4. OTROS EFECTOS PROTECTORES DE ÓRGANOS DEL ASIATICOSIDO Y MADECASSOSIDO

4.1 Propiedades hepatoprotectoras

Intararuchikul, Thidarat, et al. identificaron que la suplementación del extracto estandarizado de C. asiatica (ECa233) protege el hígado de rata contra la toxicidad de la rotenona (un pesticida natural), y la administración de ECa233 antes de la exposición a la rotenona inhibe la peroxidación de lípidos en el tejido hepático y también mejora la expresión de la enzima antioxidante endógena catalasa. Esta actividad hepatoprotectora se puede atribuir a las propiedades antioxidantes de los triterpenoides constituyentes de la hierba.103

El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y ​​aumentar el contenido de elastina. un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y puede eliminar especies reactivas de oxígeno, prevenir la degradación del colágeno inducida por radicales libres y también tiene un buen efecto de reparación sobre el daño del anión de radicales libres de timina.

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Se llevó a cabo un estudio anterior sobre el efecto del asiaticósido, el madecasósido y el ácido asiático sobre la hepatotoxicidad y la inmunosupresión inducidas por la ciclofosfamida (CYP) en ratas. Tras la administración de las saponinas triterpénicas, los pesos relativos de los órganos inmunitarios se normalizaron en las ratas tratadas con CYP, se suprimió la producción de citoquinas inflamatorias y se restauraron los niveles previamente bajos de antioxidantes. En general, las saponinas pueden proteger contra el daño hepático contra la enfermedad hepática inmunomediada y también prevenir la lesión multiorgánica.104

El asiaticosido y el madecasósido han mostrado una protección significativa contra la lesión hepática aguda inducida por lipopolisacárido (LPS)/D-galactosamina (D-GaIN) en dos estudios separados. El asiaticoside presentó efectos antiinflamatorios y redujo de forma dependiente de la dosis las aminotransferasas elevadas, la apoptosis de los hepatocitos y la caspasa-3, así como mejoró la mortalidad y el daño patológico hepático. Además, el asiaticósido inhibió la expresión de TNF-alfa y MAPK para proteger contra el daño hepático.105 El madecasósido exhibió efectos tanto antioxidantes como antiinflamatorios en el daño hepático inducido por LPS/D-GalN en ratones. Madecassoside atenuó la lesión hepática al proteger la función hepática, suprimir la producción de citocinas inflamatorias (TNF-, IL-1 e IL-6), restaurar/mejorar la actividad de las enzimas antioxidantes y suprimir las proteínas estimuladas por LPS.106 Por lo tanto, el asiaticósido y el madecasósido son agentes hepatoprotectores prometedores para la lesión hepática aguda o la insuficiencia hepática.

La lesión hepática inducida por fármacos y la insuficiencia hepática aguda (ALF, por sus siglas en inglés) a menudo son causadas por sobredosis accidentales y efectos secundarios adversos del fármaco N-acetil-p-aminofenol (acetaminofén, APAP), que es un agente analgésico y antipirético popular; APAP excesivo da como resultado estrés oxidativo en los tejidos hepáticos debido al aumento en el contenido de MDA y la reducción en los niveles de GSH, así como la infiltración de células inflamatorias y la sobreexpresión de citocinas proinflamatorias (como TNF- e IL-1), lo que en última instancia conduce a la hepatotoxicidad. Se ha observado que el agotamiento de GSH observado, la sobreproducción de MDA y los marcadores inflamatorios sobreexpresados ​​causados ​​por APAP se revierten con el tratamiento con CA-HE50. Se identificó que las acciones antioxidantes y antiinflamatorias se deben al contenido de asiaticósido presente en el extracto. Por lo tanto, el asiaticósido es un fitoquímico eficaz para proteger contra la lesión hepática inducida por APAP.107

4.2 Propiedades de protección pulmonar

Las arterias pulmonares tienen paredes más delgadas y músculos lisos menos vascularizados que la circulación sistémica, y uno de los factores que controlan el flujo sanguíneo pulmonar entre los pulmones y otros órganos es la estructura vascular. La baja oxigenación o hipoxia en los tejidos causa vasoconstricción pulmonar y, si persiste a largo plazo, la contracción es seguida por una remodelación de la vasculatura, lo que resulta en hipertensión pulmonar.108 La hipertensión pulmonar se asocia con enfermedades pulmonares crónicas como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , fibrosis quística y displasia broncopulmonar y está relacionado con un funcionamiento reducido y malos resultados de los pacientes.109 Se ha descubierto que el asiaticosido desempeña un papel importante en la mejora de la hipertensión pulmonar (HP) inducida por hipoxia.

Wang, Xiaobing y col. demostró en un estudio anterior que el asiaticósido puede atenuar el desarrollo de HP en modelos de ratas con HP inducida por hipoxia al atenuar la remodelación cardiovascular pulmonar y prevenir la hipertrofia ventricular derecha. Se concluyó que estos resultados probablemente estén mediados por la acción del asiaticósido en el bloqueo de la hiperactividad inducida por hipoxia de la vía de señalización 2/3 del factor de crecimiento transformante (TGF)- 1/miembro de la familia SMAD (SMAD) 2/3, así como la inhibición la proliferación y migración aberrantes de las células del músculo liso arterial pulmonar (PASMC), que es un sello distintivo de la remodelación vascular, al inducir su apoptosis. . El mismo equipo realizó recientemente otro estudio para explorar más a fondo los efectos del asiaticósido sobre la hipertensión pulmonar hipóxica en ratas y células endoteliales de la arteria pulmonar humana (HPAEC), pero con un enfoque especial en la influencia sobre la función de las células endoteliales. La hipoxia interfiere con la producción de NO causando morfología irregular y disfunción de las células endoteliales que experimentan PH; el asiaticósido puede activar la producción de óxido nítrico (NO) al mejorar la fosforilación de la proteína quinasa específica de serina/treonina/eNOS, evitando así que las CE sufran apoptosis inducida por PH hipóxico. También se descubrió que el asiaticoside restaura los niveles desajustados de mediadores vasculares, preserva la morfología y la función de las EC y protege contra la lesión de las células EC. Además, se confirmó que el asiaticósido regula la vía de señalización de PI3K/Akt tanto in vivo como in vitro para promover la supervivencia y viabilidad celular.111

El asiaticoside también protege contra la lesión pulmonar aguda (ALI) inducida por lipopolisacáridos (LPS); la característica principal de ALI son las respuestas inflamatorias no controladas en el pulmón y la vía NF-κB está vinculada a la producción de citoquinas y la regulación de las respuestas inflamatorias. cambios histopatológicos, producción de citoquinas y edema pulmonar inducido por LPS a través de la regulación a la baja de la vía de señalización de NF-κB. protege los pulmones al reparar los daños patológicos inducidos por LPS, el edema pulmonar y la integridad del epitelio alveolar.114 Otra enfermedad pulmonar grave es la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), que es una enfermedad pulmonar intersticial crónica y progresiva caracterizada por la proliferación aberrante de fibroblastos, exceso de matriz (MEC) e inflamación crónica de mal pronóstico; Se sabe que el asiaticósido atenúa la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina al activar las vías de señalización de cAMP y Rap1, lo que inhibe la inflamación y la fibrosis en los pulmones. y el estrés oxidativo en las primeras etapas de la fibrosis pulmonar, así como la represión de la sobreproducción de colágeno.116

La displasia broncopulmonar (DBP) es otra enfermedad pulmonar común que se observa en los bebés prematuros sin un tratamiento eficaz. Los cambios patológicos asociados con la DBP pueden causar lesión pulmonar inducida por hiperoxia (HILI, por sus siglas en inglés) en el tejido pulmonar inmaduro, que puede ser notablemente atenuada por el asiaticósido a través de vías antiinflamatorias y antiapoptosis in vitro e in vivo.117

4.3 Propiedades nefroprotectoras

El asiaticoside y el madecassoside también ofrecen protección contra las enfermedades renales. La inflamación renal inicia la fibrosis renal, lo que da como resultado una disfunción renal progresiva y conduce a la enfermedad renal crónica (ERC) y, finalmente, a la enfermedad renal en etapa terminal.118 El asiaticosido protege contra la fibrosis renal in vitro e in vivo, como se observó en un estudio reciente.119 El asiaticosido también tiene un papel terapéutico contra la nefropatía; la nefropatía es una complicación microvascular de la diabetes mellitus que a menudo conduce a una insuficiencia renal terminal y generalmente se caracteriza por anomalías estructurales y funcionales en los podocitos, incluida la hipertrofia, el borramiento y la apoptosis de los podocitos.120 La nefropatía se puede inhibir previniendo la lesión de los podocitos y mejorando la proteinuria. El tratamiento con asiaticoside puede mitigar los daños histológicos renales inducidos por la nefropatía. Además, se ha observado que el asiaticósido reduce la excreción de proteínas en la orina (proteinuria) en ratas con nefropatía inducida por adriamicina. También se observó que el asiaticoside aumenta la expresión de sinaptopodina y disminuye la expresión de desmina en modelos de rata, lo que restaura la expresión de proteínas del citoesqueleto en los podocitos dañados y, posteriormente, restaura la morfología renal normal. El asiaticosido también ayuda a reparar la barrera de filtración glomerular de los riñones que se ve comprometida en la progresión nefropática.121 En otro estudio que usó un extracto de C. asiatica, uno de los componentes principales fue el asiaticosido y demostró varios efectos farmacológicos en ratas diabéticas, como restaurar las actividades de enzimas renales involucradas en la oxidación de glucosa y aminoácidos en la diabetes y que protegen los tejidos diabéticos del estrés a través de mecanismos antioxidantes para proteger contra la enfermedad renal diabética. creatinina en ratas diabéticas y puede mejorar la patología renal de la nefropatía diabética al regular la señalización del estrés oxidativo.123 Madecassoside exhibe propiedades nefroprotectoras al proteger contra la nefrotoxicidad; el fármaco quimioterapéutico doxorrubicina (DOX) produce lesiones en múltiples órganos, incluida la nefrotoxicidad, durante la cual induce la apoptosis de las células HK-2 de las células del túbulo proximal humano. Esta citotoxicidad inducida por DOX se puede suprimir mediante el tratamiento con madecassoside, ya que inhibe la apoptosis y la inflamación asociadas con DOX en las células HK-2 y se puede considerar para optimizar el enfoque quimioterapéutico de DOX.124

5. ACTIVIDADES VARIAS

El asiaticoside y el madecassoside ofrecen muchos otros beneficios medicinales en el tratamiento de enfermedades cardíacas, pancreáticas y de colon. Se ha observado que varios extractos y compuestos aislados de C. asiatica reducen la aparición de enfermedades cardiovasculares como la hipertrofia cardíaca, la isquemia miocárdica, la aterosclerosis y la hipertensión. ) daño.126 Madecassoside tiene un efecto protector en corazones aislados de rata y cardiomiocitos aislados contra el daño por reperfusión in vitro, así como in vivo; se ha visto que protege a los modelos de rata contra el infarto inducido por daño por isquemia-reperfusión miocárdica a través de sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptosis.127

La pancreatitis aguda se caracteriza por necrosis tisular. Se ha demostrado que el asiaticoside protege contra la pancreatitis aguda leve (MAP) en modelos de MAP inducidos por ceruleína al inhibir la necrosis de las células acinares pancreáticas, mejorar los cambios histopatológicos asociados con la pancreatitis y reducir la gravedad de la lesión del tejido pancreático, así como la lesión pulmonar asociada a la pancreatitis en un modelo de pancreatitis aguda severa.128 Madecassoside mejora la sensibilidad a la insulina en las células pancreáticas para promover la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) y mejorar la expresión de proteínas de señalización de insulina sin ningún efecto citotóxico, lo que lo convierte en un compuesto farmacológico favorable para combatir la diabetes mellitus tipo 2.129

5.1 Propiedades antiinflamatorias, antialérgicas y otras propiedades inmunomoduladoras

La mayor parte de la actividad medicinal del asiaticósido y el madecasósido se puede atribuir a su regulación de las respuestas inmunitarias inflamatorias. Como se mencionó anteriormente, C. asiatica muestra una acción inmunosupresora significativa en el contexto de la dermatitis atópica, donde suprime la infiltración de células inmunitarias y controla la inflamación.82 El asiaticosido exhibe actividad antiinflamatoria en la regulación de numerosas enfermedades. Según Fong et al., el asiaticósido podría ser un agente terapéutico potencial para la prevención del edema en enfermedades inflamatorias como la aterosclerosis porque puede prevenir la disfunción de la barrera endotelial provocada por la citocina proaterogénica, TNF-. 130 El asiaticoside también muestra efectos protectores contra la lesión renal aguda inducida por sepsis al inhibir la inflamación.131

Una de las mejores evidencias de la actividad antiinflamatoria de estos fitocompuestos, particularmente el madecasósido, es la protección contra la artritis. Madecassoside muestra otros efectos antiinflamatorios en la artritis gotosa y la peritonitis estimuladas por urato monosódico (MSU). La gota es una enfermedad articular inflamatoria inducida por la acumulación de cristales de MSU, que se acompaña de la infiltración de neutrófilos en los espacios articulares. La acumulación continua puede provocar daños irreversibles en los tejidos de las articulaciones y aumenta el riesgo de inflamación crónica.132 En un estudio realizado por Lu et al., la madecasósida suprimió la inflamación inducida por MSU en ratones con artritis gotosa, alivió la infiltración de neutrófilos e inhibió la secreción de mediadores proinflamatorios en ratones con inflamación peritoneal.133 Se han observado beneficios antiinflamatorios similares de madecassoside en ratones con artritis inducida por colágeno; Li et al. demostraron que los ratones artríticos tratados con madecassoside mostraron una mejora en el daño patológico de los tejidos articulares, una supresión significativa de las moléculas proinflamatorias COX-2, PGE (2), TNF-alfa e IL- 6, así como así como la regulación al alza del mediador antiinflamatorio IL-10.134 Madecassoside también previene la invasión de sinoviocitos similares a fibroblastos reumatoides en la artritis reumatoide al suprimir la inflamación mediada por la vía NF-κB.135 Además, múltiples Los estudios verifican el papel del madecasósido administrado por vía oral en la protección contra la artritis mediante una acción similar de inhibición de las citoquinas proinflamatorias y regulación positiva de las antiinflamatorias.136–138 implantación vivo de andamios fibrosos de ácido poliláctico-glicólico. Los andamios fibrosos de PLGA electrohilados se están probando actualmente en ingeniería de tejidos para la regeneración de huesos, cartílagos, piel y neurales, así como para sistemas de administración de fármacos; sin embargo, la acumulación de productos de degradación debido a la implantación provoca una respuesta inflamatoria del huésped desencadenada por las células inmunitarias innatas (células dendríticas, mastocitos, granulocitos y macrófagos) que dificulta la regeneración tisular. Con base en microambientes variables, los macrófagos pueden polarizarse para formar diferentes fenotipos (M1 o M2) con diferentes funciones; la reversibilidad de la polarización tiene un valor terapéutico crítico, especialmente en enfermedades en las que el desequilibrio M1/M2 juega un papel patogénico. El asiaticoside puede suprimir con éxito la expresión de macrófagos M1 (inflamatorios) e inhibir la producción de citocinas proinflamatorias, al mismo tiempo que promueve la expresión de macrófagos M2, que liberan constantemente citocinas antiinflamatorias. Esto es crucial para bloquear la respuesta inflamatoria del huésped y lograr resultados de implantación deseables, y el asiaticósido es una opción favorable como fármaco antiinflamatorio.139,140

Asiaticoside también muestra propiedades antialérgicas. Los mastocitos, que están asociados con la inflamación alérgica, son células inmunitarias que expresan una amplia variedad de receptores de membrana implicados en las respuestas inmunitarias tanto innatas como adquiridas. Los principales receptores son FcεRI, Toll-like, receptores del complemento y receptores de IgG, que están implicados en la activación de los mastocitos. Los mastocitos desempeñan un papel importante en la respuesta a las infecciones y son los principales efectores en la mediación de la respuesta a los alérgenos mediante la desgranulación y la liberación de histamina, citocinas proinflamatorias, quimiocinas y otros mediadores vasoactivos.141 El asiaticosido puede suprimir la inflamación alérgica al bloquear la histamina. liberar y mitigar la desgranulación de los mastocitos, así como reducir la generación de factores inflamatorios inducidos por antígenos, a través de las vías de señalización dependientes de FcεRI142.

Además, el asiaticósido actúa como un agente antiinflamatorio y antipirético que se ha estudiado para suprimir de forma dependiente de la dosis la fiebre y la inflamación inducidas por lipopolisacáridos (LPS) en ratas, presumiblemente por la inhibición de mediadores proinflamatorios (factor sérico de necrosis tumoral (TNF) - , interleucina (IL)-6, mieloperoxidasa hepática (MPO), ciclooxigenasa cerebral-2 (COX-2)) y la regulación al alza de la hemooxigenasa hepática-1 (HO{{ 9}}) actividad proteica (crítica en la prevención de la inflamación vascular.)143,144 Teniendo en cuenta la abundante evidencia de las propiedades antiinflamatorias del asiaticósido, así como su regulación de la polarización de los macrófagos, la desgranulación de los mastocitos y las citocinas asociadas a la fiebre, más estudios futuros dedicados a los efectos de este extracto natural sobre otras respuestas inmunitarias puede ser beneficioso desde el punto de vista clínico.

5.2 Actividades antipatógenas

Los extractos de centella asiática pueden considerarse una opción favorable para los medicamentos antivirulentos naturales que pueden atacar la virulencia de los patógenos mientras mantienen su viabilidad celular, lo que puede ayudar a prevenir el desarrollo de resistencia patógena a los antibióticos. Los triterpenoides de Centella pueden considerarse fitoanticipinas contra una amplia gama de agentes bacterianos, fúngicos y parasitarios debido a sus actividades antimicrobianas, citotoxicidad selectiva y función protectora contra infecciones patógenas.3,145,146

Un estudio in vitro de Vasanth et al. ilustra el efecto del asiaticósido en la reducción de la producción de toxinas del cólera en diferentes cepas de Vibrio cholera, mostrando una actividad biocida prometedora que puede incorporarse en los tratamientos revisados ​​para el cólera.10 La administración oral de asiaticósido ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la infección parasitaria de la leishmaniasis por Leishmania donovani en modelos de ratones infectados. El asiaticoside eliminó casi todas las cargas parasitarias en el hígado y el bazo, así como también medió un cambio en el huésped de una respuesta inmune de tipo Th2- a Th1-, acompañada por la inducción de TNF- - mediada por la producción de óxido nítrico, que son factores importantes involucrados en la función de los macrófagos en los mecanismos de defensa contra la leishmania.38 Existe poca evidencia de los efectos antivirales del asiaticósido o madecasósido extraído de C. asiatica; sin embargo, se ha observado que el asiaticósido derivado de Hydrocotyle sibthorpioides (Apiaceae) reduce significativamente la transcripción del ADN viral y la replicación del virus de la hepatitis B (VHB) sin resultar en toxicidad.147

6. CONCLUSIÓN

Una variedad de extractos de C. asiatica se han utilizado ampliamente en la medicina tradicional debido al amplio espectro de actividades farmacológicas asociadas con estos metabolitos secundarios. Esta revisión destaca las actividades del asiaticósido y el madecasósido, los principales constituyentes de saponina de los extractos de C. asiatica, y proporciona una visión integral de su gama de propiedades que pueden aprovecharse para mejorar la salud humana. Debido a la falta de efectos adversos informados de C. asiatica en cualquier estudio clínico hasta el momento, la planta se clasifica como una hierba de Clase 1 (una que se puede consumir de manera segura cuando se usa adecuadamente) en el Manual de seguridad botánica. Como se ilustra en esta revisión, la investigación de las últimas dos décadas indica que el asiaticosido y el madecasosido tienen un papel potencial significativo para incorporarse a las estrategias de tratamiento modernas, específicamente dirigidas a enfermedades neurológicas y dermatológicas, así como ofrecer beneficios potentes a una serie de otros medicamentos y cosméticos. requisitos La investigación adicional y los estudios clínicos realizados sobre estos compuestos pueden ofrecer nuevas opciones terapéuticas y mejorar el conocimiento médico existente a través de fuentes naturales.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

Shinjini Bandopadhyay: Conceptualización (apoyo); investigación (igual); metodología (igual); escritura – borrador original (igual). Sujata Mandal: análisis formal (de apoyo); redacción – revisión y edición (apoyo). Mimosa Ghorai: Curación de datos (apoyo); redacción – revisión y edición (apoyo). Niraj Kumar Jha: análisis formal (de apoyo); redacción – revisión y edición (apoyo). Manoj Kumar: Validación (apoyo); redacción – revisión y edición (apoyo). Radha: Curación de datos (apoyo); redacción – revisión y edición (apoyo). Arabinda Ghosh: Escritura – revisión y edición (apoyo). Jarosław Proćków: administración del proyecto (apoyo); recursos (de apoyo); supervisión (apoyo); validación (apoyo); visualización (apoyo); redacción – revisión y edición (apoyo). José M. Pérez de la Lastra: adquisición de fondos (líder); metodología (igual); redacción – revisión y edición (igual). Abhijit Dey: Conceptualización (líder); administración de proyectos (apoyo); recursos (de apoyo); supervisión (líder); escritura – revisión y edición (apoyo).

INFORMACIÓN DE FINANCIAMIENTO

Esta investigación ha sido financiada por el proyecto APOGEO (Programa de Cooperación INTERREG-MAC 2014-2020, con Fondos Europeos para el Desarrollo Regional-FEDER, "Agencia Canaria de Investigación, Innovación y Sociedad de la Información (ACIISI) del Gobierno de Canarias", proyecto ProID2020010134, Caja Canarias, Proyecto 2019SP43, y Plan Estatal de Investigación Científica, Técnica e Innovación 2021- 2023 del Ministerio de Ciencia e Innovación de España (proyecto PLEC2022-009507).

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS

El intercambio de datos no se aplica a este artículo ya que no se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante el estudio actual.

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