Diversos Modelos De Fibrilación Auricular Inducida Por Acetilcolina Y Su Aplicación En El Campo De La Medicina Tradicional China
Mar 12, 2022
Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com
Qin Zhang, Ping Wang, Lin Wu
1 El Laboratorio Clave de Medicina Interna China del MOE, BUCM, Beijing, China.
2 Universidad de Medicina Tradicional China de Tianjin. Tianjín, China.
3 El Primer Hospital de la Universidad de Pekín, Pekín, China.
Destacar
La acetilcolina es un neurotransmisor del nervio vago que juega un papel importante en la aparición y el mantenimiento de la fibrilación auricular es importante en la investigación básica. La acetilcolina es otra nueva diana candidata para el tratamiento farmacológico específico de la aurícula. La forma constitutivamente activa de esta corriente aumentada en la fibrilación auricular humana y la inhibición farmacológica podría tener valor terapéutico.
Resumen
La fibrilación auricular es de importancia para la salud pública y aumenta profundamente la morbilidad, la mortalidad y los gastos relacionados con la salud. Las morbilidades incluyen el aumento de los riesgos de resultados cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular, y los efectos nocivos sobre la calidad de vida, el estado funcional y la cognición. Nuestro propósito es comprender el mecanismo molecular de la fibrilación auricular, se debe establecer un modelo en condiciones patológicas. La acetilcolina, un neurotransmisor del nervio vago, se ha establecido en numerosos modelos de fibrilación auricular. Discutiremos el modelo establecido de fibrilación auricular inducida por acetilcolina, con el objetivo de buscar un modelo más cercano a la condición clínica. Se discutirán los mecanismos subyacentes para observar el mecanismo de los fármacos antiarrítmicos.
Palabras clave: Acetilcolina, Fibrilación auricular, Modelo in vivo, Modelo in vitro.
Fondo
La fibrilación auricular (FA) tiene una profunda carga clínica y de salud pública, que ha aumentado en las últimas décadas [1]. Se espera que la prevalencia de la FA aumente notablemente con el envejecimiento de la población. Un estudio del corazón del perro mostró que el nervio vago estaba distribuido en la almohadilla de grasa epicárdica que estaba en la unión de la vena pulmonar derecha y la aurícula izquierda. La evidencia señaló que el nervio vago desempeñó un papel importante en la aparición y el mantenimiento de la FA. El período refractario efectivo (ERP) actúa como un mecanismo de protección y mantiene el ritmo cardíaco bajo control y previene las arritmias. Uno de los mecanismos puede ser un corto período efectivo de refractario de las venas auricular y pulmonar. Otro mecanismo es la reducción de la conducción interna de la aurícula. Además, la estimulación del nervio vago puede acortar la duración del ciclo de FA, lo que es más evidente en la vena pulmonar. La acetilcolina (Ach) es un neurotransmisor vago. El modelo de FA inducido por Ach es compatible con la fibrilación auricular idiopática vaga clínica. Por lo tanto, establecer un modelo estable de fibrilación auricular, comprender el mecanismo de la fibrilación auricular inducida por acetilcolina y observar el efecto de los fármacos antiarrítmicos en este modelo es beneficioso para optimizar los fármacos y mejorar el efecto terapéutico y reducir los efectos secundarios.
La relación entre la acetilcolina y la fibrilación auricular
En 1978, se demostró que el nervio autónomo contribuía a la aparición de FA en personas con función cardíaca normal [2]. En 1960, Moe et al desarrollaron un modelo informático bidimensional de FA colinérgica utilizando un modelo de tejido auricular canino ( 12,4 * 12,8 cm). Se propuso la teoría de la reentrada multionda y se redefinió la FA desde una perspectiva experimental y clínica. Los cambios patológicos de la FA en el experimento no coinciden con los de la clínica debido al modelo de tejido auricular canino. Posteriormente, se ha sabido bien que se postuló que el nervio vago desempeñaba un papel importante en el inicio y mantenimiento de la FA y se utilizó para guiar el tratamiento de la FA. Wijfels et al [3] encontraron que la FA persistente puede ser producida por estimulación auricular rápida, y luego los episodios de FA pueden ser producidos por infusión continua de acetilcolina y estimulación rápida.
Ach es una sustancia química orgánica que funciona en el cerebro y el cuerpo de muchos tipos de animales, incluidos los humanos, como neurotransmisor, una sustancia química liberada por las células nerviosas para enviar señales a otras células. La acetilcolina es el neurotransmisor que se encuentra en todas las uniones nervio-músculo y en muchos otros sitios del sistema nervioso. La Ach es liberada por el nervio vago y ha mostrado importancia en la aparición y mantenimiento de la FA [4]. La acetilcolinesterasa se puede descomponer eficazmente en el sitio donde se libera la acetilcolina para evitar el aumento de acetilcolina.
Por lo tanto, el efecto de la acetilcolina es limitado. La heterogeneidad espacial del efecto de la acetilcolina bajo la activación del nervio vago es muy importante en la aparición de FA.
Los receptores de acetilcolina en el corazón son un subtipo de M2 Muscari, la acetilcolina actúa sobre la corriente de potasio sensible a la acetilcolina (IKach) a través del receptor M2. IKach activa la corriente de potasio saliente y fluye a través de la etapa de despolarización del potencial de acción cardíaco (AP), lo que resulta en una disminución significativa en la duración del potencial de acción (APD), que es fácil de inducir FA.
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Varios modelos de FA inducida por acetilcolina
El modelo de FA inducido por acetilcolina se divide en modelo in vivo y modelo in vitro. En los dos modelos, el mecanismo. la duración y la estabilidad de la FA varían según los animales de experimentación, la forma de administración, el lugar de administración y la forma de estimulación.
Modelo AF in vivo
Para estudiar el mecanismo y el tratamiento de la FA, necesitamos establecer un modelo animal de FA estable y reproducible que pueda simular la situación clínica en función de diferentes causas.
Anson M. Lee [5] utilizó cerdos domesticados como animal de experimentación. Se realizó una esternotomía mediana y suspensión pericárdica para exponer el corazón. Se realizaron dos electrodos bipolares con fijación de sutura en la aurícula derecha, un electrodo bipolar para marcapasos. Se usó otro electrodo para registrar el electrograma auricular, el umbral de estimulación de referencia cada vez al comienzo del experimento. A continuación, se utilizó estimulación a 2 veces el umbral diastólico con estimulación S1S2 para medir la ERP. El catéter se insertó en la aurícula izquierda a través de una sutura en bolsa de tabaco. Luego se inició una infusión continua de acetilcolina (0.0{{10}}5 mg/kg/min) y se midió la ERP cada 5 min. La concentración de Ach se incrementó gradualmente, respectivamente 0.005,0.01. 0,015,0,02 mg/kg/min. La relación entre la ERP y las curvas dosis-respuesta de Ach se realizó por infusión venosa, y el mecanismo puede ser el aumento del área auricular y la disminución de la ERP.
Zhou Zhiwen et al [6] colocaron un sistema de catéter IV intravenoso en la oreja del conejo para la introducción de anestesia y medicamentos, y la implantación subcutánea con medición de ECG. Bajo la guía fluoroscópica, el electrodo multipolar del ventrículo derecho se colocó en la aurícula derecha a través de la yugular externa izquierda. vena para conectar con el V1 precordial y el sistema de estimulación electrofisiológica cardíaca, y Ach (10 ml/h) de 10 mM se realizaron mediante infusión venosa con estimulación auricular rápida, y se indujo con éxito la FA. La FA se definió como una frecuencia ambiente completamente irregular y un perímetro medio de la frecuencia ventricular inferior a 150 ms. El mecanismo de este modelo es que la Ach indujo FA activando las corrientes de potasio mediante la activación del músculo auricular y el acortamiento de la repolarización auricular y el período refractario.
Yang Zhaoxu et al [7] realizaron una inyección intravenosa continua de Ach con estimulación auricular rápida. Antes de administrar Ach, la estimulación auricular rápida no logró inducir una FA persistente. Con el aumento de Ach, se prolongó la duración de la FA, cuando la Ach llegó a una cierta cantidad (18±8ug/ kg·min), se indujo FA persistente de 10 perros mediante estimulación auricular rápida. El mecanismo fue el acortamiento del ERP auricular y la formación de un anillo de reentrada. La autodisciplina del nódulo sinoauricular se redujo, la autodisciplina del punto de estimulación ectópica aumentó relativamente y el efecto inhibidor del nódulo sinoauricular sobre la excitabilidad ectópica se debilitó. Hay muchos factores que pueden inducir la FA, y es fácil mantener la FA después del inicio de la FA. El mecanismo es consistente con el mecanismo de reentrada de la FA clínica actual.
Geng Ning [8] inyectó 0.5 ml de acetilcolina (10 mmol/L) en la almohadilla de grasa entre la vena pulmonar derecha y la aurícula derecha del conejo. Dio estimulación preprogramada en la aurícula derecha. Antes de la inyección de acetilcolina, solo se podía inducir la FA paroxística. Después de la inyección de Ach, la AF de frecuencia rápida podría inducirse y continuarse durante mucho tiempo. El mecanismo de acortamiento del período refractario auricular efectivo puede estar relacionado con la liberación de más neurotransmisores en las fibras nerviosas autonómicas de la aurícula derecha con el aumento de la intensidad de la aurícula derecha. En este modelo, se inyecta Ach en la almohadilla de grasa de la aurícula derecha para establecer una fibrilación auricular focal persistente sin estimulación auricular rápida. Lleva menos tiempo y es mucho más fácil.
Oleg F [9] ligó el nervio vago y suturó el electrodo bipolar y la plantilla epicárdica multielectrodo a la aurícula derecha (RA). El nódulo sinusal se perfundió con Ach (9 ml/min) para imitar el efecto rápido y estable de los neurotransmisores en la región del nódulo sinoauricular. Todos los animales podían inducir FA cuando la Ach era (2,8 más 0,3 mol/L). Hay dos posibles mecanismos, uno se retrasa después de la despolarización, el otro es la perfusión transitoria de Ach en el nódulo sinoauricular después de las ventajas del marcapasos no reactivo (transitoriamente inexcitable). Y las células reactivas transitorias en el área del nódulo sinoauricular y el rendimiento potencial del marcapasos del trastorno de la función regional, y la colisión de ondas de difusión encuentran el trastorno pueden romperse, lo que resulta en arritmias. Este modelo es el primero en demostrar que se puede producir el mismo efecto sin estimulación eléctrica de la catecolamina, un análogo de la adrenalina beta, que produce una FA espontánea. Este modelo cortó el nervio vago en el cuello para evitar que el reflejo vago reaccionara a la inyección de neurotransmisores.
Minsheng et al utilizaron perros mestizos adultos y abrieron el tórax y el pericardio suspendido en la pared torácica. Se implantaron electrodos de aguja especiales en las extremidades para registrar el ECG. El electrodo multipolar se cosió respectivamente al polígrafo de conexión de las aurículas izquierda y derecha. Un grupo se ocupó de la ablación de la vena pulmonar y la inyección de la almohadilla de grasa Ach, el grupo B se ocupó de la infección de Ach en la vena cava superior, mientras se administraba estimulación BURST. Los dos grupos pudieron inducir FA sostenida y estable. Este modelo ha demostrado que la concentración local de ACH está asociada con los electrogramas auriculares fraccionados complejos (CFAE), y se ha demostrado que CFAE tiene una estrecha relación con la producción de fibrilación auricular [10].
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Modelo de fibrilación auricular aislada
FA inducida por perfusión de acetilcolina Langendorff in vitro. Pan Lei[11] usó la perfusión aórtica de Langendorff, activando la perfusión de acetilcolina colinérgica con estimulación en ráfaga, para establecer un modelo de corazón de conejo simple y factible de fibrilación auricular que está cerrado a la clínica. Se perfundió Ach (8 municiones) y la estimulación de ráfagas puede inducir con éxito una FA estable. El mecanismo subyacente de la FA es la Ach, que puede reducir la función autonómica del nódulo sinoauricular, acortar el período refractario efectivo de la aurícula e inducir la remodelación eléctrica del músculo auricular. Además, la acetilcolina inhibió directamente el canal de calcio y redujo la contractilidad miocárdica al cambiar la homeostasis del calcio intracelular y desencadenar la remodelación de la función contráctil del músculo auricular. La preparación del dispositivo de perfusión in vitro de Langendorff es relativamente simple, repetible y tiene una alta tasa de FA inducida, condiciones experimentales relativamente estables y menos factores de interferencia. Podría aplicarse fácilmente a la investigación y desarrollo de nuevos fármacos.
Modelo de perfusión de cuatro cavidades de corazón de conejo aislado.
Después de extraer el corazón, se ligaron la vena cava inferior y las venas pulmonares inferiores izquierda y derecha, y la vena pulmonar superior derecha, respectivamente [12]. Se conectaron al sistema de perfusión de cuatro cámaras respectivamente. Los electrodos de registro de ECG bipolares caseros se fijaron en la pared lateral de la aurícula izquierda, la aurícula derecha y el área de la vena pulmonar. Se produjo un gran número de FA en la vena pulmonar a través de la infusión continua de Ach con estimulación auricular rápida. La susceptibilidad a la FA en todas las partes de la aurícula es diferente. El área venosa pulmonar era la que más probablemente inducía el temblor local seguido por la aurícula izquierda. La heterogeneidad de las características electrofisiológicas auriculares y la dispersión de la distribución espacial fueron las condiciones de la FA. El nervio vago puede inducir FA a través de este mecanismo, pero es más probable que desempeñe un papel en el aumento de la incidencia de FA. Este modelo es para comprender el efecto de la ACh en la FA mediante la simulación de la perfusión coronaria en un estado fisiológico simulado. El modo de perfusión es bombeado por el propio corazón hacia la arteria coronaria, en lugar del modo de Langendorff, que es inyectado por la bomba externa. Y asegura la perfusión uniforme de las células musculares en todo el atrio.
La dispersión espacial provocada por la distribución del nervio vago aumenta. Mientras tanto, durante el proceso de perfusión, la tensión fisiológica periódica auricular cambia y se elimina el efecto del cambio de tensión en la fibrilación auricular.
Técnica de muestreo de frecuencia para describir la distribución espacial de la frecuencia de excitación de la FA.
Ravi Mandapati [13] et al tomó cordero como modelo experimental. Después de la anestesia, el corazón se perfundió con perfusión de Langendorf Ach (0.1-0.5 μmol/L) con estimulación cardíaca rápida, que indujo con éxito la FA. Hay dos mecanismos para este modelo. El primero es la formación de actividades reentrantes. La segunda es la onda de reanudación funcional alrededor de un circuito fibroso, que aparece en forma de onda espiral. Este primero es el mecanismo más probable. Este modelo utilizó una nueva técnica de muestreo de frecuencia para describir la distribución espacial de la frecuencia de excitación de la FA, que puede identificar con precisión los lugares de actividad periódica durante la arritmia. Este estudio confirma que estos puntos locales están asociados al mantenimiento de la FA.
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Patch-clamp registrando la corriente Kach.
Kyoung-Im Cho[14] colocó corazones de ratones en una solución de Tyrode a 37 grados que no contenía calcio (que contenía perfusión de colagenasa). A los miocitos auriculares aislados se les administró acetilcolina (100 umol, 2 min) para inducir la corriente de Kach y el Kach de registro de células completas a través de la pinza de parche. Kach juega un papel importante en la aparición de la FA.
En estos modelos animales, el corazón del perro es un buen modelo animal, porque el corazón del perro proporciona la distribución del canal de iones, y cuya actividad es similar a la de los humanos. El electrocardiograma y el tiempo de conducción también son similares a los de los humanos. Por lo tanto, se considera que los perros son el mejor modelo animal para los ensayos preclínicos de la actividad electrofisiológica cardíaca humana[15]. El mecanismo subyacente a la fibrilación auricular inducida por Ach es importante para la comprensión de la fibrilación auricular y el tratamiento de la fibrilación auricular. El modelo actual de FA inducida por Ach ha ido madurando paulatinamente. El efecto del fármaco se puede observar mediante el establecimiento de un modelo in vivo y un modelo in vitro de diferentes mecanismos. El modelo in vivo de FA que está regulado por factores neurohumorales está mucho más cerca del estado clínico. El modelo de FA aguda inducida por estimulación auricular rápida Ach in vivo tiene las características de alta frecuencia inducida y larga duración de FA y seguridad y fabricación sencilla. El mecanismo de la FA y su efecto sobre la función cardíaca pueden simular parcialmente el proceso fisiopatológico de la FA en la práctica clínica. La condición experimental de la FA in vitro es fácil de controlar, evitando muchas influencias internas, incluidas las nerviosas y endocrinas, eliminando la interferencia de otros factores, controlando mejor las variables en condiciones de control artificial, para observar la influencia de los factores que ejercen.
La aplicación de la medicina tradicional china en el modelo de fibrilación auricular con acetilcolina
En la actualidad, el tratamiento de la FA en la medicina occidental incluye principalmente el control de la frecuencia y el control del ritmo. El efecto de la medicina occidental en el tratamiento de la fibrilación auricular aguda es obvio, pero está limitado debido a la recurrencia de la fibrilación auricular, la lesión visceral y los efectos secundarios como arritmia grave, etc. [16], especialmente a largo plazo. solicitud. Otro tratamiento efectivo es la ablación con catéter, pero no es la mejor opción porque la FA es propensa a ataques recurrentes y el paciente debe someterse a múltiples operaciones. Además, existe el riesgo de la terapia antitrombótica, como sangrado, especialmente en los ancianos. La medicina china que actúa como tratamiento complementario y alternativo ha avanzado mucho en el tratamiento de la FA. Algunos medicamentos de patente china individuales o principios activos de la medicina tradicional china o métodos de tratamiento no farmacológicos (acupuntura, Tai Chi, etc.) pueden mejorar síntomas como palpitaciones y opresión en el pecho en pacientes con FA, mejorando su tolerancia a la enfermedad y calidad de vida. Además, se informa que muchos componentes de la medicina china participan en los mecanismos de múltiples canales iónicos, incluida la inhibición de factores inflamatorios, antioxidantes activos y agregación antiplaquetaria.
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La berberina es un alcaloide importante que se extrae del Rhizoma Coptidis. Los estudios farmacológicos modernos confirmaron que la berberina tenía importantes efectos contra la insuficiencia cardíaca, la arritmia, el colesterol bajo, la proliferación de células del músculo liso vascular, la mejora de la resistencia a la insulina, los efectos antiplaquetarios, antiinflamatorios y otros. La enfermedad del sistema cardiovascular y del sistema nervioso puede tener amplias e importantes perspectivas de aplicación, y recibe cada vez más atención. Se usó una técnica de pinzamiento para registrar los cardiomiocitos aislados que se aislaron del corazón del conejo. La perfusión de acetilcolina acortó significativamente la APD en los miocitos auriculares aislados (APD 50:152 más 13/81 más 10ms; APD90:256 más 19/132 a 13ms, P<0.01).the use="" of="" berberine="" (2="" mg/kg)="" reverses="" the="" acetylcholine(apd="" 50:81+="" 10="" vs.134+="" 15ms;="" apd="" 90:132+="" 1vs:213+17ms,="" p="" <="" 0.01)="" induced="" by="" apd="" shortening[17].="" flavonoids="" from="" saussurea="" involucrata="" and="" acacia="" can="" inhibit="" the="" occurrence="" of="" af="" of="" dogs="" by="" prolonging="" apd="" and="" erp.="" but="" they="" have="" no="" effect="" on="" the="" qt="" interval.="" the="" possible="" mechanism="" is="" to="" inhibit="" acetylcholine-sensitive="" potassium="" current="" (ikach)="">
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Wenxin Keli comprende Dangshen (Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma), Huangjing (Polygonati Rhizoma). Sangi (Notoginseng Radix Et Rhizoma),Hupo (Succinum), Gansong (Nardostachyos Radix Et Rhizoma). Wenxin Keli tiene una base teórica clara para el tratamiento de la FA. La investigación clínica moderna de la tecnología fisiológica eléctrica cardíaca confirmó que el [19] mecanismo de Wenxin Keli tiene una variedad de antiarritmia. El corazón aislado de un perro con perfusión coronaria de acetilcolina (0.5-1 uM) puede inducir con éxito la FA, y luego se agregaron 5 g/L a la solución de perfusión, que terminó con éxito la FA y no pudo ser FA inducida de nuevo. El ERP y APDo pueden prolongarse significativamente.
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Conclusión
La FA es una enfermedad compleja y heterogénea. La tasa de incidencia aumenta con la edad. En 2012, la epidemiología en Europa mostró que la prevalencia de FA en el grupo de edad (50-59) era del 0,5 por ciento, mientras que en el grupo era casi del 9 por ciento (80-89). Europa tiene más de 600 millones de pacientes con FA y EE. UU. tiene unos 230 millones de pacientes con FA. Se estima que los pacientes con FA aumentarán exponencialmente en los próximos 50 años [20] con el aumento de la población. La FA tiene una alta tasa de incidencia y el daño es grande. El accidente cerebrovascular es la complicación más común de la FA, la probabilidad de FA en pacientes con accidente cerebrovascular tromboembólico es 5 veces mayor que la normal. La probabilidad de aparición de insuficiencia cardíaca congestiva era 2 veces mayor que la de las personas normales. Además, la FA puede inducir algunas otras enfermedades neurodegenerativas, incluido el deterioro cognitivo después del ajuste, la demencia o el accidente cerebrovascular isquémico [21], que afectan gravemente la calidad de vida de los pacientes. Las terapias actuales apuntan a reducir la frecuencia cardíaca, bloquear las vías de reentrada y aislar las lesiones ectópicas. Con el fin de encontrar un mejor tratamiento, los investigadores están comprometidos con la búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos y una mejor comprensión y clasificación de los objetivos. Los estudios han demostrado que la reducción de la inervación autonómica o del flujo de salida puede reducir la incidencia de arritmia auricular espontánea o inducir, lo que sugiere que la regulación neural puede ayudar a controlar la FA [22-24]. Esperamos encontrar un modelo de acetilcolina maduro, que pueda simular mejor el estado clínico para observar el efecto de las drogas en este mecanismo, para estudiar la seguridad y eficacia de las drogas.
La FA generalmente es causada por una actividad ectópica rápida alrededor de las venas pulmonares, lo que da como resultado un circuito de reentrada estable, que se asocia con la propagación de ondículas de corta duración a través de toda la aurícula [25]. Hay mucho plexo vago en la almohadilla grasa de la vena pulmonar, por lo que la actividad del nervio vago puede tener una gran relación con la producción de FA.
El sistema nervioso autónomo cardíaco está formado por sistemas nerviosos endógenos y exógenos. Estas neuronas estimulan la influencia de la ablación del plexo sobre los manguitos venosos pulmonares y las células miocárdicas. y proporcionar información importante para la aparición y el mantenimiento de la FA [26]. El nervio vago pertenece al sistema nervioso autónomo endógeno y estimula el sistema nervioso vago para deteriorar la remodelación eléctrica de la aurícula. Ach se libera de las fibras posganglionares del nervio vago. Cuando se une al receptor colinérgico, la acetilcolina produce una conducción variable, inotrópica y variable en el tiempo negativa. Acorta el ERP del atrio, facilitando la forma de exhumación. Además, puede acortar la APD y mejorar la dispersión del potencial de acción, y hacer que la fibrilación auricular sea más fácil de inducir. Además, la acetilcolina puede cambiar las características fisiológicas de la vena pulmonar. Puede acortar significativamente el período refractario efectivo de varias partes de la vena pulmonar y reducir el umbral de la FA [27].
En las clínicas, más del 70 por ciento de la FA está relacionada con enfermedades subyacentes [28], que incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, enfermedad valvular cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias [29]. Estos modelos se basan en el corazón normal y aún están lejos del estado clínico. Un estudio reciente encontró que las enfermedades subyacentes del nervio vago del músculo auricular humano no tenían un efecto evidente en la aurícula humana, lo que sugiere que la acetilcolina puede tener más influencia en la fibrilación auricular solitaria. Los experimentos han demostrado que la FA inducida por adrenalina y acetilcolina es más estable y de mayor duración. En el futuro, podemos fortalecer la investigación de estos dos aspectos.
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