Desarrollo de terapias para la atrofia muscular espinal: perspectivas para las distrofias musculares y los trastornos neurodegenerativos, parte 4

Estrategias de oligonucleótidos antisentidoNusinersen/Spinraza™: un enfoque ASO

Los ASO son hebras cortas de ácidos nucleicos sintéticos que se unen al ARN objetivo mediante un emparejamiento de bases complementarias para modular la estabilidad, la estructura y la función del ARN [247]. Nusinersen es un ASO 18-mero modificado por 2'-O-2-metoxietilo fosforotioato para protegerlo de una rápida degradación.

Con la mejora continua del nivel de vida humano, cada vez más personas comienzan a prestar atención a sus problemas de salud. Un aspecto importante es la memoria. Muchas personas descubren que su memoria está disminuyendo gradualmente y cómo mejorarla se ha convertido en algo muy importante.

En los últimos años, los estudios han demostrado que existe una estrecha relación entre las cadenas cortas de ácidos nucleicos y la memoria. La cadena corta de ácido nucleico es una molécula biológicamente activa que regula el sistema nervioso y el sistema inmunológico. Y la memoria es una de las funciones más importantes de nuestro cerebro.

Las cadenas cortas de ácidos nucleicos pueden potenciar la vitalidad del sistema nervioso al promover la reparación y regulación del sistema nervioso, haciendo que el cerebro sea más ágil y mejorando la memoria. Además, las cadenas cortas de ácidos nucleicos también pueden reducir los lípidos en sangre y la presión arterial, y promover la salud cardiovascular, mejorando así la capacidad metabólica del cuerpo y haciéndolo más saludable.

Aunque el deterioro de la función cerebral es un fenómeno natural, podemos mantener nuestra memoria de alguna manera, como comiendo más alimentos de cadena corta ricos en ácidos nucleicos, como algas, algas marinas, tofu, etc. El ejercicio físico y mantener buenos hábitos de vida también pueden ayudar a mejorar nuestra memoria.

En la sociedad moderna, la memoria es muy importante para todos. Debemos prestar atención a la relación entre las cadenas cortas de ácidos nucleicos y la memoria, y utilizar varios métodos para mejorar nuestra memoria y hacer que nuestra vida tenga más energía y vitalidad. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, el aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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Fue diseñado para bloquear la unión de hnRNPA1 al motivo del silenciador de empalme intrónico N1-(ISS-N1) en el intrón 7 del gen SMN2. El bloqueo de la unión de hnRNP A1 a este dominio, a su vez, altera un sitio inhibidor de empalme y, por lo tanto, promueve la inclusión del exón 7 en el pre-ARNm que se deriva del gen SMN2 [128].

Debido a su tamaño, los ASO no pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y deben aplicarse mediante administración intratecal para que puedan ser absorbidos por las motoneuronas del líquido cefalorraquídeo (LCR).

Nusinersen fue el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la AME por la FDA en diciembre de 2016 y por la EMA en junio de 2017. Actualmente, https://clinicaltrials.gov ha informado de 31 ensayos clínicos. Aquí presentamos una selección de estudios centrados en hallazgos de dosis con datos ya divulgados. El primer ensayo clínico de fase 1 con Nusinersen (CS1, NCT01494701 y CS10,NCT01780246) se realizó con 28 pacientes (de 2 a 14 años de edad) con AME tipo 2 y tipo 3.

Este estudio proporcionó evidencia de que la administración intratecal de una dosis única de Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg o 9 mg) es segura y bien tolerada. Nusinersen duplicó con creces los niveles de proteína SMN en el LCR en los grupos de tratamiento de 6 mg y 9 mg.

Esto estuvo acompañado de un aumento significativo en la función motora ilustrado por las puntuaciones de la Escala Motora Funcional Ampliada de Hammersmith (HFMSE) en el grupo de 9 mg [44]. Se realizó un estudio abierto de fase 2 posterior (CS3A; NCT01839656) con pacientes con AME tipo 1 con 2 a 3 copias de SMN2 (de 3 semanas a 6 meses de edad) con dosis múltiples de Nusinersen. Cuatro pacientes recibieron dosis ascendentes de 6 a 12 mg y 16 pacientes una inyección intratecal de 12 mg.

Los pacientes del grupo de 12 mg mostraron logros incrementales en los hitos del desarrollo motor en la puntuación del examen neurológico infantil Hammersmith-2 (HINE-2) (desde el inicio hasta la última visita p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

La probabilidad de supervivencia permanente sin ventilación también aumentó significativamente.

El examen del tejido post mortem reveló una distribución uniforme de Nusinersen en toda la médula espinal, incluidas las motoneuronas y el cerebro, que coincidió con una mayor inclusión del exón 7 en SMN2 y un aumento de la proteína SMN [88]. Estudios posteriores con tratamiento con Nusinersen en 28 pacientes con AME tipo 2 y tipo 3 (edad 2-5 años) durante aproximadamente 3 años mostraron un beneficio a largo plazo (CS2; NCT01703988 y CS12; NCT02052791).

Los pacientes comenzaron con dosis ascendentes (3, 6, 9, 12 mg durante 253 días) seguidas de un período de tratamiento con 12 mg cada 6 meses durante más de dos años (CS12) [54]. A esto le siguió el estudio SHINE (NCT02594124) mediante aplicaciones continuas de 12 mg de Nusinersen para evaluar los efectos clínicos a largo plazo de Nusinersen.

El tratamiento durante los primeros tres años dio como resultado mejoras en la función motora y una estabilización de la actividad de la enfermedad que diferían significativamente de la historia natural de la enfermedad. Los participantes con AME de inicio tardío en CS2/CS12/SHINE mostraron aumentos en las distancias recorridas que no se observaron en cohortes de historia natural [210] con estabilización de la fatiga y mejoras de la función ambulatoria durante el tratamiento con Nusinersen (~5,5 años) [209].

Los resultados de la fase 1/2 alentaron el diseño de dos grandes estudios de fase 3, multicéntricos, aleatorizados y controlados de forma simulada con Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) en pacientes con AME tipo 1 y CHERISH (NCT02292537) en pacientes con AME tipo 2. El estudio ENDEAR (NCT02193074) ) incluyeron 122 pacientes con AME tipo 1 de 7 meses de edad o menos. Fueron asignados al azar para recibir múltiples dosis intratecales de Nusinersen o un procedimiento simulado en una proporción de 2 a 1 [89]. En el estudio CHERISH (NCT02292537), 126 niños fueron asignados al azar, en una proporción de 2:1, para recibir múltiples dosis de 12 mg de Nusinersen. o un procedimiento falso.

La mediana de edad al inicio del estudio fue de 4 años (2 a 9 años) en el grupo de Nusinersen y de 3 años (2 a 7 años) en el grupo de control [196]. En ambos estudios, los niños tratados mostraron una mejora significativa en la función motora en comparación con los grupos de control. En el estudio ENDEAR, la supervivencia general fue mayor en el grupo tratado con Nusinersen que en el grupo de control.

Se hizo una observación muy sorprendente: los niños con una duración más corta de la enfermedad al inicio del estudio tenían más probabilidades de beneficiarse de Nusinersen que aquellos con una duración más larga de la enfermedad. Actualmente se está investigando el momento crucial de inicio del tratamiento con Nusinersen para obtener el máximo beneficio terapéutico en un estudio de fase 2 de pacientes presintomáticos (NURTURE, NCT02386553).

Los 25 pacientes incluidos todavía están vivos y no requieren ventilación permanente. Todos los pacientes pueden sentarse sin apoyo y lograr caminar con o sin asistencia y aún sin soporte de ventilación [59]. En diciembre de 2016, Nusinersen/Spinraza™ estuvo disponible en una dosis recomendada de 12 mg por tratamiento para todos los pacientes. Actualmente, la seguridad y eficacia de dosis más altas son el foco del estudio DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE se subdivide en las partes A, B y C.

La Parte A es un estudio abierto que se centra en la seguridad y tolerabilidad de Nusinersen (3 dosis de carga de 28 mg y 2 dosis de mantenimiento de 28 mg). La Parte B debe demostrar que las dosis más altas mejoran los resultados de los participantes medidos por CHOP INTEND y la capacidad de habilidades motoras.

Esta parte está diseñada como un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado activamente con bebés y pacientes con AME de aparición tardía. Los pacientes recibirán 4 dosis de carga de 12 mg, seguidas de 2 dosis de mantenimiento de 12 mg o 2 dosis de carga de 50 mg y 2 dosis de mantenimiento de 28 mg.

Los participantes que reciban 12 mg de Nusinersen aprobados por la FDA servirán como controles. La parte C de etiqueta abierta evaluará la seguridad y tolerabilidad de los pacientes en transición que ya han sido tratados con Nusinersen durante al menos un año.

Recibirán una dosis única inicial de 20 mg seguida de dos dosis de mantenimiento de 28 mg a los cuatro y ocho meses después del inicio del tratamiento. Al ensayo DEVOTE le seguirá el estudio de extensión abierto ONWARD (NCT04729907) como una extensión a largo plazo.

En varios países se han iniciado programas de acceso ampliado (EAP) para Nusinersen para verificar los beneficios terapéuticos con mejoras de la función motora [10, 83, 100, 199, 232]. Hagenacker et al. y Maggi et al. publicaron recientemente dos estudios en pacientes con AME con inicio en la edad adulta (edad media entre 16 y 65 años y entre 18 y 72 años). [111, 184]. El resultado primario en ambos estudios fue un aumento en la puntuación HFMSE.

Maggi et al. Además, informaron que la puntuación RULM (Módulo Revisado de Extremidades Superiores) mejoró significativamente en los niñeros [184]. Ambos estudios proporcionan evidencia de la seguridad y eficacia de Nusinersen en pacientes con AME tipo 2 y 3.

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