Estrategias de dosificación de tigeciclina en pacientes con insuficiencia hepática crítica Ⅲ

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Resumen: Este estudio investigó la exposición a tigeciclina encríticamente enfermopacientes desde una perspectiva farmacocinética poblacional para apoyar la dosificación racional en pacientes de la unidad de cuidados intensivos (UCI) con insuficiencia hepática aguda y crónica. Un conjunto de datos clínicos de 39 pacientes sirvió como base para el desarrollo de un modelo farmacocinético poblacional. El aclaramiento típico de tigeciclina se redujo fuertemente (8,6 l/h) en comparación con otras poblaciones. Se desarrollaron diferentes modelos basados ​​en covariables relacionadas con la función hepática y renal. Se utilizaron simulaciones de Monte Carlo para guiar los ajustes de dosis con las covariables más predictivas: puntuación de Child-Pugh, bilirrubina total y puntuación MELD. La covariable de mejor rendimiento, que orientó una reducción de la dosis a 25 mg cada 12 horas, fue la puntuación C de Child-Pugh, mientras que los pacientes con puntuación A/B de Child-Pugh recibieron la dosis estándar de 50 mg cada 12 horas. Cabe señalar que se predijo que el área de estado estacionario de 24 horas bajo el rango de la curva de concentración frente al tiempo (AUC) usando esta estrategia de dosificación sería equivalente a la exposición a dosis altas de tigeciclina (100 mg cada 12 horas) en pacientes que no están en la UCI. Además, 26/39 participantes del estudio fallecieron y el fracaso de la terapia se correlacionó más con la enfermedad hepática crónica y la insuficiencia renal, pero no se observó correlación entre la exposición al fármaco y la supervivencia. Sin embargo, la tigeciclina en poblaciones especiales de pacientes necesita más investigaciones para mejorar los resultados clínicos.

Palabras clave:farmacocinética poblacional; puntuación de Child-Pugh; ajuste de dosis

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1. Introducción

La tigeciclina, perteneciente a la clase de las glicilciclinas, es un antibiótico de último recurso y actualmente está aprobada para infecciones complicadas de la piel y estructuras de la piel (ISQ, infecciones intraabdominales complicadas (arcilla) y neumonía adquirida en la comunidad. Su amplio espectro incluye Gram- cepas Gram-positivas y negativas, así como patógenos multirresistentes[1].tigeciclina is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96 (cIAI) describe el objetivo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) de la tigeciclina [3,4]. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) no recomienda la tigeciclina como tratamiento de primera línea para pacientes con infecciones graves. En un análisis combinado que comparó la tigeciclina con otros antibióticos en infecciones graves, hubo un mayor riesgo de muerte (4 % (150/3788) frente a 3 % (110/3646)), lo que reveló mortalidad por todas las causas del 0,6 por ciento (IC del 95 por ciento, 0,1 por ciento a 1,2 por ciento) probablemente debido a la progresión de la infección [5]. Este aumento de la mortalidad se observó principalmente en pacientes tratados de forma no autorizada por neumonía asociada al ventilador [5] y dio lugar a una advertencia de recuadro negro por parte de la FDA de EE. UU. (1 de septiembre de 2010; 27 de septiembre de 2013). Sin embargo, con el aumento de la resistencia a los antibióticos de primera línea y/o la falta de otras opciones de tratamiento, la tigeciclina suele ser una de las últimas oportunidades para tratar infecciones graves. Además de la evaluación racional de la indicación, la dosis óptima es crucial para equilibrar la erradicación microbiana y los efectos secundarios tolerables. Varios estudios informaron una mayor erradicación microbiológica con dosis más altas de tigeciclina [6-10]. Además, estudios publicados previamente han informado de alteraciones en la farmacocinética de la tigeciclina en pacientes de la UCI [6,11]. Por lo tanto, la dosificación estándar puede no ser adecuada para los pacientes de la UCI, en comparación con los pacientes que no están en estado crítico. Ajuste de dosis de fármacos que se metabolizan o eliminan a través de lahígado, se realiza principalmente aplicando la clasificación Child-Pugh Score (CPS), ya que ningún parámetro de laboratorio por sí solo puede determinar la función hepática y la capacidad de eliminación. La CPS originalmente evalúa el pronóstico de las enfermedades hepáticas crónicas y generalmente se clasifica como insuficiencia hepática leve, moderada y grave, que corresponde a puntajes de A (CPSA), B (CPSB) y C (CPSC). El dossier del fármaco tigeciclina informa sobre la posología en insuficiencia hepática, no orientando el ajuste de la dosis (dosis inicial de 100 mg, 50 mg cada 12 h, iv) en pacientes con insuficiencia leve o moderada (CPSA, CPSB), sino una reducción de la dosis de mantenimiento a 25 mg cada 12 h para pacientes con insuficiencia hepática grave. pacientes deteriorados con CPSC. Además, los pacientes cirróticos tienen un mayor riesgo de infecciones con bacterias Gram-positivas, que también pueden causar la progresión de la insuficiencia hepática. Además de eso, la gravedad de las infecciones en estos pacientes a menudo aumenta y se correlaciona con una mayor mortalidad[12]. Sin embargo, las decisiones de dosificación a menudo se asocian con incertidumbre. Por otro lado, la bilirrubina se relacionó anteriormente con la exposición a la tigeciclina, pero aún no se ha aprovechado para ajustar la dosis [13,14].

Por lo tanto, se requieren más datos para dilucidar la farmacocinética de la tigeciclina en pacientes críticos con insuficiencia hepática. Por lo tanto, realizamos un análisis farmacocinético poblacional (Popp K) de tigeciclina en esta población especial de pacientes mientras evaluábamos los parámetros de laboratorio clínico relacionados con el hígado (covariables) utilizando modelos no lineales de efectos mixtos. Sobre la base del modelo Popp K desarrollado, se utilizaron simulaciones de Monte Carlo para investigar covariables adecuadas para el ajuste de dosis y simulaciones de consecución de objetivos.

2. Resultados

2.1.Participantes del estudio

Este estudio reclutó a 39 pacientes, que contribuyeron con 283 mediciones cronometradas de tigeciclina en plasma alfarmacocinético(PK) desarrollo del modelo. La Tabla 1 resume las características de los pacientes, los datos de laboratorio clínico, los patógenos infecciosos y la enfermedad hepática subyacente. Las bacterias grampositivas o múltiples patógenos causaron principalmente las infecciones. Dos pacientes estaban recibiendo terapia de reemplazo renal (TRR), que no se consideró una coafección relevante, ya que un estudio anterior no mostró una influencia relevante de la TRR en la farmacocinética de la tigeciclina [13].

2.2. Análisis de datos farmacométricos 2.2.1.Modelo base

Para analizar la farmacocinética del plasma, se aplicó un modelo de efectos mixtos no lineales. Un modelo de dos compartimentos con disposición lineal y eliminación describió la farmacocinética plasmática de tigeciclina y fue superior a un modelo de un compartimento para describir la farmacocinética plasmática (diferencia en el criterio de información de Akaike (dAIC):-397). La variabilidad residual no explicada se describió mediante un modelo de error proporcional, y ni un error aditivo (una caída del valor de la función objetivo (DV): más 206) ni un modelo combinado de error aditivo y proporcional proporcionaron un mejor modelo. ajuste(dOFV:-0.013). La variabilidad interindividual (IV) se basó en el aclaramiento (CL)(dOFV:-442), el volumen de distribución central (V.)(dOFV:-48) ​​y el volumen de distribución periférico (Vp) (dOFV:-35). La contracción de ETA fue tan baja como 0 por ciento para CL y 13 por ciento para V., lo que indica que la mayoría de las personas contribuyeron a estas estimaciones de IIV. La contracción de ETA fue mayor para Vp (43 por ciento), lo que indica que esta estimación de IV no fue respaldada por todas las materias. El análisis gráfico exploratorio y la relevancia clínica guiaron la selección de covariables para un procedimiento de análisis de covariables paso a paso. Para aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa （ALT）, -glutamiltransferasa （GGT）, recuento de plaquetas y cociente internacional normalizado (INR), no se observaron tendencias de los parámetros farmacocinéticos individuales frente a estas covariables. Además, no incluimos la creatina sérica en el análisis de covariables, ya que la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) contiene más información sobre la función renal. eGFR, bilirrubina total (bilirrubina to), la prueba de capacidad máxima de función hepática (prueba Limax), el modelo para enfermedad hepática en etapa terminal (MELDscore) y CPS se evaluaron en CL, y el peso, el sexo y la edad en V. consideradas como covariables potenciales en el modelo PK de la población. En el primer paso del procedimiento de inclusión hacia adelante, eGFR, bilirrubina a, CPS, así como la puntuación MELD en CL y el peso en Ve fueron covariables significativas y redujeron significativamente el IIV (Tabla 2). A partir de este punto de partida, se construyeron tres modelos de covariables utilizando covariables compuestas (Modelos A y B) o covariables crudas continuas (Modelo C): el Modelo A incluía CPS como una covariable categórica en CL para representar la práctica clínica. El Modelo B incluía la puntuación MELD, y el Modelo C se construyó siguiendo el procedimiento regular de eliminación hacia atrás de inclusión hacia adelante utilizando las covariables sin procesar, excluyendo las covariables compuestas, la puntuación Child-Pugh y la puntuación MELD.

Ford Modelo A, la inclusión de la CPS como covariable categórica fue significativa (dOFV:-11.7) y resultó en un orden descendente de tigeciclina CL en relación con la CPS. Los pacientes con CPSC mostraron un CL reducido en un 50,1 % en comparación con los pacientes con una puntuación de CPSA/B. Además, el peso en V.fue significativo (lineal, dOFV:-9.9). Me redujeron del 48,2 por ciento al 41,8 por ciento y IIVv. del 85 al 70 por ciento. La Tabla complementaria S1 muestra todas las estimaciones de parámetros finales de ese modelo.

Para el Modelo B, la puntuación MELD, como una medida compuesta de los parámetros de la función hepática y renal, fue una covariable significativa en el aclaramiento (potencia, dOFV:-5.45). Me redujeron del 48,2 por ciento al 37,9 por ciento. I se redujo del 85 por ciento al 69,1 por ciento con peso en V Los parámetros finales del modelo se muestran en la Tabla complementaria S2.

Para el Modelo C, el modelo final incluyó eGFR (lineal, dOFV:{{0}}.9) y bilirrubina a (potencia, dOFV:-13.5) en CL y peso (lineal, dOFV :-10.1)en Vc. I se redujo de 48,2 por ciento a 38,3 por ciento y IIVv. de 85 por ciento a 72,4 por ciento. La TFGe reducida y los valores más altos de bilirrubina correspondieron a un CL más bajo en diferentes grados. Desde el valor mínimo hasta el valor máximo de eGFR y bilirrubina, el rango CL fue de 5.62-10.5 L/h y 4.15-11.0 L/h, respectivamente. La Tabla complementaria S3 muestra las estimaciones finales de los parámetros del modelo de este modelo. Tanto las gráficas de bondad de ajuste como las verificaciones predictivas visuales corregidas por predicción (pc-PVC) indicaron un buen ajuste general (Figuras complementarias S1 y S2). Las predicciones y observaciones medianas de pc-PVC se superponen mejor en el Modelo A, y el Modelo B mostró un ligero aumento en los intervalos de confianza en el percentil 95.

El modelo estadísticamente más ajustado fue el Modelo C con un AIC de -952 y una variabilidad residual no explicada (RUV) del 12,4 %, en comparación con el Modelo A:-913 y el Modelo B:-909. Sin embargo, la puntuación MELD como una sola covariable en el aclaramiento (Modelo B) podría reducir mejor el IIVcu (-10 por ciento) y, con eso, en la misma medida que el Modelo A, que incluía dos covariables en CL.

2.3. Simulaciones de Montecarlo

Se simularon dosis estándar (dosis de carga (DL) de 100 mg), dosis de mantenimiento (DM) de 50 mg g12h y tigeciclina en dosis baja (DL de 100 mg, DM de 25 mg cada 12 h) (n =1000). Los resultados de la simulación se usaron para explorar las estrategias de ajuste de dosis y la probabilidad de alcanzar el objetivo (PTA). En nuestra población de estudio, los valores de AUCss simulados después de la dosificación estándar utilizando el modelo de covariable de mejor ajuste (Modelo C) fueron de 12,4 mg·h/L en la mediana (2,5 a 97,5 th percentil: 4.10-27.1 mg:h/L) y, por lo tanto, en el rango de la mediana de los valores de AUC de referencia después de una dosis alta de tigeciclina (100 mg q12h MD) en pacientes que no están en estado crítico (10,1 mg:h /L, 5.28-17.1 mg:h/L)(AUCss-yw en la Figura 1), aún más variable, lo que indica la necesidad de ajustes de dosis. De hecho, si los pacientes con CPSC recibieron la dosis estándar de 50 mg q12h, mostraron un aumento del 44,4 % en el AUCss y un aumento del 117,5 % en la Cmin en estado estacionario en comparación con CPSA/B. Por lo tanto, solo el 33 % de los pacientes estarían en el rango de referencia del AUCss debido a la sobreexposición (Figura 1).

Figura 1. AUCssin simuladas en pacientes con Child-Pugh A/B y C y tigeciclina en dosis estándar (50 mg q12h MD) en comparación con la referencia simulada de AUCss-yw de tigeciclina en dosis alta (100 mg q12h MD) en pacientes que no están en estado crítico pacientes

El uso de la CPSC para guiar un ajuste de dosis a una dosis de mantenimiento de 25 mg q12h MD proporcionó la mejor alineación con el rango de referencia de AUCss, tanto en términos de concordancia de AUCss medianas como de la fracción de pacientes simulados que se encuentran dentro del rango 2.5 y el intervalo AUCss 97,5 (Figura 2). Para las covariables puntaje MELD, bilirrubina y eGFR, los puntos de corte óptimos para una reducción de dosis se encontraron en Mayor o igual a 30, Mayor o igual a 10 mg/dL o<30 ml/min,="">

Sin embargo, la concordancia de la mediana de AUCss y la fracción de pacientes que se encontraban dentro del rango de "referencia" fue considerablemente más baja en comparación con cuando se usó CPSC para guiar el ajuste de la dosis, y se encontró que la eGFR funcionaba peor (Figura 2).

Figura 2. ABC de los grupos de tigeciclina en dosis baja con ajuste de dosis (25 mg cada 12 h DM) frente a los grupos no ajustados que recibieron tigeciclina en dosis estándar (50 mg cada 12 h DM) en nuestra cohorte, en comparación con el intervalo del 95 % de 100 mg cada 12 h DM tigeciclina de van Wart et al. en pacientes fuera de la UCI sin insuficiencia hepática (AUCss-VW, líneas verticales). Los puntos de corte óptimos para la investigación de ajuste de dosis fueron CPSC, bilirrubina total mayor o igual a 10 mg/dl, puntaje MELD mayor o igual a 30 y eGFR menor o igual a 30 ml/min. La cantidad [porcentaje] de individuos simulados dentro del Se muestra el intervalo del 95 por ciento de la vista AUCss.

2.4.Probabilidad de consecución del objetivo

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 por ciento) de probabilidad de alcanzar el objetivo para cIAI (PTAgoy, AUCss/MIC mayor o igual a 6.96[4) para patógenos con una MIC menor o igual a 0.5. Para el objetivo de SSI más alto (AUCss/MIC mayor o igual a 17,9[3]), se alcanzó el 90 % de PTA para los patógenos con una MIC menor o igual a 0,25 (Figura 3). 2.5.Resultado del estudio

En este estudio, 8/39 pacientes (20 por ciento) mostraron curación clínica, 5/39 (13 por ciento) curación intermedia y se observó fracaso en 26/39 (67 por ciento) pacientes. Para evaluar los resultados clínicos, este análisis utilizó razones de probabilidad. La correlación más fuerte entre el fracaso de la terapia se observó para la enfermedad hepática crónica (OR: 14.2 IC95 por ciento: 8.89-24.3), seguida de la creatinina sérica (OR: 4.55, Cl95 por ciento: 3.34-6). 37), donde la probabilidad de fracaso de la terapia aumentó con el aumento de la creatinina sérica. eGFR, calculado por la fórmula CKD-EPI, fue menos significativo (OR:0.98, Cly59;0.95-0.99), en comparación con la creatinina sérica únicamente.INR con un OR de 0.36 (CIg5 por ciento: 0.25-0.51), bilirrubina a (OR: 1.30, CI95 por ciento; 1.22-1.39) y puntuación MELD (O: 13, IC95 por ciento: 1,16) fueron predictores significativos de muerte. Ni la CPSC, AUC24n de la tigeciclina, ni el patógeno que causa la infección u otros datos de laboratorio fueron predictivos del fracaso de la terapia o la muerte.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 sobre la concentración inhibitoria mínima (MIC). Se aplicó un ajuste de dosis (25 mg q12h MD) para individuos con bilirrubina mayor o igual a 10 mg/dL, MELDscore mayor o igual a 30 y eGFR menor o igual a 30 mL/min y comparado a grupos no ajustados (50 mg q12h MD), así como ajuste de dosis basado en la puntuación de Child-Pugh. Una línea punteada horizontal indica 90 por ciento PTAg0 por ciento.

3. Discusión

El presente estudio tuvo como objetivo evaluar los efectos de diferentes covariables en la exposición a tigeciclina para evaluar su uso potencial como predictores de valores de AUC altos y potencialmente supraterapéuticos y su capacidad para guiar los ajustes de dosis en insuficiencia hepática grave. Esta cohorte de pacientes tenía valores de AUC muy variables, pero los resultados coincidieron con hallazgos anteriores, que la CPSC puede guiar una reducción de la dosis de mantenimiento de 50 mg a 25 mg cada 12 horas.

Este estudio reclutó una cohorte muy vulnerable con tratamiento con tigeciclina, que hasta ahora no ha sido bien representada en la literatura. Los pacientes tenían diferentes etapas de insuficiencia hepática aguda y crónica, ejemplificada por el CL típico fuertemente reducido de 7,52 l/h en nuestra cohorte en comparación con voluntarios sanos, otros pacientes de la UCI (p. ej., 18,3 l/h[13], 22,1 l/h [ 15], 13,5 l/h [16]), y pacientes que no están en la UCI (p. ej., CL de 16,8 l/h[17] y 18,6 l/h[18]). Por lo tanto, los valores de AUCss simulados aumentaron considerablemente con la dosis estándar de tigeciclina . Sin duda, el tratamiento seguro y eficaz es obligatorio para estos pacientes. Sin embargo, el ajuste de la dosis de los fármacos eliminados por vía hepática es un desafío, porque el aclaramiento hepático no puede determinarse únicamente mediante un único marcador endógeno, como el aclaramiento de creatinina como sustituto del aclaramiento renal del fármaco [19]. En nuestro conjunto de datos, la reducción de CL para pacientes con la insuficiencia hepática grave con CPSC fue del 50,1 por ciento y, por lo tanto, en línea con los hallazgos de Korth-Bradley et al. quien encontró una reducción de CL del 50,6 por ciento [20]. Por lo tanto, nuestros resultados confirman la propuesta de Korth-Bradley et al. usar la CPSC para guiar el ajuste de la dosis. Además, nuestro análisis de covariables identificó las puntuaciones de bilirrubina, eGFR y MELD como covariables de CL. La tigeciclina no se metaboliza exclusivamente, sino que se excreta sustancialmente por vía biliar, lo que explica la correlación de la bilirrubina y la puntuación MELD con el aclaramiento de tigeciclina [21]. Además, recientemente se sugirió la puntuación MELD para ajustar la dosis en pacientes en estado crítico con descompensación hepática, pero no se comparó directamente con la CPS [22]. Además, eGFR fue una covariable altamente significativa en nuestra población de estudio. La función renal también se ve afectada por la progresión de la enfermedad hepática [23], lo que podría explicar esta fuerte correlación con el aclaramiento de tigeciclina. Korth-Bradley et al. observaron una disminución del 20 % en el aclaramiento de tigeciclina en sujetos realmente deteriorados, pero no se recomendaron cambios de dosis, ya que el aclaramiento renal representa solo el 20 % del aclaramiento corporal total [24]. Los resultados de nuestro estudio están en línea con estos hallazgos, que una fuerte reducción de eGFR no es una señal para ajustar la dosis. Por lo tanto, CPS se desempeñó mejor para igualar la exposición a tigeciclina en pacientes con dosis ajustada (25 mg cada 12 h MD) frente a pacientes no ajustados (50 mg cada 12 h MD), manteniendo una exposición equivalente a 100 mg cada 12 h de tigeciclina observada en pacientes que no están en estado crítico [ 18]. Sin embargo, la CPS tiene algunas limitaciones para su uso en la práctica clínica, ya que es una composición de variables clínicas y estados de enfermedad determinados subjetivamente [16,25]. En caso de que CPS no esté disponible, las puntuaciones de bilirrubina o MELD pueden servir como alternativas para guiar el ajuste de la dosis.

Los algoritmos de ajuste de dosis evaluados en este estudio tenían como objetivo lograr un perfil de exposición equivalente a la tigeciclina en dosis alta (100 mg cada 12 h DM) en pacientes que no están en la UCI, ya que varios estudios informaron que el régimen de dosis estándar de 50 mg cada 12 horas DM no es suficiente para lograr un éxito fiable del tratamiento 6,10,26-28]. Los puntos de corte actuales de EUCAST MIC para Enterobacterales y Staphylococcus susceptibles son<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Los datos clínicos revelaron que la puntuación MELD y sus componentes (bilirrubina y SCR) son predictivos de supervivencia en nuestro colectivo. Por el contrario, los valores más altos de AUC24 o AUCmh no se asociaron con una tasa de curación más alta, lo que indica que otros factores, como la enfermedad (hepática) subyacente, la disfunción orgánica y la infección, afectaron principalmente los resultados del paciente. De acuerdo con eso, estudios previos del uso de tigeciclina en pacientes críticamente enfermos asociaron la puntuación de evaluación de falla orgánica secuencial (SOFA) con falla clínica [6,30]. Finalmente, se justifican más ensayos para mejorar la seguridad y la eficacia del tratamiento con tigeciclina.

Este estudio contribuye significativamente a la comprensión de la farmacocinética de la tigeciclina en pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática. Como fortaleza de este estudio, los individuos de nuestro estudio mostraron una amplia dispersión en los valores de las covariables: se necesitan valores de covariables bien distribuidos para derivar relaciones confiables de las covariables de los pacientes con los parámetros farmacocinéticos. Sin embargo, se sabe que el modelado de covariables paso a paso tiene problemas con el sesgo de selección y las pruebas múltiples [31], lo que genera incertidumbre en las estimaciones de los parámetros de las covariables. Incluso si este estudio representa el más grande en el colectivo de pacientes con insuficiencia hepática con monoterapia con tigeciclina, sería necesario un mayor número de pacientes para aumentar la precisión de las estimaciones y fortalecer aún más las conclusiones. Como otra limitación de este estudio, la documentación del estudio no incluyó una evaluación de la encefalopatía y, por lo tanto, esta variable se descuidó en el cálculo de la CPS. Varios pacientes recibieron ventilación mecánica y, por lo tanto, la evaluación de la encefalopatía es difícil en pacientes de la UCI con presencia de comorbilidad no relacionada con el hígado. Por otro lado, se demostró que el ajuste de dosis investigado con CPS era una covariable robusta incluso con la incertidumbre relacionada.

Otra limitación es que la tigeciclina por sí misma puede inducir hepatotoxicidad. Sin embargo, los pacientes incluidos en este estudio presentaban insuficiencia hepática preexistente antes de iniciar el tratamiento con tigeciclina. Además, la frecuencia de hepatotoxicidad inducida por tigeciclina es baja, ya que las elevaciones transitorias de los niveles séricos de aminotransferasa ocurren solo en el 2-5 por ciento de los pacientes[32], y la farmacocinética de tigeciclina se mantuvo estable durante el curso terapéutico. Por lo tanto, es muy poco probable que la alta exposición a la tigeciclina observada en nuestro colectivo sea una consecuencia y no una causa de la insuficiencia hepática.

4. Materiales y Métodos

4.1.Pacientes y diseño del estudio

Los pacientes de la UCI quirúrgica del Hospital Universitario Charite, Berlín, Alemania, fueron reclutados después de la aprobación ética (EA4/022/13). Partes de los datos clínicos sin procesar ya se publicaron previamente [33], pero no se utilizaron para el modelado farmacocinético de la población ni para el desarrollo de algoritmos de ajuste de dosis. La cohorte de estudio incluyó pacientes adultos mayores de 18 años con disfunción hepática aguda secundaria a sepsis, así como pacientes con disfunción hepática crónica. Además, se documentaron los patógenos asociados con la infección y los resultados clínicos. La cura se definió como la resolución o mejora significativa de los signos y síntomas de la infección índice, de modo que no se requirieron antimicrobianos ni intervenciones adicionales. El fracaso clínico se definió como la muerte debido a una infección antes del final de la terapia, infección persistente o recurrente que requiere una intervención adicional o tratamiento con antimicrobianos adicionales para los síntomas de infección en curso. Además, una cura intermedia se definió como datos del ensayo, que incluyeron muerte no relacionada con la infección índice o circunstancias atenuantes que impidieron la clasificación como cura o fracaso.

En resumen, los pacientes recibieron una dosis de carga de 100 mg administrada como una infusión de 30 min, seguida de una dosis de mantenimiento de 50 mg cada 12 h. Con base en la evaluación del médico tratante, ocho pacientes recibieron dosis altas de tigeciclina con 100 mg cada 12 h. El personal médico tomó muestras a las 0,3, 2, 5, 8 y 11,5 horas después de la infusión al menos 36 horas después del inicio de la terapia. Se realizó la cuantificación bioanalítica de las concentraciones plasmáticas de tigeciclina, como se describió previamente [34]. Además de las características del paciente, los parámetros de laboratorio clínico incluyeron AST, ALT, GGT, SCR y eGFR según la fórmula CKD-EPI [35], albúmina, bilirrubina, recuento de plaquetas e INR. AST y ALT sirvieron para el cálculo de la relación De-Ritis. Este estudio también evaluó la puntuación MELD, así como la prueba Limax, que proporciona una medida directa de la capacidad metabólica del hígado a través del fenotipado del metabolismo CYP1A2 [36]. Además, se documentaron la edad, el sexo, el peso corporal y el estado de ascitis. El CPS se calculó con los parámetros dados de bilirrubineot, albúmina, INR y ascitis. La ascitis se clasificó como ninguna, leve (Grado 1) y moderada (Grado 2). Los cálculos de la puntuación de Child-Pugh supusieron que no había encefalopatía presente, debido a la falta de datos. Además, no hubo interacción farmacológica de la tigeciclina y no se consideró el equilibrio de líquidos. Para la evaluación del resultado clínico, este análisis calculó las razones de probabilidad mediante regresión logística para todos los parámetros hepáticos de laboratorio, las AUC de la tigeciclina y el tipo de Gram de los patógenos.

4.2.Análisis Farmacométrico

4.2.1.Modelo base

Este estudio utilizó el programa de modelado no lineal de efectos mixtos NONMEM [ICON, Gaithersburg, MD, EE. UU., versión 7.5), controlado por PsN 5.0 (Universidad de Uppsala, Suecia), para el análisis farmacocinético de la población [37]. Los modelos PK poblacionales se desarrollaron con estimación condicional de primer orden con interacción (FOCE más I). Durante el desarrollo del modelo, se probaron diferentes compartimentos y modelos de error residual (adicional, proporcional y combinado). Se asumió que la variabilidad interindividual tenía una distribución logarítmica normal y se probó en todos los parámetros farmacocinéticos, que fueron tigeciclina CL, V. aclaramiento intercompartimental (Q) y volumen de distribución periférico (Vp). 4.2.2.Análisis de covariables

Un análisis gráfico exploratorio en combinación con la selección de covariables guiada por relevancia clínica. Un método escalonado, basado en la prueba de la razón de verosimilitud logarítmica (inclusión directa: valor p<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 por ciento como especificación adicional de una covariable a considerar para la evaluación del posible ajuste de dosis.

4.2.3. Evaluación final del modelo

Evaluamos los modelos candidatos mediante criterios gráficos y numéricos (gráficos de bondad de ajuste, verificaciones predictivas visuales corregidas por predicción, caída del valor de la función objetivo y diferencia en el criterio de información de Akaike entre dos modelos competidores (un AIC más bajo indica un modelo superior)). La incertidumbre de los parámetros se evaluó utilizando una rutina de remuestreo de importancia de muestreo basada en perfiles de log-verosimilitud (LLP-SIR), una técnica para evaluar la incertidumbre de los parámetros en pequeños conjuntos de datos [38].

4.2.4.Simulaciones

Se utilizaron simulaciones de Monte Carlo (n=1000) para simular tigeciclina de dosis baja (100 mg LD, 25 mg q12h MD) y estándar (100 mg LD, 50 mg q12h MD). Las covariables se volvieron a muestrear con reemplazos de los participantes del estudio para reconocer las posibles correlaciones de las covariables en nuestra población de estudio. Los modelos de covariables candidatas se explotaron para el ajuste de la dosis. El rango objetivo para el ajuste de la dosis se definió por el rango AUC24h (10.12,5.3-17.4(percentil 50, 2.5-95). Este rango se logró simulando una dosis alta de tigeciclina (100 mg LD;100 mg q12h MD) en pacientes que no están gravemente enfermos usando información farmacocinética publicada del estudio clínico de van Wart et al. [18] Elegimos apuntar a la exposición después de una dosis alta de tigeciclina, ya que está asociada con una resultado clínico más favorable que la dosis estándar [6-9].

Además, realizamos un análisis de probabilidad de logro del objetivo (PTAoo por ciento) usando el objetivo para la reclamación (PTA9o por ciento, estado estable AUC24h/MIc Mayor o igual a 6.96[4]) y el objetivo SSI más alto (estado estable AUC24h/ MIC mayor o igual a 17,9 [3]).

5. Conclusiones

En resumen, la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave a una dosis de mantenimiento de 25 mg cada 12 h fue la CPS mejor guiada que condujo a valores de AUCss, que son equivalentes a los encontrados en pacientes que no están en la UCI que reciben dosis altas de tigeciclina (100 mg cada 12 h MD), que anteriormente estaba relacionado con mejorar el resultado. Las puntuaciones de bilirrubintot y MELD podrían servir como alternativas para guiar el ajuste de la dosis, pero fueron inferiores a la CPS. Por lo tanto, se justifica una evaluación prospectiva de la estrategia de dosificación de tigeciclina en pacientes con insuficiencia hepática grave.