios adicionales para probar más la utilidad clínica de keGFR.
Información de soporte
Tabla S1. Análisis de sensibilidad que elimina los cambios en la categoría de dosificación debido a diferencias de menos de 5 ml/min entre las estimaciones estándar y cinéticas. (DOCX)
Tabla S2. Cambios de categoría de dosificación utilizando eGFR estándar y cinético de CKD-EPI. (DOCX)
Tabla S3. Categorías de dosificación discordantes en ambas ecuaciones a lo largo de los días de estudio. (DOCX)
Mesa S4. Análisis ajustado por líquidos de la función renal estándar frente a la cinética. (DOCX)
Expresiones de gratitud
Nos gustaría agradecer las contribuciones de los participantes de FACTT que aportaron datos para nuestro análisis.
Contribuciones de autor
Conceptualización: Yuenting D. Kwong, Kathleen D. Liu. Curación de datos: Yuenting D. Kwong, Kathleen D. Liu. Análisis formal: Yuenting D. Kwong
Investigación: Yuenting D. Kwong.
Metodología: Yuenting D. Kwong, Sheldon Chen, Rima Bouajram, Fanny Li, Kala M. Mehta, David V. Glidden, Kathleen D. Liu.
Supervisión: Kathleen D. Liu. Visualización: Rima Bouajram.
Redacción – borrador original: Yuenting D. Kwong.
Redacción: revisión y edición: Yuenting D. Kwong, Sheldon Chen, Rima Bouajram, Fanny Li, Michael A. Matthay, Kala M. Mehta, David V. Glidden, Kathleen D. Liu.
cistanche para riñón
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