Desarrollo de terapias para la atrofia muscular espinal: perspectivas para las distrofias musculares y los trastornos neurodegenerativos, parte 9
Mar 26, 2024
SOD1
El gen que codifica la superóxido dismutasa Cu/Zn (SOD1) fue la primera mutación identificada que causa ELA f [62,254].
La superóxido dismutasa (SOD) es una importante enzima antioxidante que desempeña un papel en el mantenimiento del equilibrio redox dentro de las células. Las investigaciones muestran que existe una estrecha relación entre SOD y la memoria.
En primer lugar, la SOD puede eliminar los radicales libres del cuerpo, reducir el daño oxidativo a las membranas celulares y proteger la estructura y función de las neuronas. Esto ayuda a mejorar el rendimiento de la memoria, especialmente en adultos mayores. Un estudio encontró que los niveles de SOD en las personas mayores están estrechamente relacionados con sus capacidades cognitivas, y que niveles más altos de expresión de SOD se asocian con mejores capacidades cognitivas.
En segundo lugar, la SOD también puede promover la generación de neuronas y mejorar la plasticidad cerebral. Esto es muy importante para la retención y mejora de la memoria. Un estudio muestra que la SOD puede estimular la proliferación de células madre neurales en el área del hipocampo del cerebro y mejorar el rendimiento de la memoria.
Además, la SOD también puede reducir las respuestas inflamatorias e inhibir la muerte neuronal. Esto también tiene un efecto positivo en la prevención del deterioro cognitivo y las enfermedades.
En resumen, existe una estrecha relación entre SOD y memoria. En la vida diaria, podemos proteger las células cerebrales y mejorar el rendimiento de la memoria aumentando la ingesta de SOD, como comer más alimentos ricos en SOD, como arándanos, brócoli, etc. Al mismo tiempo, manteniendo un estilo de vida saludable, como dieta moderada El ejercicio y el trabajo y descanso regulares también son beneficiosos para promover la generación y mantenimiento de SOD. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los numerosos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.
Haz clic en conocer 10 formas de mejorar la memoria
La mayoría de las mutaciones en SOD1 (18,9%) corresponden a ELA f, mientras que el 1,2% coincide con casos de ELA s[334], presentando ambas un patrón de herencia dominante[6–8]. La mayoría de las mutaciones de SOD1 que causan ELA no revelan ninguna correlación entre la actividad enzimática de SOD1 y la gravedad de la enfermedad de ELA [48, 221, 269].
La pérdida de función de Sod1 en ratones con genes knockout para Sod1 no causa defectos en sí mismos en el alargamiento del axón motor [142] ni en la degeneración de la neurona motora [244]. Además, la presencia o ausencia de Sod1 endógeno de ratón no afecta la supervivencia de los ratones que expresan el transgén SOD1G85R humano [36].
Esto aboga por un GOF tóxico, aunque es posible que SOD1-LOF no se excluya por completo. En un estudio clínico de fase 1/2/3 controlado con placebo recientemente completado, SOD1 fue el objetivo de ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 del 8 de diciembre de 2015 al 24 de marzo de 2021) para silenciar el alelo mutante y el de tipo salvaje [201, 202 ].Este fue un estudio 3-parte (A, B, C) para examinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de BIIB067.
La administración de BIIB067 dio como resultado una supresión de aproximadamente el 36 % de SOD1 en el LCR, lo que parecía seguro para los pacientes con SOD1-ELA[201]. Aún no se sabe si esto es suficiente para la supresión a largo plazo de los efectos tóxicos del mutante SOD1, aunque la administración parece segura.
Sólo se han informado algunos efectos secundarios relacionados con la punción lumbar[201]. Las dos primeras partes (fase 1/2) no fueron diseñadas principalmente para la evaluación de la función motora. Sin embargo, revelaron que este tratamiento posiblemente ralentiza la progresión de la enfermedad y conduce a mejores resultados en las pruebas de capacidad vital y de dinamometría manual [201]. Estos efectos se han seguido en la fase 3 iniciada en mayo de 2019 para evaluar la eficacia clínica.
Se incluyeron todos los tipos de mutaciones de SOD1 y niveles de gravedad de pacientes con ELA sintomáticos. Para explorar los efectos terapéuticos de BIIB067 en pacientes con ELA presintomáticos, el 17 de mayo de 2021 se inició nuevamente un estudio de fase 3 controlado con placebo (que actualmente se encuentra en estado de reclutamiento) (NCT04856982). El objetivo principal es evaluar la eficacia de BII067 en pacientes con ELA-SOD1 presintomáticos con niveles elevados de neurofilamentos.
Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la seguridad, la farmacodinámica y los biomarcadores de respuesta al tratamiento. La fecha estimada de finalización del estudio es la segunda mitad de 2027.
C9ORF72
Al menos en Europa y EE. UU., la causa genética más común tanto de ELA como de demencia frontotemporal (DFT) es una expansión repetida del hexanucleótido GGGGCC (G4C2) en el gen del marco de lectura abierto 72 (C9ORF72) localizado en el cromosoma 9.
La mutación constituye aproximadamente el 34% de la ELA f y casi el 25% de los casos de FTD familiar (C9ALS/FTD) en poblaciones europeas [302, 334]. En individuos sanos se encuentran hasta 25 repeticiones de G4C2, mientras que los pacientes con ELA/DFT C9 albergan de cientos a miles de repeticiones [60, 245, 253].
La expansión se encuentra en el intrón1 que también contiene la región promotora de la segunda transcripción de C9ORF72 [161, 204, 205]. Por lo tanto, los niveles de expresión reducidos del segundo correspondiente se transcriben a niveles disminuidos de proteína C9ORF72 en tales pacientes.
Sin embargo, esta región de expansión intrónica también se traduce a través de una forma no canónica de biosíntesis de proteínas (traducción no AUG [RAN] asociada a repetición) [15, 212, 335]. Basado en las observaciones de focos de ARN o ARN aberrantes, así como En la producción de proteínas repetidas dipéptidos homopoliméricas (DPR) tóxicas mediante la traducción RAN [94, 163, 205, 212, 286, 290, 315], parece tener lugar un mecanismo GOF.
Se sabe que los focos de ARN antisentido secuestran proteínas de unión a ARN (RBP), lo que lleva a LOF de RBP en las neuronas correspondientes [163, 168, 189]. El agotamiento de C9orf72 en motoneuronas aisladas de ratón conduce a alteraciones en el crecimiento de los axones y la diferenciación presináptica [278].
Este fenotipo también se observa en las motoneuronas derivadas de células madre pluripotentes inducibles (iPSC) de pacientes con ELA C9ORF72 y se asemeja a algunas de las alteraciones que se observan en los modelos de cultivo celular de AME. Con base en estos hallazgos, se ha propuesto un enfoque terapéutico combinado con el silenciamiento de los ARN que contienen repeticiones G4C2- y el aumento simultáneo de la expresión de C9ORF72 mediante terapia génica para pacientes con C9ORF72 [101].
Se ha probado la seguridad y tolerabilidad del ASOBIIB078, que se dirige a la cadena sentido de los transcritos C9ORF72 que contienen la repetición del hexanucleótido G4C2, en un ensayo clínico de fase 1 con pacientes adultos con ELA C9ORF72 (NCT03626012).
El estudio todavía está activo con una fecha de finalización estimada para fines de 2021. El ensayo ya comenzó a ser seguido por un estudio de extensión de fase 1 (NCT04288856) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los efectos a largo plazo sobre la progresión de la enfermedad de la aplicación de BIIB078 en pacientes C9ORF72 previamente tratados. . El estudio aún está inscribiendo y se estima que finalizará a mediados de 2023.
FUS
Las mutaciones en FUS/TLS (Fusionado en Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) son una causa genética de formas raras de ELA y FTD [35, 162, 303, 304]. Las mutaciones FUS están presentes en el 4% de los pacientes con ELA f y en menos del 1% de los pacientes con ELA [61, 334] con un patrón de herencia autosómico dominante.
La proteína de unión a ADN/ARN FUS, expresada de forma ubicua, se localiza predominantemente en el núcleo en condiciones fisiológicas [333]. FUS participa en la reparación del ADN [313], pero también actúa como una proteína de unión al ARN en varios aspectos del metabolismo del ARN, incluida la regulación transcripcional [188, 288], el empalme alternativo [121, 135, 164, 252], el transporte de ARNm [96] y el transporte de ARNm. estabilidad [145, 297, 327] y biogénesis de microARN [105, 213].
El GOF y LOF tóxicos debido a la agregación de FUS y la mala localización citoplasmática desempeñan un papel en la patogénesis de FUS-ALS/FTD [150]. Se ha iniciado un enfoque terapéutico basado en ASO para la ELA causada por una mutación FUS específica (P525L) que se asocia con una forma agresiva de ELA de inicio juvenil. Un árbol de pacientes con FUS-ELA ha recibido Jacifusen, un ASO personalizado [13].
Un paciente con FUS-ELA que ya había desarrollado problemas respiratorios recibió este tratamiento ASO personalizado y murió un año después [14]. Los resultados preliminares de este caso implican que también podrían surgir efectos adversos al eliminar la transcripción FUS de tipo salvaje. FUS interactúa como una proteína de unión a ARN con transcripciones de aproximadamente 5500 genes [164].
Por lo tanto, eliminar FUS mediante un enfoque ASO podría interferir con el recambio de ARN con intrones largos, muchos de los cuales codifican especialmente proteínas sinápticas [164]. La regulación negativa de dichos transcritos y las proteínas correspondientes en las neuronas primarias roedoras provoca alteraciones morfológicas como conos de crecimiento agrandados [225], neuritas más cortas [134, 225], espinas dendríticas anormales [95, 327] y neurotransmisión alterada [297].
In vivo, la eliminación de FUS en las neuronas del hipocampo murino provoca un aumento de las acumulaciones de fosfo-tau, así como una disminución de la neurogénesis y, por lo tanto, un fenotipo similar a la FTD [134, 297]. En última instancia, estos datos requieren mayores esfuerzos en la exploración de terapias que se dirijan específicamente a la expresión de FUS.
Está previsto que Jacifusen se administre a ocho pacientes adicionales con mutaciones FUS (Figueiredo, M. (2020) -Collaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, consultado el 28 de marzo de 2020. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -fondos-de-colaboración-terapia-experimental-para-pacientes-con-raros-als/). Se planean ensayos adicionales con ION3763-CS1, que también se dirige a esta mutación FUS.
El reclutamiento para este ensayo comenzará en junio de 2021 y hasta el momento no hay datos clínicos disponibles. Las terapias genéticas relevantes para SOD1-, C9ORF72- y FUSALS se representan en la Fig. 4.
Modificadores genéticos en la ELA
La ataxina-2 es una proteína codificada por el gen ATXN2. La expansión del tracto de poliglutamina en el gen ATXN2 humano conduce a la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) [131, 238, 262]. SCA2 se caracteriza por una degeneración neuronal en el cerebelo y la oliva inferior que causa ataxia, parkinsonismo y demencia. Hace más de diez años, se descubrió que esta expansión repetida de CAG se asocia con un mayor riesgo de ELA [76].
Desde 2017, se sabe que los niveles reducidos de Ataxin-2 mediante enfoques ASO extienden la vida útil y disminuyen los defectos funcionales y de comportamiento en un modelo de ratón TDP-43-ELA[21].
En septiembre de 2020, se inició el reclutamiento para un estudio de pacientes con ELA con o sin expansión CAG en el gen ATXN2 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de Ataxin-2 ASO denominado BIIB105. La fecha estimada de finalización del estudio es febrero de 2023. El estudio está listado enhttps://clinicaltrials.gov (en inglés).
For more information:1950477648nn@gmail.com
