Lesión renal inducida por ventilador: ¿Son los nuevos biomarcadores la clave para la prevención?

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Mark L. Hepokoski et al.

Resumen

La ventilación mecánica se asocia con aumentos significativos en el riesgo deriñón lesión(IRA). La tasa deLRAdebido a la ventilación mecánica y la mortalidad asociada sigue siendo inaceptablemente alta. Claramente faltan estrategias preventivas y terapéuticas. inducido por ventiladorriñónSe cree que la lesión ocurre debido a cambios en la hemodinámica que alteranrenalperfusión, alteraciones mediadas por neurohumorales en el flujo sanguíneo intrarrenal y mediadores inflamatorios sistémicos generados por lesión pulmonar inducida por ventilador. El riesgo de lesión renal por estos mecanismos puede modificarse mediante ventilación protectora de pulmón abierta con volúmenes corrientes bajos y presión positiva al final de la espiración alta. Sin embargo, estas estrategias también pueden aumentar el riesgo de lesiones en algunos entornos, y los médicos tienen medios limitados para identificar la estrategia de ventilación óptima para cada paciente específico. Los biomarcadores urinarios novedosos han demostrado la capacidad de predecir la LRA antes de los signos clínicos clásicos, como la disminución de la producción de orina y el aumento de la creatinina. Estos biomarcadores pueden servir como una indicación temprana para los intensivistas de una estrategia de ventilación nociva y el fracaso del manejo tradicional.

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Introducción

La ventilación mecánica a menudo se requiere como una intervención para salvar vidas en pacientes en estado crítico. Sin embargo, la ventilación mecánica también aumenta el riesgo deriñónlesión (AKI) triple [1]. Las consecuencias de la LRA en pacientes con ventilación mecánica son importantes, ya que la mortalidad independiente de la LRA en la unidad de cuidados intensivos (UCI) es del 30 al 50 % [2], y los pacientes con insuficiencia respiratoria combinada y LRA tienen una mortalidad del 60 al 80 %. [3]. Una amplia investigación sobre los efectos sistémicos de la ventilación mecánica ha proporcionado información importante sobre los mecanismos potenciales de la lesión renal inducida por el ventilador (VIKI). Desafortunadamente, la tasa de AKI en pacientes con ventilación mecánica sigue siendo inaceptablemente alta y las estrategias preventivas y terapéuticas son muy limitadas. En esta revisión, describimos nuestro conocimiento actual sobre los mecanismos de VIKI y discutimos el papel potencial de nuevos biomarcadores urinarios como un medio para guiar a los intensivistas en la elección de una estrategia de ventilación mecánica con protección renal.

Mecanismos y abordaje actual de la lesión renal inducida por ventilación mecánica

Los efectos renales adversos de la ventilación mecánica se conocen desde hace más de 70 años. En 1947, Drury et al. [4] fueron los primeros en investigar esta noción midiendo el aclaramiento de urea en sujetos humanos expuestos a niveles variables de presión positiva continua en las vías respiratorias. Observaron una clara relación inversa entre el nivel de presión positiva continua en las vías respiratorias aplicada y la función renal, y los autores concluyeron que la ventilación mecánica inducía un "estrés circulatorio" que podía identificarse por una función renal reducida. Estudios posteriores en caninos ayudaron a dilucidar los mecanismos implicados al mostrar que la ventilación con presión positiva provoca una reducción del gasto cardíaco al impedir el retorno venoso [5]. Más tarde se descubrió que los mediadores neurohumorales liberados durante la ventilación mecánica también alteran negativamente el flujo sanguíneo renal desde la corteza hasta la médula, lo que conduce a la reabsorción de sodio y a una reducción de la tasa de filtración glomerular. La reabsorción de sodio en el riñón requiere una alta utilización de oxígeno [6]; por lo tanto, la ventilación mecánica puede disminuir el suministro de oxígeno a través de los efectos hemodinámicos sistémicos y, posteriormente, aumentar la utilización de oxígeno a través de mediadores neurohumorales.

Más recientemente, la lesión pulmonar inducida por ventilador (VILI) se ha propuesto como otro mecanismo de LRA a través de la diafonía inflamatoria del pulmón al riñón [7]. Aunque la ventilación mecánica tiene un papel importante en el soporte vital, la evidencia sugiere que ciertas configuraciones del ventilador pueden inducir lesión pulmonar en algunos casos o pueden empeorar la lesión pulmonar una vez establecida [8]. La ventilación con presión positiva que usa volúmenes tidales altos con presiones transpulmonares altas asociadas puede estirar el pulmón y provocar daños en la membrana alvéolo-capilar (es decir, volutrauma y barotrauma). Además, algunas unidades pulmonares, en particular aquellas con alta tensión superficial, pueden tener riesgo de lesión pulmonar debido al colapso y reapertura alveolar repetitivo (es decir, atelectrauma) [8]. VILI conduce a células epiteliales y endoteliales pulmonares dañadas que activan cascadas inmunitarias innatas que dan como resultado la liberación de citocinas proinflamatorias, como IL-6 y TNF- [8]. Estas citoquinas pueden entonces entrar en la circulación sistémica y propagar cascadas inflamatorias en el riñón en un proceso llamado biotrauma [8]. Imai et al. [9] demostraron que el biotrauma es un mecanismo probable de VIKI al mostrar que el suero de conejos sometidos a ventilación de alto volumen tidal perjudicial condujo a la apoptosis renal in vitro.

La ventilación con protección pulmonar abierta se refiere a una estrategia de ventilación destinada a prevenir VILI y biotrauma sistémico con volúmenes corrientes bajos para prevenir la sobredistensión alveolar y presión positiva al final de la espiración (PEEP) alta para prevenir atelectrauma. En 2000, los investigadores de la Red del Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda publicaron el estudio ARMA, que demostró que esta estrategia de ventilación con protección pulmonar abierta mejoró los resultados renales medidos por días sin insuficiencia renal y redujo la mortalidad en pacientes con Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda [10] . En particular, una revisión sistemática y un metanálisis recientes revelaron que la ventilación mecánica sigue siendo un factor de riesgo independiente de LRA a pesar del protocolo de ventilación ARMA [1], y actualmente no existen otras terapias. Una de las barreras para el desarrollo de nuevas terapias es el hecho de que no queda claro a partir de estudios epidemiológicos si la ventilación mecánica moderna es de hecho una "causa" de AKI en lugar de una asociación. Por ejemplo, es posible que las tasas más altas de AKI en pacientes con ventilación mecánica se deban simplemente a procesos o terapias de enfermedades comórbidas comunes, como sedación y antibióticos, o simplemente a un marcador de la gravedad de la enfermedad. La causalidad está fuertemente sugerida por el hecho de que incluso cantidades modestas de presión positiva aplicada a caninos o humanos previamente sanos causan una caída en la producción de orina [4, 5], pero los mecanismos exactos involucrados no se han dilucidado por completo. Claramente, se necesita más investigación en esta área para probar la causalidad e identificar objetivos terapéuticos potencialmente modificables.

Biomarcadores de orina en la detección temprana de VIKI y ventilación mecánica "específica del paciente" Actualmente, el protocolo ARMA se aplica a casi todos los pacientes en la UCI como un enfoque de "talla única" para la ventilación mecánica. Sin embargo, datos recientes han sugerido que los volúmenes tidales utilizados en este protocolo (6–8 ml/kg de peso corporal ideal) aún pueden conducir a VILI en algunos pacientes, mientras que a otros les puede ir mejor con volúmenes tidales ligeramente más altos debido a los niveles más altos. de sedación necesaria para mantener bajos los volúmenes corrientes [11]. Tampoco está clara la "mejor PEEP" para prevenir el electroauma mientras se mantiene una perfusión renal adecuada. Por lo tanto, muchos intensivistas creen que un enfoque más específico para el paciente puede ser mejor, y existe un amplio trabajo que se centra en mediciones novedosas que podrían guiar a los médicos en la elección de la configuración de ventilación más adecuada para cada paciente específico [11]. Por ejemplo, si los médicos supieran que la configuración actual del ventilador que están utilizando en un paciente en particular está afectando negativamente al riñón, es casi seguro que considerarían un cambio. Recientemente, varios biomarcadores urinarios novedosos han demostrado la capacidad de predecir la LRA antes de la detección clínica. Queda por establecer la utilidad de estos biomarcadores para prevenir VIKI, pero la información proporcionada podría ser extremadamente valiosa para los intensivistas como resultado en tiempo real después del inicio de la ventilación mecánica.

Se ha demostrado que la concentración urinaria del inhibidor tisular de la metaloproteinasa 2 multiplicada por la concentración de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 predice con precisión el desarrollo de LRA de moderada a grave en pacientes de la UCI con insuficiencia respiratoria o cardiovascular [12, 13 ]. Esta combinación de biomarcadores se está utilizando ampliamente en las UCI de todo el mundo, y su capacidad para prevenir la LRA parece prometedora. Otros biomarcadores urinarios que se muestran prometedores son los basados ​​en la lesión mitocondrial renal descubiertos por Whitaker et al. [14, 15]. Estos investigadores utilizaron modelos animales para demostrar que los subproductos mitocondriales, el ADN mitocondrial [15] y la subunidad ATP sintasa [14], se liberan en la orina después de solo 10 minutos de isquemia renal y reperfusión. Posteriormente demostraron que los niveles urinarios de estos fragmentos mitocondriales predicen el desarrollo de LRA en sujetos humanos después de una cirugía cardiotorácica. Los biomarcadores basados ​​en mitocondrias pueden tener una utilidad particular en la predicción de VIKI, ya que tiene sentido mecánico que VIKI promueva la lesión mitocondrial. Como se indicó anteriormente, la ventilación mecánica provoca cambios en el flujo sanguíneo renal que pueden disminuir el suministro de oxígeno y aumentar el consumo de oxígeno simultáneamente. Se esperaría que este desequilibrio en la utilización del suministro de oxígeno cause una lesión mitocondrial renal profunda que probablemente ocurra antes de la reducción de la producción de orina y la elevación de la creatinina.

El entusiasmo por estos biomarcadores se ve atenuado por el hecho de que faltan ensayos de intervención que demuestren mejores resultados. La prevención de VIKI ofrece una oportunidad única para un ensayo de intervención, ya que no es frecuente que los médicos sepan exactamente cuándo ocurrirá el estrés renal (p. ej., el inicio de la ventilación con presión positiva). Los niveles de biomarcadores urinarios podrían evaluarse antes y después del inicio de la ventilación mecánica, y los médicos podrían cambiar o mantener la configuración del ventilador o considerar apoyo hemodinámico adicional en función de los resultados. Estos biomarcadores también podrían usarse en combinación con puntajes de lesiones pulmonares y evaluaciones de la mecánica pulmonar para identificar a aquellos pacientes que no responden a la ventilación tradicional abierta con protección pulmonar y pueden requerir bloqueo neuromuscular temprano, posicionamiento en decúbito prono u oxigenación por membrana extracorpórea.

Conclusión

AKI ocurre comúnmente en pacientes con ventilación mecánica y la tasa de mortalidad asociada es excepcionalmente alta. A pesar de los importantes avances en nuestro conocimiento sobre las interacciones pulmón-riñón, quedan varias preguntas sobre los mecanismos exactos involucrados en VIKI. Dado el gran impacto clínico, la gran cantidad de preguntas abiertas para médicos y científicos, y la oportunidad única para las terapias preventivas, abogamos por un mayor enfoque en este tema. Las nuevas estrategias terapéuticas serían una adición bienvenida a nuestro arsenal y probablemente requerirán un enfoque multidisciplinario con la participación de nefrólogos, neumólogos, científicos e intensivistas.

Expresiones de gratitud

El Dr. Mark L. Hepokoski cuenta con el apoyo de NIH T32 DK104717. El Dr. Atul Malhotra es IP en NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 y T32 HL134632 y coinvestigador en R21 HL121794, RO1 HL119201 y RO1 HL081823. Como funcionario de la American Thoracic Society, el Dr. Atul Malhotra ha renunciado a todos los ingresos personales externos desde 2012. ResMed, Inc. realizó una donación filantrópica a UC San Diego para apoyar un centro del sueño. La Dra. Prabhleen Singh es IP en el Premio al Mérito de Asuntos de Veteranos (VA) BX002175 y NIH R03 DK101841. El Dr. Crotty Alexander es PI en la subvención para principiantes 16BGIA27790079 de la American Heart Association, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D Career Development Award 1IK2BX001313 y ATS Premio Fundación. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de las fuentes de financiación.

Declaración de divulgación

Los autores declaran que no hay intereses financieros en competencia.

Referencias

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: La ventilación mecánica invasiva como factor de riesgo de lesión renal aguda en pacientes en estado crítico: revisión sistemática y metanálisis. Cuidado crítico 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Asociación entre AKI y resultados renales y cardiovasculares a largo plazo en veteranos de los Estados Unidos. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: estratificación pronóstica en pacientes críticamente enfermos con insuficiencia renal aguda que requiere diálisis. Arch Intern Med 1995; 155: 1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Los efectos de la respiración con presión continua sobre la función renal. J Clin Invest 1947; 26:945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Mecanismos de disfunción renal durante la ventilación con presión positiva al final de la espiración. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Oxigenación renal y hemodinámica en la lesión renal. Nephron 2017;137:260– 263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: La lesión pulmonar inducida por ventilador aumenta la expresión de sus mediadores inflamatorios en el riñón. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654– F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: lesión pulmonar inducida por ventilador. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Keshave S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: ventilación mecánica perjudicial y órgano terminal apoptosis de células epiteliales y disfunción orgánica en un modelo experimental de síndrome de dificultad respiratoria aguda. JAMA 2003;289:2104–2112.

10 Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: Ventilación con volúmenes tidales más bajos en comparación con los volúmenes tidales tradicionales para la lesión pulmonar aguda y el síndrome de dificultad respiratoria aguda. N Engl J Med 2000;342:1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Ventilación mecánica en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en ATS 2016: la búsqueda de una estrategia específica para el paciente. J Thorac Dis 2016;8 (suplemento 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld-Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: descubrimiento y validación de biomarcadores de detención del ciclo celular en la lesión renal aguda humana. Cuidado crítico 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: Validación de biomarcadores de detención del ciclo celular para la lesión renal aguda mediante adjudicación clínica. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: La subunidad de ATPsintasa urinaria es un nuevo biomarcador de disfunción mitocondrial renal en la lesión renal aguda. Toxicol Sci 2015;145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: El ADN urinario mitocondrial es un biomarcador de alteración mitocondrial y disfunción renal en la lesión renal aguda. Riñón Int 2015;88: 1336–1344.