La vacunación como medida preventiva que contribuye a la salud inmunológica

UN NUEVO PAPEL PARA LAS VACUNAS

La población mundial está envejeciendo. Como resultado de la prevención eficaz de las enfermedades infecciosas en la infancia y la primera infancia en países con buenos recursos, la mayor proporción de la carga de enfermedades prevenibles por vacunación recae ahora en los adultos mayores: por ejemplo, la cantidad de adultos que mueren a causa de una enfermedad prevenible por vacunación. la enfermedad en los Estados Unidos es ahora 350-veces más alta que el número de tales muertes en niños1. A medida que las poblaciones envejecen, el "envejecimiento saludable", definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como "el proceso de desarrollar y mantener la capacidad funcional que permite el bienestar en la vejez" 2 se está volviendo fundamental para la sostenibilidad social y económica en los veinte -primer siglo. En consecuencia, lograr un 'envejecimiento saludable' se está convirtiendo en un importante objetivo de salud pública2.

Con el desarrollo de la sociedad y la mejora continua de las condiciones médicas, la expectativa de vida promedio de los seres humanos es cada vez más larga y el fenómeno del envejecimiento es cada vez más común en todo el mundo. Sin embargo, a medida que las personas envejecen, la inmunidad del cuerpo de las personas se debilita gradualmente, lo que está estrechamente relacionado con el aumento de los fenómenos de envejecimiento. Sin embargo, debemos mirar positivamente la relación entre el envejecimiento y la inmunidad para descubrir los efectos positivos y los factores positivos.

Primero, a medida que las personas envejecen, su inmunidad a las enfermedades disminuye y se vuelven más susceptibles a las mismas. Pero, de hecho, esto también ha fomentado la atención de las personas hacia estilos de vida saludables y la prevención de enfermedades, prestando más atención al ejercicio físico, la alimentación y los hábitos de higiene, para mantener mejor su salud.

En segundo lugar, mientras la inmunidad de los ancianos se debilita, tienden a tener más tiempo libre y pueden manejar mejor su salud física y mental. Los adultos mayores, por ejemplo, pueden pasar más tiempo investigando dietas saludables y remedios a base de hierbas para mantenerse saludables y retrasar el envejecimiento de sus cuerpos.

Finalmente, el círculo social de los mayores será más amplio, lo que ayuda a potenciar la comunicación emocional y reducir el estrés, y favorecer el mantenimiento de la salud física y mental. Y este tipo de buena interacción social también tiene un impacto positivo significativo en la inmunidad de los ancianos.

En conclusión, si bien existe cierta correlación entre el envejecimiento y el debilitamiento de la inmunidad, no debemos verlo como un factor negativo. Por el contrario, al mirarlos de manera equilibrada, debemos profundizar en los factores positivos y las influencias positivas, para promover el mantenimiento de la salud física y mental de las personas mayores y el desarrollo de la sociedad. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad primero porque los polisacáridos en la carne pueden regular la respuesta inmune del sistema inmunológico humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunes y fortalecer las células inmunes. efecto bactericida.

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Los programas de vacunación infantil y de la primera infancia implementados desde la década de 1940 generaron amplios beneficios para las sociedades al prevenir la muerte y la discapacidad debidas a infecciones infantiles comunes anteriormente, con importantes impactos económicos positivos a largo plazo3. En el siglo XXI, el papel de la vacunación está evolucionando, pasando de un enfoque principal en la prevención de muertes prematuras a mejorar la salud y el bienestar general a lo largo de la vida4. Este enfoque, a menudo llamado vacunación a lo largo de la vida, tiene como objetivo permitir que las personas se beneficien de la prevención de enfermedades y de los beneficios indirectos para la salud asociados con la vacunación en todas las etapas de la vida5.

A nivel mundial, la gran mayoría de las personas han recibido al menos algunas vacunas durante la infancia, la niñez, la adolescencia y/o la edad adulta. Las vacunas contribuyen a la salud al prevenir enfermedades potencialmente incapacitantes o mortales. Pero, ¿contribuyen de otras maneras? ¿Pueden los otros efectos indirectos de las vacunas en el sistema inmunitario contribuir a la salud a largo plazo? Aunque el envejecimiento va acompañado de un declive inmunitario (inmunosenescencia), el sistema inmunitario mantiene cierto grado de plasticidad y diversidad en respuesta a los desafíos externos, incluso en la vejez. En este artículo, discutimos el concepto de "aptitud inmunológica" y cómo construir potencialmente un sistema inmunológico resistente para una mejor salud. Dos características importantes del sistema inmunitario capaces de modular la resiliencia inmunitaria en la vejez son la inmunidad innata entrenada como resultado de la reprogramación epigenética6,7 y la expansión del repertorio de respuestas de células T y células B que se vuelve limitada con el aumento de la edad. Argumentamos que las vacunas pueden contribuir positivamente a la aptitud inmunitaria, definida vagamente como la capacidad de adaptarse a los desafíos externos mediante el montaje y la regulación de una respuesta inmunitaria adecuada, en formas que recién comienzan a entenderse, y que la vacunación a lo largo de la vida podría ser un factor fundamental. herramienta para lograr un envejecimiento saludable.

LA NATURALEZA Y LOS DETERMINANTES DEL ENVEJECIMIENTO SALUDABLE

La inmunosenescencia se refiere al declive global gradual de múltiples aspectos del sistema inmunitario que acompaña al proceso normal de envejecimiento (Fig. 1) 8. Los componentes estructurales del sistema inmunitario, como la médula ósea y el timo, involucionan y reducen su volumen, y su producción de las células inmunitarias vírgenes disminuye notablemente con la edad. Las respuestas de células T y células B se reducen, con menos precursores disponibles y una mayor proporción de células de memoria homogéneas. Se cree que la desregulación epigenética en las células B y T, caracterizada por la metilación del ADN y cambios en la expresión y acetilación de histonas, contribuye a un entorno proinflamatorio ("inflamación"), con una mayor tendencia a la estimulación no específica ampliamente reactiva que promueve el desarrollo de inflamación crónica, enfermedades autoinmunes y cáncer (Cuadro 1) 8–11. La reprogramación epigenética durante el envejecimiento también puede reducir la capacidad de responder de manera efectiva a los desafíos inmunológicos, como la infección o la vacunación10.

El ritmo y la extensión de la inmunosenescencia no son fijos y el sistema inmunitario puede retener un alto grado de plasticidad durante la vejez. En ratones, se identificaron déficits específicos en la glucólisis celular y el metabolismo de un carbono mitocondrial en células T envejecidas12. Sin embargo, significativamente, la adición de los productos del metabolismo de un carbono mejoró la activación y el funcionamiento de las células T ex vivo, lo que sugiere que algunas de las alteraciones celulares que acompañan a la senescencia inmune pueden revertirse o prevenirse.

Si bien la edad cronológica está fuertemente asociada con la salud inmunológica, no es necesariamente el factor más importante. La edad biológica de un individuo (página de biografía) es un indicador más preciso del tiempo de vida restante saludable y la esperanza de vida activa8,13,14. La bioedad ​​es una función de numerosas influencias intrínsecas y extrínsecas, como la composición genética, enfermedades previas y existentes, exposiciones ambientales (toxinas, medicamentos, tabaquismo, alcohol, etc.), dieta, actividad física y otros comportamientos y exposiciones del estilo de vida8. Horvath, Hannum y Levine15 han construido biomarcadores epigenéticos del envejecimiento ("relojes epigenéticos") basados ​​en los niveles de metilación del ADN. El biomarcador epigenético DNAm PhenoAge de Levine se correlaciona con la mortalidad por todas las causas, la morbilidad y los factores externos, como la dieta, el índice de masa corporal, el ejercicio y el nivel educativo, e incluye una firma inmunitaria que es consistente con la hipótesis de la inflamación16. Sin embargo, hasta el momento no se dispone de métodos estandarizados y validados para cuantificar de forma fiable la bioedad ​​utilizando biomarcadores o medidas corporales funcionales14,17,18. No obstante, las estimaciones de la bioedad ​​predicen las respuestas a la vacunación, la supervivencia y el funcionamiento cognitivo en personas mayores 14,17–19. Mientras que tanto los factores genéticos como los ambientales dan forma al bioenvejecimiento, la influencia ejercida por los factores ambientales afecta la tasa de cambio en el bioenvejecimiento, y el efecto de esas influencias aumenta con la edad18,20. Esto sugiere que la bioedad ​​es susceptible de manipulación externa a nivel epigenético, con efectos potencialmente positivos o negativos.

El estado inmunológico de cualquier individuo es la suma de su composición genética y de todas las influencias externas que ha experimentado, es decir, su inmunobiografía11. El sistema inmunológico es altamente plástico, capaz de reconocer y responder a continuos desafíos inmunológicos internos y externos11. Por lo tanto, la inmunobiografía puede considerarse como la suma de todas las respuestas al tipo, dosis y secuencia de exposiciones antigénicas que ocurren durante la vida de un individuo. Cada infección, vacunación y exposición ambiental contribuye a la educación de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo que subyacen a las respuestas a todas las exposiciones posteriores. Esta gran variabilidad se refleja en la capacidad inmunitaria altamente heteróloga observada en adultos y es evidencia de un sistema inmunitario en constante evolución21.

Los fenotipos inmunológicos varían notablemente entre individuos de la misma edad, incluidos los gemelos monocigóticos genéticamente idénticos. Los estudios de gemelos han proporcionado pistas vitales sobre la influencia del medio ambiente en el fenotipo inmunológico. Aunque comienzan la vida con perfiles epigenéticos muy similares, con el tiempo, los niveles de metilación del ADN y acetilación de histonas divergen notablemente en los gemelos, probablemente debido a las diferentes influencias ambientales y la "deriva" epigenética, lo que da como resultado fenotipos celulares cada vez más diferentes con el tiempo22. En los gemelos monocigóticos, las variaciones en las respuestas inmunitarias a la vacunación contra la influenza y las variaciones en las poblaciones de células específicas, los niveles séricos de interleucinas y otras proteínas séricas son en gran medida el resultado de influencias no hereditarias y se vuelven más marcadas con el aumento de la edad20.

La lista de influencias ambientales que dan forma a la inmunobiografía es prácticamente ilimitada23. Además de la edad y el sexo, las fuertes influencias conocidas son las infecciones crónicas causadas por el citomegalovirus (CMV), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la tuberculosis, y el microbioma, que se sabe que está íntimamente relacionado con la homeostasis del sistema inmunitario24. El microbioma evoluciona continuamente en respuesta a factores externos, como la dieta, la ingestión de fármacos y patógenos y otras exposiciones ambientales: por ejemplo, la proximidad a mascotas, ganado, toxinas y actividad física16,25,26. La disbiosis (un microbioma desequilibrado) es un evento patógeno asociado con respuestas hiperinmunes en el intestino, aumento de la permeabilidad intestinal y perturbaciones de la respuesta inmune sistémica25. El desarrollo o la exacerbación de numerosas enfermedades inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes, la dermatitis atópica, el asma, así como la obesidad, el síndrome metabólico y el cáncer colorrectal, se han asociado con disbiosis y pérdida de la integridad inmunitaria de la mucosa intestinal26.

El sistema inmunológico está así programado por exposiciones ambientales que tienen implicaciones a largo plazo para la salud23,27. Por lo tanto, se deduce que las exposiciones guiadas podrían potencialmente modular el sistema inmunitario para maximizar los resultados beneficiosos para la salud y que debería ser posible aprovechar la adaptabilidad del sistema inmunitario para mejorar la salud inmunomediada de por vida27.

APTITUD INMUNE

La aptitud inmunitaria se puede definir como un estado en el que el sistema inmunitario de un individuo es resistente y tiene una capacidad intrínseca para adaptarse a los desafíos externos mediante el desarrollo y la regulación de una respuesta inmunitaria adecuada28. La resiliencia es la capacidad del sistema inmunológico para volver a la homeostasis después de un desafío externo. En otras palabras, la aptitud inmunitaria es la capacidad de generar las respuestas inmunitarias apropiadas mínimas requeridas para lidiar de manera eficiente con la fuente de estimulación inmunitaria, asegurando que el individuo se mantenga en buen estado de salud. De la misma manera que el ejercicio contribuye a un estado general de aptitud física, la aptitud inmunológica puede verse como un estado general que no garantiza la salud pero reduce el riesgo de mala salud.

La construcción de un sistema inmunitario "en forma" depende en cierta medida de la predisposición genética, pero los factores externos que influyen positivamente y entrenan al sistema inmunitario para lograr una salud a largo plazo parecen ser más importantes20. La educación del sistema inmunológico comienza antes del nacimiento a través de la dieta materna y la exposición intrauterina a antibióticos, patógenos o toxinas. Más adelante, el método de parto, la lactancia, la exposición a las mascotas y el ganado, la herencia de la microbiota de los miembros del hogar y la exposición a antibióticos, medicamentos y toxinas afectan el desarrollo del sistema inmunitario e influyen en las respuestas a futuras exposiciones antigénicas, incluida la vacunación29– 32. Las importantes influencias ambientales conocidas sobre el sistema inmunitario en la edad adulta son la dieta, el ejercicio, la presencia de infecciones crónicas y la exposición a contaminantes comunes como el tabaquismo. Tres de estos cuatro están en gran medida bajo el control del individuo, se pueden cambiar con relativa facilidad y están incluidos en la pirámide de estilo de vida saludable propuesta por Philip et al.5, quienes también incluyeron la inmunización a lo largo de la vida como un componente clave. para desarrollar la aptitud inmunológica (Fig. 2).

Una dieta saludable es fundamental para mantener un microbioma saludable, que a su vez es fundamental para la homeostasis inmunitaria, prevenir la colonización y la invasión de patógenos, promover la tolerancia a las bacterias colonizadoras y mantener la integridad de la barrera de la mucosa intestinal33.

El ejercicio puede tener efectos positivos sustanciales en los sistemas inmunitarios adaptativo e innato34. En las personas mayores, el ejercicio aumenta la proliferación de células T, aumenta el número y la función de los neutrófilos y las células NK, mejora la función de los monocitos/macrófagos y parece corregir el estado proinflamatorio asociado con la senescencia inmunitaria mediante la reducción de la secreción de citoquinas proinflamatorias34 ,35. El ejercicio inmediatamente antes de la vacunación parece mejorar la respuesta inmune, y se observaron mayores tasas de seroprotección a las vacunas contra la influenza en personas mayores que realizaron un programa de entrenamiento cardiovascular de 10-meses36,37.

Durante las infecciones crónicas como la hepatitis B, la hepatitis C y el VIH, se presenta continuamente un antígeno al sistema inmunitario, lo que lleva a una estimulación inmunitaria continua de las células T CD8 plus específicas del virus que pueden agotarse funcionalmente38. El agotamiento inmunitario se caracteriza por la proliferación a largo plazo de células T en respuesta a la presencia continua de antígeno, con pérdida de funciones efectoras y de memoria, resistencia a la apoptosis y senescencia inmunitaria acelerada relacionada con el desgaste de los telómeros38. Una de las infecciones crónicas más comunes es el CMV, un herpesvirus omnipresente con una etapa latente "latente" que solo puede controlarse mediante una vigilancia inmunológica constante39. La infección por CMV controlada (manteniendo un estado latente) parece conferir algunos beneficios inmunológicos que incluyen mejores respuestas a las vacunas contra la influenza y un menor riesgo de algunos tipos de cáncer40. Sin embargo, la activación inmunitaria persistente de bajo grado que acompaña a la reactivación del CMV desde la latencia provoca la expansión clonal de células de memoria T CD8+ específicas de CMV con capacidad de replicación deteriorada, diversidad de receptores reducida y capacidad reducida para responder a nuevas amenazas39. Estos cambios son similares a los observados en la inmunosenescencia y se ha sugerido que el CMV actúa acelerando el envejecimiento biológico en los individuos infectados41. El ejercicio moderado parece mejorar el control inmunitario del CMV, aunque todavía no se sabe si los cambios existentes en el sistema inmunitario inducidos por el CMV pueden revertirse con el ejercicio40.

Las vacunas afectan el sistema inmunológico tanto directa como indirectamente. Sus efectos directos más estudiados son la inducción de respuestas inmunitarias específicas de antígeno capaces de proteger frente a las enfermedades a las que se dirigen. También se sabe que las vacunas pueden tener efectos indirectos sobre otras enfermedades, aunque cuantificar estos efectos y manipularlos conscientemente en beneficio del individuo aún no es una práctica común42.

Hace tiempo que se reconocen los "efectos secundarios positivos" de la vacunación. Numerosos estudios empíricos de la década de 1800 informaron que la vacunación contra la viruela provocó mejoras en las erupciones cutáneas y las infecciones crónicas, e hizo que las personas fueran menos susceptibles al sarampión, la escarlatina, la tos ferina y la sífilis43. Originalmente denominado "parainmunidad", este fenómeno fue explorado en los virus de la viruela por Mayr et al. en Alemania, que identificó aumentos en algunas citocinas y mediadores de respuestas inmunitarias específicas y posteriores después de la vacunación con poxvirus animales altamente atenuados43. Se propuso que las vacunas que inducían parainmunidad podrían usarse para optimizar la respuesta inmune, ya sea mediante activación, regulación o supresión, con fines profilácticos o terapéuticos43.

INMUNIDAD ENTRENADA

Anteriormente se creía que el sistema inmunitario innato era incapaz de desarrollar o mantener la memoria inmunitaria a largo plazo. Ahora sabemos que las células innatas (p. ej., monocitos, macrófagos, células asesinas naturales [NK], etc.) pueden ser reprogramadas por estímulos inmunitarios específicos, lo que puede hacer que respondan de manera diferente a exposiciones posteriores (Fig. 3) 6, 44.

A diferencia de la memoria inducida en la respuesta inmune adaptativa, la inmunidad entrenada no se basa en la expansión clonal sino en una reprogramación funcional relativamente estable de las células innatas que las prepara para ser más o menos reactivas a ciertos estímulos. La exposición a estímulos inmunogénicos puede causar que el metabolismo energético en las células innatas cambie de la fosforilación oxidativa a la glucólisis aeróbica, con otros cambios en la síntesis de colesterol, el metabolismo de la glutamina y potencialmente otras vías aún no identificadas7. El cambio metabólico puede resultar en una reprogramación epigenética a través de modificaciones en las histonas, la metilación del ADN, la reconfiguración de la cromatina y cambios en la expresión de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en la superficie celular7,45. Las histonas asociadas con promotores de genes responsables de la producción de citocinas proinflamatorias y especies oxidativas reactivas se modifican por acetilación, lo que conduce a un aumento de la transcripción, mientras que la metilación típicamente inhibe la transcripción44. Por lo tanto, la naturaleza y la magnitud del estímulo inmunitario determinan si la respuesta inmunitaria entrenada será de tolerancia inmunitaria o parálisis inmunitaria para reducir el daño tisular, o de hiperinflamación para mejorar las respuestas a las amenazas, incluidas las infecciones y los cánceres6. Por ejemplo, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y el -glucano pueden entrenar la respuesta inmunitaria innata para aumentar la respuesta a estímulos no relacionados, mientras que, dependiendo de la dosis, la exposición repetida a lipopolisacáridos puede inducir tolerancia inmunitaria con capacidad reducida para responder a futuras simulaciones45 . En comparación con las respuestas inmunitarias adaptativas, la inmunidad entrenada tiene una vida relativamente corta y se cree que dura meses en lugar de años46, pero dura mucho más que la inmunidad innata clásica, cuya duración suele ser cuestión de horas. La inmunidad entrenada parece mantenerse mediante la reprogramación directa de las células madre y progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea que permite la transmisión de su fenotipo a lo largo de su linaje46.

Por lo tanto, es razonable plantear la hipótesis de que la modulación de la inmunidad entrenada podría explotarse como una herramienta terapéutica: por ejemplo, para revertir los estados de inmunotolerancia que pueden conducir a enfermedades como sepsis o malignidad o para aumentar las respuestas proinflamatorias ante la exposición a agentes infecciosos47 .

La inmunidad entrenada es un mecanismo que se ha sugerido para explicar el impacto de algunas infecciones y vacunas más allá de la enfermedad objetivo. Los impactos de la vacuna BCG o la vacuna contra el sarampión en la salud general se han estudiado más ampliamente en este contexto.

La vacunación con BCG tiene efectos heterólogos positivos sobre la mortalidad, el desarrollo cognitivo y la incidencia de cáncer. La mortalidad por todas las causas entre los niños menores de 5 años se redujo en un 30 % después de la vacunación con BCG en estudios clínicos, y en un 53 % en estudios observacionales, un efecto que fue mucho más allá de lo que podría explicarse solo con la prevención de la tuberculosis48. Recientemente, un seguimiento de 60-años de los participantes de un ensayo de vacuna BCG controlado con placebo que comenzó en 1935 en los Estados Unidos informó que la incidencia de cáncer de pulmón en los receptores de BCG era 2.5-veces menor que los que recibieron placebo, y no se asoció con una infección tuberculosa previa49.

La vacunación con BCG al nacer tiene influencias heterólogas sobre la magnitud de las respuestas a las vacunas de rutina posteriores administradas en la infancia. Un estudio en Australia mostró niveles más altos de anticuerpos en bebés que recibieron BCG al nacer para administrar posteriormente toxoide tetánico y polisacáridos neumocócicos y Haemophilus influenzae tipo b en vacunas conjugadas, pero respuestas más bajas a la hepatitis B50. Por el contrario, un estudio anterior en Gambia encontró que la administración de BCG al nacer o en el momento de la vacunación primaria aumentó las respuestas de anticuerpos y mediadas por células a la vacuna contra la hepatitis B, pero tuvo un impacto limitado o nulo en las respuestas a los toxoides tetánico o diftérico51. Estos resultados discordantes podrían ser el resultado de diferencias subyacentes en el origen étnico, el programa de vacunación primaria (vacunas contra la tos ferina acelular en Australia versus vacunas contra la tos ferina de células enteras en Gambia) u otros factores, y resaltan los desafíos para desentrañar los numerosos posibles factores de influencia de las respuestas inmunitarias. .

Dos metanálisis, realizados a pedido de la OMS, concluyeron que es muy probable que la vacunación con BCG tenga efectos beneficiosos posteriores. Sin embargo, se cuestionó la calidad de algunos de los estudios y se enfatizó que se requiere más investigación para demostrar de manera concluyente un vínculo48.

Según las primeras observaciones de que la morbilidad y la mortalidad de Covid-19 parecen ser más bajas en países con una política actual o reciente para la vacunación universal con BCG52,53, actualmente se están realizando estudios para probar la hipótesis de que la inmunidad entrenada inducida por BCG podría proporcionar algunos protección contra el Covid-19.

El mecanismo de la inmunidad entrenada inducida por BCG parece ser a través de la modificación de los promotores H3K4me3 de genes que codifican IL-6, TLR4 y TNFɑ en células NK y macrófagos (Cuadro 2) 45. BCG aumenta la expresión de PRR específicos en monocitos, y la expresión de respuestas de citocinas proinflamatorias a bacterias, hongos y virus patógenos aumenta en individuos vacunados con BCG, y persiste durante al menos 3 meses después de la vacunación54,55. Además, entre los individuos sanos que recibieron una vacuna contra la fiebre amarilla como modelo de una infección viral humana, aquellos que habían recibido la vacuna BCG 1 mes antes tenían una viremia significativamente menor y mejores respuestas antivirales en comparación con los voluntarios que recibieron la vacunación con placebo56.

BCG también fue la primera terapia biológica aprobada y continúa usándose como un tratamiento exitoso para el cáncer de vejiga a través de efectos inmunomoduladores que resultan en la muerte citotóxica directa de las células cancerosas57.

Las vacunas contra el sarampión también parecen ser particularmente potentes en el entrenamiento de la respuesta inmune innata (Tabla 1). Un metanálisis encontró que la mortalidad por todas las causas en los niños después de recibir una vacuna que contenía sarampión fue significativamente menor (reducción del 49 por ciento) en 18 estudios observacionales (aunque solo se observaron efectos más pequeños y no significativos en ensayos clínicos que generalmente no son alimentado con efectos no específicos de la enfermedad en mente)48. Por el contrario, la infección aguda por sarampión se ha asociado durante mucho tiempo con un aumento de la mortalidad por todas las causas en los años posteriores a la infección, probablemente como resultado de la inmunosupresión inducida por el sarampión a través de la represión y el agotamiento de los linfocitos que puede durar varios años después de la infección de tipo salvaje58. Los efectos opuestos de la vacunación frente a la infección natural en el sistema inmunitario probablemente reflejen diferencias en el tipo o la magnitud de la respuesta inmunitaria inducida, incluida la marcada muerte celular entre los linfocitos durante la infección por sarampión que no se observa después de la vacunación59, posiblemente porque la vacuna y las cepas de sarampión de tipo salvaje están reconocidos por diferentes PRR; TLR2 para sarampión de tipo salvaje versus TLR3 para cepas vacunales60. Por lo tanto, el claro beneficio de supervivencia asociado con la vacunación contra el sarampión parece deberse al efecto combinado de prevenir la enfermedad aguda del sarampión y el subsiguiente período prolongado de inmunosupresión y susceptibilidad a la infección, y el efecto indirecto de la inmunidad entrenada que mejora, en lugar de deprimir, las respuestas a la infección. otros patógenos.

Estos beneficios posteriores de la vacunación no se limitan a la vacunación contra el sarampión ni a la vacunación en la infancia. Un estudio de una cohorte de adultos en Guinea-Bissau vacunados contra la viruela entre los 16 y los 18 años de edad encontró un 40 por ciento menos de riesgo de mortalidad por todas las causas en comparación con las personas que no tenían una cicatriz de viruela y que, por lo tanto, se suponía que eran sin vacunar En este caso, el efecto no puede explicarse por la prevención de la viruela, ya que la enfermedad había sido erradicada mucho antes de que se realizara el estudio61.

No todos los efectos posteriores son positivos. Por ejemplo, la respuesta inmunitaria inducida por una vacuna del virus sincitial respiratorio inactivado con formalina probada en niños durante la década de 1960 condujo a una enfermedad respiratoria mucho más grave al volver a exponerse al RSV62.

Se sabe mucho menos sobre los efectos posteriores de otras vacunas y los hallazgos no siempre son claros, en parte debido a la dificultad de controlar el sesgo en los estudios observacionales48,63 y esta sigue siendo un área de estudio en curso.

Los adyuvantes son estimulantes que se utilizan en las vacunas para mejorar la respuesta inmunitaria. Históricamente, su papel fue aumentar la magnitud de la respuesta de anticuerpos a las vacunas que contenían antígenos con inmunogenicidad inherente limitada64. Tradicionalmente, el desarrollo de adyuvantes era empírico. Ahora, sin embargo, los mecanismos de acción de los adyuvantes se están descifrando y el desarrollo de nuevos adyuvantes y sistemas adyuvantes (combinaciones de inmunoestimulantes) ha abierto la puerta a un papel más amplio para los adyuvantes en la dirección y mejora de las respuestas inmunitarias celulares y de anticuerpos. Los sistemas adyuvantes como el AS01 utilizado en la vacuna recombinante contra el herpes zóster (RZV: Shingrix, GSK) y el AS04 utilizado en la vacuna recombinante contra la hepatitis B (Fendrix, GSK) y la vacuna recombinante contra el virus del papiloma humano (Cervarix, GSK) utilizan la señalización PRR a través de TLR4 y ejercen sus efectos mediante la optimización del sistema inmunitario innato65,66. MF59 y AS03 son emulsiones de aceite en agua que contienen escualeno (AS03 también contiene vitamina E) que se utilizan en las vacunas contra la influenza pandémica y/o estacional. La vacuna contra la influenza estacional con adyuvante MF59- está autorizada para adultos mayores de 60 años. MF59 y AS03 activan vías inmunitarias y células dendríticas a través de mecanismos independientes de TLR67–69.

El AS01-que contiene RZV indicado para la prevención del herpes zoster en adultos de 50 años o más es la primera vacuna que induce una protección independiente de la edad y muestra que la disminución de la inmunidad relacionada con la edad en adultos muy mayores puede ser superar70. Una vacuna contra la hepatitis B que contiene CpG, un agonista del receptor tipo toll (TLR9), fue autorizada posteriormente en EE. UU. (Heplisav-B, Dynavax). Esta vacuna con adyuvante también mostró una inmunogenicidad mejorada en personas mayores, con el 91,6 % de las personas de 60 a 70 años logrando seroprotección en comparación con el 72,6 % vacunado con una vacuna contra la hepatitis B con adyuvante de alumbre71. Si AS01, CpG o los adyuvantes de emulsión inducen inmunidad entrenada requiere más investigación. La observación de que las respuestas inmunitarias innatas, como las vinculadas al interferón gamma, son más fuertes después de una segunda dosis de una vacuna con adyuvante en comparación con la primera dosis 72 proporciona un indicio intrigante. Se ha propuesto la inmunidad entrenada como una posible explicación72. Curiosamente, las vacunas contra la influenza estacional con adyuvante proporcionaron una mayor eficacia que las vacunas sin adyuvante para prevenir la hospitalización debido a neumonía/influenza73 o mortalidad por todas las causas y neumonía74. Un estudio clínico de Fase I en curso está investigando (i) los efectos de la vacunación RZV en la inmunidad entrenada y (ii) si esto podría resultar en menos enfermedades asociadas con la influenza, neumonía y Covid-19 (NCT04523246).

Se ha demostrado el papel de los adyuvantes en la conformación de la memoria inmunitaria para las vacunas contra la influenza. Frente a la diversidad antigénica, el proceso de generación de adaptabilidad de las células B está impulsado por células de memoria CD4 plus con reacción cruzada, como las células auxiliares foliculares T específicas de antígeno derivadas de infecciones o vacunas previas. La adaptabilidad de las células B a las cepas heterólogas mejora sustancialmente cuando la vacunación primaria contra la cepa inicial se realiza con una vacuna antigripal con adyuvante75. Las vacunas contra la influenza con adyuvante AS03 y MF59- estimulan las células T CD4 más y las células B ingenuas que se dirigen a una amplia gama de epítopos con la producción de anticuerpos con diversos sitios de unión y aumentan la avidez en comparación con la vacuna sin adyuvante, con una mayor adaptabilidad de células B de memoria para una mayor especificidad a las nuevas cepas (propagación de epítopos)76–78. En la práctica, estos hallazgos sugieren fuertemente que alterar el microambiente en el que tiene lugar el reconocimiento de antígenos tiene profundas consecuencias para las respuestas inmunitarias posteriores y que la vacunación 'correcta' puede inducir respuestas de células T CD4 más que preparan el sistema inmunitario para una respuesta más eficaz, incluso a antígenos de cepas de enfermedades heterólogas.

De acuerdo con estos hallazgos, se ha argumentado que, como resultado de la disminución relacionada con la edad en el número de células T ingenuas, la función y la diversidad del repertorio, las células T de memoria de reacción cruzada sirven como mediadores cada vez más importantes de protección contra nuevas infecciones en adultos mayores79 . Los requisitos menos estrictos para la activación de las células T de memoria implican que las respuestas inmunitarias mediadas por células con menor avidez reclutadas del grupo de memoria pueden ser retrasadas, débiles y potencialmente muy restringidas debido a los efectos de las expansiones de células clonales en respuesta a infecciones crónicas (por ejemplo, CMV ) y los límites de la inmunobiografía individual79. La diversidad del repertorio de células B se agota de manera similar con el tiempo, con expansión clonal de células experimentadas con antígenos80. Se ha demostrado que algunas vacunas, como la vacuna viva atenuada contra el herpes zoster, amplían el repertorio de células T en adultos mayores81, y una de las funciones de los adyuvantes en las vacunas es aumentar la amplitud de la respuesta inmunitaria76,77. Por lo tanto, estrategias como elegir adyuvantes capaces de mejorar la adaptabilidad de las células T de memoria podrían ser de particular beneficio para los adultos mayores que tienen un grupo limitado de células T vírgenes y en quienes las células B de memoria preexistentes podrían aprovecharse para generar anticuerpos de alta afinidad con la ayuda de células T preexistentes.

Las infecciones suelen ir seguidas de complicaciones que pueden no reconocerse como relacionadas, pero que se deben a modificaciones inmunitarias inducidas por la infección, o que son el resultado del estrés adicional de la infección en los sistemas corporales que ya pueden estar comprometidos. En el caso de las enfermedades prevenibles mediante vacunación, la prevención de estos efectos posteriores contribuye significativamente al valor de la vacunación y se reconoce cada vez más como importante para los análisis de rentabilidad y la modelización económica de los impactos de la vacunación82.

Por ejemplo, las personas con herpes zoster tienen un riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular, en particular en las primeras 4 semanas posteriores a la infección, y de eventos cardíacos durante más de un año después de la infección83–85.

Las enfermedades respiratorias y las muertes por enfermedades circulatorias aumentan durante las temporadas de influenza86–88, y la vacunación contra la influenza, en particular de los adultos mayores, tiene un impacto positivo en las tasas de hospitalización por enfermedades respiratorias y cardiovasculares y reduce la mortalidad por todas las causas89,90.

La vacunación infantil induce beneficios positivos para la salud que se manifiestan como capacidades cognitivas significativamente mejoradas en los adolescentes en comparación con los controles no vacunados, probablemente debido a un menor número de infecciones durante la infancia91. Así, la vacunación puede considerarse una intervención que actúa para mantener la homeostasis al prevenir una enfermedad primaria (la infección diana) y una enfermedad secundaria (otras enfermedades surgidas como consecuencia de la infección primaria). En ausencia de vacunación, las infecciones por enfermedades prevenibles por vacunación pueden tener importantes efectos secundarios a largo plazo, afectando el desarrollo cognitivo de los niños, reduciendo su productividad a lo largo de la vida y aumentando el riesgo de una serie de otras enfermedades, principalmente respiratorias, cardiovasculares y cerebrovasculares, con la morbilidad, mortalidad y costes sanitarios y económicos asociados.

VACUNACIÓN A LO LARGO DE LA VIDA PARA LA CONDICIÓN INMUNITARIA Y EL ENVEJECIMIENTO SALUDABLE

Las influencias externas de la dieta y el ejercicio, combinadas con una buena higiene y la evitación de toxinas como fumar tienen efectos de gran alcance en la salud, incluida la salud inmunológica. Ahora entendemos que la vacunación es un evento inmunitario de importancia similar, que puede educar y modular el sistema inmunitario, modificando las respuestas a exposiciones posteriores y posiblemente no relacionadas21. Las vacunas pueden hacer contribuciones multifacéticas al envejecimiento saludable que pueden actuar positiva y/o negativamente según la edad, el sexo, la inmunobiografía y las características de la vacuna en sí, incluida la presencia de adyuvante y secuencia vacunal.

La vacunación infantil es un modulador temprano de la inmunobiografía y la administración de vacunas para entrenar la inmunidad innata en puntos clave a lo largo de la vida tiene el potencial de prevenir la senescencia inmunológica e impactar positivamente en un envejecimiento saludable. Se espera que el impacto positivo de las vacunas sobre el reloj epigenético sea indirecto, mediado principalmente por la prevención de infecciones virales crónicas que se ha descrito que aceleran la edad biológica medida por el reloj epigenético41,92–94. Sin embargo, hasta el momento, el uso planificado de vacunas específicas para impulsar el sistema inmunitario hacia una salud general óptima sigue siendo teórico (Fig. 4). Asimismo, la prevención de enfermedades infecciosas a lo largo de la vida, ya sea por efectos directos o por los efectos secundarios de la vacunación, parece contribuir a prevenir las consecuencias negativas de la inflamación asociada con esas enfermedades, pero aún no se ha aplicado intencionalmente con este fin. Si bien se ha descrito el impacto de la inflamación crónica de bajo grado asociada con la edad avanzada en las respuestas a la vacuna11, se sabe poco si la vacunación puede afectar directamente la inflamación al prevenir o modular las respuestas inmunitarias desadaptativas. La evidencia preliminar sugiere que los medicamentos que actúan directamente sobre los mecanismos involucrados en el proceso de envejecimiento pueden mejorar el estado físico, como lo demuestran dos estudios por el aumento de las respuestas a la vacuna contra la influenza, la regulación al alza de la expresión génica antiviral y las tasas más bajas de infección entre los adultos mayores tratados con un inhibidor de mTOR95, 96. La inhibición de las sestrinas (proteínas sensibles al estrés) que conducen a una actividad de las células T ampliamente mejorada es otra intervención que muestra una promesa temprana97.

CONCLUSIÓN

Los programas de vacunación actuales se centran principalmente en la vacunación infantil, pero la evidencia discutida aquí indica que deben evolucionar para que los beneficios de los efectos específicos de patógenos y posteriores de las vacunas estén disponibles para todas las personas a lo largo de su vida. En lugar de la perspectiva tradicional de los requisitos de vacunación específicos basados ​​en la edad, la vacunación a lo largo de la vida considera la vacunación como una actividad continua y de por vida, similar al ejercicio, que tiene como objetivo desarrollar y mantener una mejor salud general98. Las vacunas pueden tener un impacto potencialmente positivo en la aptitud inmunitaria a través de respuestas innatas y adaptativas que mejoran y mantienen la resiliencia del sistema inmunitario, ya sea mediante la reprogramación epigenética de las células innatas o aprovechando la memoria preexistente establecida por inmunizaciones anteriores. Las vacunas mantienen la homeostasis inmunológica al prevenir la enfermedad específica y la morbilidad y muerte asociadas provocadas por la infección con impactos a largo plazo en la salud.

La actual pandemia de Covid-19 ha expuesto la extrema vulnerabilidad de las personas mayores a enfermedades infecciosas graves. Comprender los elementos específicos del sistema inmunitario que aumentan la vulnerabilidad de las personas mayores en comparación con las personas más jóvenes es fundamental para identificar tratamientos o vacunas eficaces contra el Covid-19, y es igualmente aplicable a la prevención y el tratamiento de otras enfermedades infecciosas99. La intrigante observación de que la vacunación previa contra la influenza o el neumococo se asoció con una probabilidad significativamente menor desde el punto de vista estadístico de una prueba positiva para el SARS-CoV-2 en adultos mayores da crédito a la idea de que la vacunación puede conferir beneficios más amplios que la inmunidad específica contra patógenos100 . Estamos en medio de una revolución en la inmunología, posible gracias al análisis de las respuestas inmunitarias a nivel de una sola célula utilizando tecnologías avanzadas como el análisis de la secuencia del receptor de células T (ensayo para la cromatina accesible a la transposasa con secuenciación, o ATAC-seq) , y perfiles epigenéticos de modificaciones de histonas usando citometría por Time-Of-Flight (EpiTOF)101. Una comprensión cada vez mayor de los intrincados mecanismos que subyacen a la salud y la enfermedad humanas está abriendo la puerta a intervenciones que podrían apuntar a la aptitud inmunológica.

En conclusión, existe una necesidad creciente de un cambio de paradigma en la forma en que se ve y promueve la vacunación. Fuera de su función tradicional, las vacunas podrían contribuir positivamente a la aptitud inmunitaria de maneras que apenas comienzan a entenderse, aunque se necesita más estudio sobre cómo se podría hacer esa contribución.

La confirmación de los efectos posteriores de las vacunas respaldaría firmemente el papel de la vacunación en la promoción de la salud y la necesidad de agregar la vacunación a la caja de herramientas para una vida saludable; junto con una dieta saludable, ejercicio y abandono del hábito de fumar102–104.

REFERENCIAS

Polonia, GA, Jacobson, RM y Ovsyannikova, IG Tendencias que afectan el futuro del desarrollo y la distribución de vacunas: el papel de la demografía, la ciencia regulatoria, el movimiento antivacunas y la vacunología. Vacuna 27, 3240–3244 (2009).

2. Organización Mundial de la Salud. La estrategia mundial y el plan de acción sobre el envejecimiento y la salud.

3. Ozawa, S. et al. El impacto económico estimado de las vacunas en 73 países de bajos y medianos ingresos, 2001-2020. Toro. Órgano Mundial de la Salud 95, 629–638 (2017).

4. Tate, J. et al. El enfoque del ciclo de vida de la vacunación: aprovechar los beneficios de la vacunación a lo largo de la vida. Vacuna 37, 6581–6583 (2019).

5. Philip, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. y Lopalco, PL Inmunización durante toda la vida como puerta de entrada a la salud. Expert Rev. Vacunas 17, 851–864 (2018).

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG Inmunidad entrenada como estrategia terapéutica novedosa. actual Opinión Farmacia 41, 52–58 (2018).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM El metabolismo celular alterado impulsa la inmunidad entrenada. Tendencias Endocrinol. metab. 29, 602–605 (2018).

8. Del Giudice, G. et al. Luchando contra un enemigo proteico: inmunosenescencia, vacunas y envejecimiento saludable. Mec. de envejecimiento NPJ. Dis. 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL El papel de la epigenética en el envejecimiento y la autoinmunidad. clin. Rev. Allergy Immunol. 39, 42–50 (2010).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR y Weyand, CM Epigenética del envejecimiento de las células T. J. Leukoc. Biol. 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. et al. Inmunobiografía y la heterogeneidad de las respuestas inmunes en los ancianos: un enfoque en la inflamación y la inmunidad entrenada. inmunol frontal. 8, 982 (2017).

12. Ron-Harel, N. et al. La respiración defectuosa y el metabolismo de un carbono contribuyen a la alteración de la activación de las células T ingenuas en ratones de edad avanzada. proc. Academia Nacional. ciencia EE. UU. 115, 13347–13352 (2018).

13. Fourati, S. et al. La inflamación previa a la vacunación y la señalización de las células B predicen la hiporrespuesta relacionada con la edad a la vacunación contra la hepatitis B. Nat. común 7, 10369 (2016). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER y Jee, SH La edad biológica como índice útil para predecir la supervivencia y la mortalidad a los diecisiete años en coreanos. BMC Geriatr. 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. Biomarcadores basados ​​en la metilación del ADN y la teoría del reloj epigenético del envejecimiento. Nat. Rev. Genet 19, 371–384 (2018).

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