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Estimulación transcutánea del nervio vago auricular · Estimulación del nervio vago · Reflejo inflamatorio · Pediatría

Según estudios relevantes, la cistanche es una hierba tradicional china que se ha utilizado durante siglos para tratar diversas enfermedades. Se ha demostrado científicamente que posee propiedades antiinflamatorias, antienvejecimiento y antioxidantes. Los estudios han demostrado que la cistanche es beneficiosa para los pacientes que padecen enfermedades renales. Se sabe que los ingredientes activos de la cistanche reducen la inflamación, mejoran la función renal y restauran las células renales dañadas. Por lo tanto, la integración de la cistanche dentro de un plan de tratamiento de la enfermedad renal puede ofrecer grandes beneficios a los pacientes en el manejo de su condición. Cistanche ayuda a reducir la proteinuria, reduce los niveles de BUN y creatinina, y disminuye el riesgo de daño renal adicional. Además, la cistanche también ayuda a reducir los niveles de colesterol y triglicéridos, que pueden ser peligrosos para los pacientes que padecen enfermedades renales.

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Estimado editor,

El síndrome nefrótico idiopático, que incluye enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y nefropatía membranosa, se caracteriza por proteinuria, hipoalbuminemia, edema y dislipidemia. El síndrome nefrótico en la infancia tiene una incidencia de 2 a 7 por 100,000 en los Estados Unidos [1]. Si bien es raro, el síndrome nefrótico tiene un costo considerable en el sistema de atención médica y la economía, ya que representa el 12 por ciento de los incidentes de insuficiencia renal en niños [2].

Aunque la etiología no se comprende claramente, la mayoría de los pacientes con síndrome nefrótico responden a la terapia con corticosteroides. Desafortunadamente, las recaídas son comunes; hasta el 50 por ciento de los niños desarrollan síndrome nefrótico con recaídas frecuentes (FRNS, por sus siglas en inglés) y entre el 10 y el 20 por ciento desarrollan síndrome nefrótico resistente a los esteroides (SRNS, por sus siglas en inglés), una designación que conlleva un mal pronóstico (p. ej., progresión a insuficiencia renal en el 35-50 por ciento de los casos) [3]. Además, los niños con síndrome nefrótico están expuestos a grandes dosis acumulativas de corticosteroides que los ponen en riesgo de desarrollar una multitud de efectos secundarios [3]. El uso prolongado de esteroides provoca retraso del crecimiento, osteopenia, trastornos del estado de ánimo, cataratas, diabetes mellitus, hipertensión, obesidad e inmunosupresión [4]. Además, las supuestas terapias ahorradoras de esteroides, como el tacrolimus, el micofenolato de mofetilo y el rituximab, tienen amplios perfiles de efectos adversos [3]. Incluso con estas diversas opciones terapéuticas, todavía hay un subgrupo de pacientes que no responde. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de identificar terapias seguras y novedosas que puedan usarse para disminuir la exposición a los corticosteroides y otros inmunosupresores.

La estimulación del nervio vago se está evaluando como un tratamiento novedoso y efectivo para muchas enfermedades inflamatorias e inmunomediadas [5-10]. Aquí, discutimos lo que se entiende sobre la estimulación del nervio vago (VNS) y la posible aplicación de esta modalidad al síndrome nefrótico.

Síndrome Nefrótico y el Sistema Inmune

La patogenia subyacente del síndrome nefrótico idiopático es poco conocida, pero es probable que implique una desregulación del sistema inmunitario. La mayoría de los pacientes nefróticos responden a la terapia con corticosteroides y las recaídas a menudo se desencadenan por enfermedades, vacunas o episodios alérgicos, lo que sugiere una etiología inmunomediada [3]. Se ha planteado la hipótesis de que el daño de los podocitos puede deberse a células T disfuncionales que liberan factores circulantes como las citoquinas. Esto se evidencia en múltiples estudios que muestran que los niveles de citocinas proinflamatorias se elevan durante los momentos de recaída (es decir, factor de necrosis tumoral [TNF], interleucina [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, interferón gamma, factor de crecimiento del endotelio vascular) [11-15]. Estudios genómicos recientes han identificado polimorfismos de TNF, IL-4 e IL-13 que están asociados con la susceptibilidad al síndrome nefrótico, y estudios transcriptómicos han demostrado la activación de TNF en niños y adultos con síndrome nefrótico [15– 17]. Las ratas infundidas con TNF e IL-13 desarrollaron aumentos en la proteinuria [18]. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual estas citoquinas están involucradas no está claro.

Además, el hecho de que algunos niños con síndrome nefrótico respondan a la terapia de reducción de células B con rituximab indica que las células T pueden no desempeñar un papel importante en la patogenia de esta enfermedad [19–21]; Las células B pueden secretar un autoanticuerpo circulante como factor de permeabilidad desencadenante. Desarrollos recientes en estudios con animales y humanos han señalado un anticuerpo contra la proteína podocitaria nefrina como un posible factor de permeabilidad [22, 23]. El grupo de Weins descubrió anticuerpos anti-nefrina circulantes en niños con enfermedad de cambios mínimos que se correlacionan con la actividad de la enfermedad e IgG en tejido de biopsia renal que se colocaliza con nefrina [23].

También es teóricamente posible que el síndrome nefrótico sea el resultado de algún proceso que provoque el daño de los podocitos, que aún no se ha identificado. Independientemente del mecanismo exacto, es probable que la desregulación del sistema inmunitario sea una característica importante del síndrome nefrótico idiopático.

El reflejo inflamatorio

El nervio vago es el componente principal del sistema nervioso parasimpático y regula importantes funciones autonómicas en todo el cuerpo. Los nervios vagos izquierdo y derecho están compuestos por fibras sensoriales (aferentes) y motoras (eferentes) que viajan desde el tronco encefálico para inervar los órganos viscerales, incluidos los riñones [24]. Los núcleos solitarios del tracto (NTS) reciben la mayoría de las señales aferentes vagas en el tronco encefálico; otro núcleo dirigido al tronco encefálico es el núcleo espinal. Luego, las señales se transmiten a estructuras cerebrales superiores a través del NTS. Las fibras eferentes del nervio vago se originan en dos núcleos, el núcleo motor dorsal y el núcleo ambiguo, en el bulbo raquídeo del tronco encefálico.

El reflejo inflamatorio, descrito por primera vez hace 2 décadas por Tracey et al. [25], es un circuito neuronal compuesto por señales aferentes y eferentes vagas que modulan la respuesta inmunitaria innata. Las señales inflamatorias periféricas activan potenciales de acción aferentes en el nervio vago que se transmiten a los núcleos del tronco encefálico y estructuras cerebrales superiores. Las señales antiinflamatorias regresan a través de al menos dos vías (Fig. 1) [25].

Vía antiinflamatoria colinérgica

Las señales transmitidas a través de las fibras eferentes del nervio vago inhiben la liberación de citocinas proinflamatorias. Esta vía neural se denomina vía antiinflamatoria colinérgica (CAP). Las fibras eferentes del nervio vago transmiten señales funcionales al nervio esplénico a través del complejo del ganglio mesentérico superior celíaco para liberar norepinefrina. La norepinefrina luego se une a los linfocitos esplénicos para estimular la liberación de acetilcolina (ACh) por parte de un subconjunto de células T esplénicas (CD4 más ChAT más células T). Las células proinflamatorias como los macrófagos expresan receptores nicotínicos ACh alfa7 en su superficie, que cuando son estimulados por ACh inhiben la translocación nuclear del factor de transcripción NF-κB y la activación de la vía JAK2-STAT3 [25]. La señalización del nervio vago adrenérgico también activa la liberación de ACh, que inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias, incluido el TNF y otros mediadores [25]. Además, la estimulación del nervio vago regula el tráfico de células B durante la maduración en células productoras de anticuerpos [25]. En un modelo de ratón de infección estreptocócica, Mina-Osorio et al. mostró que la ENV detuvo la migración de las células B y disminuyó la secreción de anticuerpos, lo que demuestra que la CAP regula la producción de anticuerpos después de la exposición de las células B a los antígenos [26].

Eje suprarrenal antiinflamatorio hipotalámico hipofisario

En esta vía, los estímulos inflamatorios hacen que las fibras vagas sensoriales aferentes estimulen el NTS, que a su vez activa las neuronas del hipotálamo para que la glándula pituitaria anterior libere la hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Luego, las glándulas suprarrenales liberan glucocorticoides para suprimir la inflamación periférica [27].

Estimulación del nervio vago

La medicina bioelectrónica es un campo en crecimiento que utiliza tecnología para modular el sistema nervioso como un enfoque para el tratamiento de enfermedades y lesiones. La VNS implantable fue aprobada por la Administración Federal de Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la epilepsia en 1997 y la depresión resistente al tratamiento en 2005. También existe un interés creciente en las modalidades no invasivas para estimular el nervio vago, incluida la VNS auricular transcutánea (taVNS) utilizando electrodos superficiales de la piel aplicados al oído externo para activar el reflejo inflamatorio mediante la estimulación eléctrica de la rama auricular del nervio vago [28]. La concha del platillo está inervada exclusivamente por las fibras aferentes del nervio vago, mientras que las ramas del nervio vago también inervan las paredes posterior e inferior del canal auditivo [29]. La rama auricular del nervio vago consta de fibras sensoriales aferentes que, cuando se estimulan, envían potenciales de acción anterógrados al NTS. La resonancia magnética funcional humana y los estudios de potenciales evocados del tronco encefálico han demostrado que la estimulación eléctrica de la concha del platillo activa el NTS en el cerebro [28]. Inicialmente informamos que taVNS en humanos disminuyó la producción de citoquinas según lo medido usando cultivos de órganos de sangre completa estimulados con endotoxinas. Observamos que taVNS redujo el TNF en un 80 %, la IL-6 en un 73 % y la IL-1 en un 50 % en comparación con los niveles previos al tratamiento en adultos sanos después de la estimulación auricular de la concha del platillo durante 2 a 5 minutos [ 5]. Estos cambios de citoquinas duraron hasta 24 h después de una sola sesión de taVNS, lo que sugiere que es posible realizar esto como una terapia de una vez al día. Sin embargo, aún se desconoce mucho, incluida la configuración óptima para la estimulación eléctrica: ubicación anatómica, intensidad de la corriente eléctrica, ancho de pulso, frecuencia, ciclo de trabajo y duración de la sesión. Hasta la fecha, los ensayos clínicos que utilizan taVNS han empleado docenas de variaciones en estos entornos y actualmente no se conoce un estándar óptimo para taVNS [28].

En los últimos años, el reflejo inflamatorio mediado por el nervio vago se ha convertido en un foco de estudio para el tratamiento de enfermedades crónicas inmunomediadas. Múltiples estudios en animales y humanos han demostrado que la VNS tiene efectos inmunomoduladores y conduce a una mejora en diversas enfermedades [10]. En un estudio piloto de la enfermedad de Crohn, siete de los nueve participantes lograron una remisión a largo plazo con VNS utilizando un dispositivo VNS implantado quirúrgicamente [7]. En otro estudio piloto, se observó una reducción en las puntuaciones de gravedad de la enfermedad en seis de ocho participantes con enfermedad de Crohn [8]. En un ensayo de artritis reumatoide de 18 pacientes con un dispositivo implantado, la VNS provocó una disminución de los niveles de TNF y una reducción de los síntomas [9].

Actualmente hay más de 200 estudios registrados en Clinicaltrials.gov, y muchos informes publicados de ensayos clínicos que muestran el beneficio de taVNS para varias afecciones inmunomediadas. Un estudio multicéntrico de un solo brazo de 30 pacientes con artritis reumatoide de moderada a grave indicó que la administración diaria de taVNS dio lugar a disminuciones significativas en las puntuaciones de actividad de la enfermedad después de 12 semanas [30]. De manera similar, un estudio de 16 pacientes con artritis reumatoide con alta actividad de la enfermedad tuvo puntajes de actividad más bajos después de 4 días de taVNS; no hubo cambios en la puntuación de actividad en 20 pacientes con baja actividad de la enfermedad [31]. En 6 pacientes con artritis reumatoide tratados con taVNS dos veces al día durante 2 días, se informó una mejora en las puntuaciones de gravedad de la enfermedad y las evaluaciones de salud global con una reducción significativa en los niveles de PCR [5]. Además, un estudio piloto aleatorizado doble ciego de 18 pacientes con lupus eritematoso sistémico que comparó 5 min de taVNS versus simulado durante 4 días informó una mejoría en el dolor, la fatiga y las puntuaciones de salud global en el grupo de tratamiento con taVNS a los 12 días [6].

Efectos secundarios de las tabernas

La estimulación quirúrgica directa del nervio vago eferente se ha asociado con efectos secundarios de bradicardia, motilidad gástrica, vasodilatación y constricción de las pupilas, pero estos no han complicado las tabernas. En un análisis sistemático de 1322 adultos tratados con taVNS, los efectos secundarios más comunes fueron irritación de la piel, nasofaringitis, dolor de cabeza y mareos; hubo un informe de bradicardia sintomática [32]. Un estudio que examinó los efectos de taVNS en bebés con retraso en la alimentación encontrado en taVNS fue bien tolerado sin efectos adversos [33]. Travis también se ha utilizado en otros estudios pediátricos sin efectos adversos graves [34–36].

VNS y el Riñón

Un importante cuerpo de investigación preclínica revela un vínculo entre los efectos inmunomoduladores de la VNS y el riñón [37–44]. Inou et al. [40] encontraron que la VNS mejora la inflamación y protege contra la lesión por isquemia-reperfusión renal en ratones. La estimulación del nervio vago 24 h antes de la agresión (pero no inmediatamente antes de la agresión) dio como resultado una reducción de la creatinina, una mejora de la histología y una reducción de las citocinas, cuyos efectos duraron 48 h. Los experimentos demostraron que el bazo era un componente necesario de la señalización del reflejo inflamatorio para el efecto inmunomodulador [40]. En un estudio similar de lesión por reperfusión, Gigliotti et al. [38] utilizaron ultrasonidos pulsados ​​del bazo en un intento de desencadenar el reflejo inflamatorio. La aplicación de ultrasonido 24 h antes de la isquemia atenuó la lesión renal en ratones y redujo las citocinas circulantes. El efecto no se observó en ratones esplenectomizados, lo que nuevamente demuestra que la señalización del reflejo inflamatorio en el bazo es un componente crítico de la neuromodulación del riñón [38].

Un artículo seminal de Tanaka et al. [45] mapearon dos vías neurales involucradas en la protección neuroinmune de los riñones con VNS en un modelo de ratón de lesión por isquemia-reperfusión usando optogenética para estimular selectivamente las fibras nerviosas. La estimulación anterógrada de los nervios vagos eferentes y aferentes resultó en protección renal, y la protección fue mediada por el bazo. El efecto no se observó en ratones que fueron esplenectomizados, y en otro experimento, la transferencia adoptiva de esplenocitos de ratones tratados con VNS protegió los riñones de ratones ingenuos. La vía eferente vago ejercía su efecto mediante la activación de CAP, mientras que la vía aferente vago protegía los riñones activando la vía vago-simpática a través del nervio esplénico al bazo, que se originaba en las neuronas C1 en la médula ventrolateral rostral.

tabernas en síndrome nefrótico

Dado que la VNS activa el reflejo inflamatorio, que afecta la liberación de citoquinas y la función de las células B y T, es plausible que la VNS pueda ser un tratamiento para el síndrome nefrótico idiopático. El uso exitoso de taVNS en condiciones inmunomediadas en ensayos clínicos en animales y humanos sugiere un posible papel para taVNS en el tratamiento del síndrome nefrótico en niños.

El trabajo de Tanaka et al. [45] proporciona un marco teórico de cómo taVNS puede interactuar con los riñones en el síndrome nefrótico. Presumimos que la estimulación de las neuronas sensoriales aferentes de la rama auricular del nervio vago por taVNS conduce a (1) estimulación del NTS, (2) activación de las neuronas C1 en el bulbo raquídeo ventrolateral rostral, (3) activación de CAP a través de el nervio esplénico al bazo, (4) la estimulación de la norepinefrina y la ACh, (5) la inhibición de las citoquinas, la función de las células B y las células T, y (6) la protección contra el daño relacionado con el sistema inmunitario en los podocitos del riñón. También es posible que taVNS reclute otros mecanismos (p. ej., eje suprarrenal pituitario hipotalámico antiinflamatorio, sistema renina-angiotensina, sistema de óxido nítrico o efectos sobre el síndrome metabólico y la presión arterial mediados por el riñón) y pueden afectar directamente a los podocitos. en el riñón, lo que requiere más investigación. También es razonable considerar que taVNS puede inducir la liberación del bazo de T-ChAt, el subconjunto de células T reguladoras que inhibe la inflamación al viajar al riñón para liberar ACh. Estos y otros mecanismos hipotéticos de VNS en el síndrome nefrótico humano merecen más estudios.

Recientemente, informamos los resultados de un pequeño estudio piloto de taVNS en el tratamiento de siete niños con síndrome nefrótico [46]. En resumen, una unidad de estimulación nerviosa eléctrica transcutánea comercialmente disponible administró estimulación eléctrica a la rama auricular del nervio vago a través de la concha de platillo del oído izquierdo durante 5 min/día durante 26 semanas. En tres niños con FRNS (sin inmunosupresión de pie durante al menos 3 meses), todos permanecieron libres de recaídas durante el período de estudio. El tratamiento con taVNS en tres niños con SRNS (con medicamentos estables durante al menos 3 meses) se acompañó de una reducción del 25 al 76 por ciento en la proteinuria en comparación con el valor inicial. Para un participante de SRNS, la proteína en la orina: creatinina disminuyó de 2,1 a {{10}},5 a las 26 semanas. (Nota: este participante entró en remisión completa con una proteína en orina: creatinina de 0,2 a los 23 meses después de la publicación del estudio). Como se esperaba, un participante con una forma genética de síndrome nefrótico congénito no respondió y permaneció nefrótico. Los niveles de TNF sérico disminuyeron significativamente en comparación con el valor inicial en nuestra población de estudio durante la terapia con taVNS. No se informaron eventos adversos ni efectos secundarios. Los resultados se mantuvieron en tres participantes que continuaron con el tratamiento diario con taVNS después del estudio (15 a 21 meses), mientras que se produjeron recaídas/aumento de la proteinuria en los que interrumpieron el tratamiento.

Direcciones futuras

Travis tiene varias ventajas teóricas como opción experimental para el tratamiento del síndrome nefrótico en niños porque es una modalidad no farmacológica en el hogar. Travis también es una terapia ahorradora de esteroides libre de los efectos secundarios nocivos de los medicamentos inmunosupresores en niños con síndrome nefrótico. Además, con los malos resultados a largo plazo asociados con SRNS, taVNS podría utilizarse como una terapia complementaria para reducir la proteinuria, lo que podría retrasar la progresión de la enfermedad renal crónica en estos individuos.

En conclusión, los resultados de nuestro estudio piloto sugieren que la terapia taVNS puede ser útil en la prevención de recaídas del síndrome nefrótico en pacientes con FRNS y disminución de la proteinuria en aquellos con SRNS no congénito. Travis es un enfoque potencialmente prometedor, novedoso, no farmacológico, no invasivo y ahorrador de esteroides en el tratamiento experimental del síndrome nefrótico idiopático en niños. La eficacia y la seguridad de taVNS para el síndrome nefrótico deben investigarse más a fondo y confirmarse con un ensayo controlado aleatorizado.

Declaracion de conflicto de interes

El Dr. Sethna fue consultor de Kite Medical.

Fuentes de financiamiento

La Dra. Sethna recibió una subvención del Premio de desarrollo profesional temprano de Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine. El Dr. Chavan recibió una subvención del NIH R01GM132672. La Dra. Tracey recibió una subvención de R35GM118182-01. El Dr. Datta-Chaudhuri recibió subvenciones de General Electric y United Therapeutics. El Dr. Zanos recibió subvenciones de General Electric y BARDA. El Dr. Seth Na es el IP del sitio para CureGN y NEPTUNE financiados por los NIH.

Contribuciones de autor

Todos los autores conceptualizaron y diseñaron el estudio y revisaron críticamente el manuscrito en busca de contenido intelectual importante. Todos los autores aprobaron el manuscrito final tal como fue presentado y aceptan ser responsables de todos los aspectos del trabajo. La Dra. Christine B. Sethna redactó el manuscrito inicial.

Declaración de disponibilidad de datos Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo. Las consultas adicionales pueden dirigirse al autor de correspondencia.

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