La deficiencia de vitamina D3 resulta en disfunciones de la inmunidad con fatiga severa y depresión en una variedad de enfermedades

ANNA DOROTHEA HÖCK

Oficina de Medicina Interna, Colonia, Alemania

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Resumen

Los datos inmunológicos recientes sobre la deficiencia de vitamina D3 ayudan a comprender más claramente las enfermedades crónicas que causan fatiga, como los trastornos autoinmunes, el cáncer y el síndrome de fatiga crónica (SFC). La vía de la vitamina D3 se activa con el estrés y requiere suficientes reservas de precursor 25- hidroxivitamina D3 para las funciones celulares e inmunitarias adecuadas. En la deficiencia de vitamina D3, se reduce la secreción del péptido antimicrobiano catelicidina, lo que conduce a un deterioro de la auto/xenofagia. Como resultado, la fagocitosis, la citotoxicidad, el procesamiento de antígenos y la presentación de antígenos se desregulan. Además, la deficiencia de vitamina D3 afecta la activación de los linfocitos T y B, así como la cantidad, la maduración y la función de las células T asesinas naturales reguladoras y sus contrapartes en el intestino, es decir, el grupo de diferenciación del receptor de células T{{ 11}}linfocitos intraepiteliales positivos. En consecuencia, la inmunidad innata y adaptativa se desregula, y los efectos microbianos contribuyen aún más a esto. Siguen infecciones persistentes, inflamación crónica y fatiga. La sustitución de vitamina D3 en tales condiciones puede ayudar a prevenir o mejorar tales condiciones crónicas, incluso en pacientes con cáncer. La vitamina D3 y la deficiencia de calcio se encuentran en varias enfermedades, incluidos los trastornos inmunitarios (1-6) y en condiciones de fatiga crónica (7-15). Algunos informes de tratamientos positivos con vitamina D (11, 12, 15, 16) indican una posible conexión entre la deficiencia de vitamina D3 y la fatiga crónica, el agotamiento y la depresión. Este artículo revisa la reactividad inmune en relación con los niveles de vitamina D3 y la desregulación energética en la deficiencia de vitamina D3.

Palabras clave: vitamina D3, fatiga, depresión

El suministro suficiente de vitamina D3 es importante para las funciones adecuadas de las células humanas y la respuesta al estrés

Después de la activación de la luz en la piel y un mayor procesamiento enzimático, el metabolito activo 1,25-dihidroxivitamina D3 [1,25(OH)2D3] del precursor de la vitamina D3-, también llamado calcitriol, se sintetiza a partir de la prohormona inmediata 25- hidroxicolecalciferol (25OHD3) por la enzima citocromo p450-hidroxilasa27B1 (CYP27B1). La reacción está mediada en los riñones por la parathormona y depende del calcio (17). Esta vía endocrina sirve en la estricta regulación de los niveles séricos de calcio (5, 6, 17). Sin embargo, la mayoría de las células también convierten 25OHD3 en 1,25(OH)2D3 activo, que sirve como un factor de transcripción para- o autocrino que se une a muchos loci de genes (17-22). Además, la 1,25(OH)2D3, de forma epigenética, influye directamente en las señales y funciones celulares (21, 23-25). La 1,25(OH)2D3 es un importante regulador celular e influye en el desarrollo, la diferenciación, la proliferación y el control del ciclo celular (20, 21). Varios tipos de estrés celular provocan la activación de la ruta de la vitamina D y la generación de 1,25(OH)2D3 requiere un suministro suficiente del precursor 25OHD3 para establecer una respuesta protectora eficaz (17, 22). En particular, las funciones inmunitarias dependen en gran medida de la 1,25(OH)2D3. El funcionamiento adecuado de las células inmunitarias depende de la vía de la vitamina D3 iniciada por la expresión del receptor de vitamina D (VDR) y la enzima activadora de vitamina D CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). Además, la 1,25(OH)2D3 media en la inducción de canales iónicos de cloruro y calcio dependientes de voltaje, regulando la secreción de productos celulares, por ejemplo, transmisores y gránulos inmunitarios (23). La compleja interacción de los efectos inducidos por la vitamina D3-que conducen a la eficacia inmunitaria y a reacciones inmunitarias equilibradas se resumen en las Figuras 1-3.

Las barreras epiteliales físicas y funcionales se mejoran con 1,25(OH)2D3

En la primera etapa de defensa en las barreras dérmicas y mucosas, la 1,25(OH)2D3 regula la expresión génica de las principales proteínas responsables de sellar las uniones estrechas epiteliales, es decir, las claudinas, estabilizando así las barreras cutáneas y mucosas (28, 30-32) . La 1,25(OH)2D3 mejora la diferenciación de la queratina (33-34), modula la señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno en los queratinocitos al ejercer efectos antiinflamatorios y protectores (35) y regula a la baja la metaloproteinasa de la matriz{{16} } (36). Además, la 1,25(OH)2D3 protege contra los efectos de la radiación (37) y contra la muerte celular programada en queratinocitos estresados ​​(38). La 1,25(OH)2D3 reduce la capacidad de respuesta de los linfocitos T activados por interleucina-2(IL-2), lo que disminuye las reacciones inflamatorias locales inducidas por el estrés (39).

Figura 1.La reposición de vitamina D3 garantiza una eliminación microbiana efectiva, pero combinada con una pronta protección contra la inflamación y la inmunorregulación.

Influencia de 1,25(OH)2D3 en Péptidos Antimicrobianos (AMiPs)

Los AMiP se producen después de un desafío microbiano por parte de las células epiteliales, las células asesinas naturales (NK), los linfocitos δ-T y también los linfocitos B (28, 29, 40, 41) que actúan como importantes barreras bioquímicas. Los AMiP desestabilizan las membranas bacterianas por efectos catiónicos y electrostáticos (28, 29, 40). Además, son multifuncionales y se unen a ciertos receptores de señalización celular y al ADN (42-45). Interactúan con células inmunitarias, endoteliales y epiteliales (42, 46, 47), mejorando la fagocitosis, la auto/xenofagia, la citotoxicidad celular, la quimioatracción de células inmunitarias, la inducción de células T de memoria, la angiogénesis y la cicatrización de heridas (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). Los AMiP también poseen efectos inmunorreguladores al suprimir las citocinas proinflamatorias, regular a la baja la expresión del receptor tipo toll (TLR) y neutralizar las endotoxinas (27, 28, 42, 46, 47). En humanos, la 1,25(OH)2D3 mejora significativamente la expresión de dos péptidos antimicrobianos, llamados catelicidina y defensina-4B (27-29, 40, 49, 50). Es importante destacar que los AMiP actúan de forma sinérgica con 1,25 (OH) 2D3, mejorando las funciones inmunitarias innatas, así como regulando a la baja la inflamación y la regulación inmunitaria adaptativa. Como contramedida, las toxinas bacterianas reducen la expresión de catelicidina (51). Curiosamente, a diferencia de los humanos, los ratones sin exposición solar regulan la expresión de catelicidina independientemente de la 1,25(OH)2D3 (52). La inmunoglobulina A secretora (sIgA), otra barrera bioquímica de la piel y las mucosas, es apoyada por 1,25(OH)2D3 de manera bastante indirecta al inducir la expresión del receptor cristalizable del fragmento de inmunoglobulina A (IgA Fc) en los fagocitos, lo que conduce a una mayor unión de sIgA ( 53-55). Además, la 1,25(OH)2D3 induce el receptor de quimiocinas motivo CC-10 (CCR10) en las células B humanas, lo que da como resultado una mayor diferenciación de las células B en células secretoras de IgA, con potencial para ubicarse en el intestino ( 56, 57).

Auto/Xenophagy como un reostato celular importante y su relación con 1,25 (OH) 2D3 y catelicidina

La autofagia, una infección también denominada inmuno o xenofagia, es esencial para el funcionamiento celular e inmunológico (58-62). El material dañado (p. ej., células o tejidos) se degrada en un proceso de varios pasos y sus productos se utilizan para la adaptación funcional, el reciclaje de componentes básicos y la producción de energía (58, 60). La autofagia funciona como un reóstato, vinculando las condiciones internas y externas con las vías de regulación celular (60, 63). Distintos pasos autofágicos (iniciación/inducción con nucleación; elongación y cierre de la doble membrana autofagosómica; maduración y fusión con el lisosoma), generan el auto(fago)lisosoma, que degrada o extruye el material ingerido con mayor eficacia que el fagolisosoma ( 52, 58, 60, 62, 64). Tres sistemas de señalización celular inician la auto/xenofagia. En primer lugar, la inhibición de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR)-complejo relacionado con AuTophaGy-1 (ATG1); en segundo lugar, el complejo beclin1/fosfoinositol de clase III-3 cinasa C3/proteína asociada a la clasificación de proteínas vacuolar (PI3KC3)/VPS34) (58, 65); y en tercer lugar, las proteínas relacionadas con AuTophaGy ATG5-ATG12-ATG16L1 y ATG7-ATG3-ATG8/proteína asociada a microtúbulos 1A/1B-cadena ligera 3 (LC3) /complejo proteico asociado al receptor del ácido gamma-aminobutírico (GABARAP) (59). Estos sistemas de señales responden al estrés mediante la activación de TLR, o receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD), factor nuclear-ĸB (NF-kB) y citocinas proinflamatorias, como interferón-gamma (IFN- ) y tumores. factor de necrosis-alfa (TNF-), así como elevando el calcio intra o subcelular con la activación subsiguiente de la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Es importante destacar que en los autofagolisosomas, los péptidos propios y no propios se unen a moléculas presentadoras de antígenos (58, 62), un proceso que contribuye sustancialmente al control inmunitario, la actividad antiinflamatoria, la memoria inmunitaria (59, 62, 68-70 ) e inducción de células T autotolerantes (58, 65). Las células epiteliales tímicas y los timocitos utilizan una auto/xenofagia eficaz para la selección positiva y negativa de células T y B (71). Se ha informado que la autofagia desregulada produce enfermedades autoinmunes (62, 64) y cáncer (63, 72). La 1,25(OH)2D3 mejora la auto/xenofagia en múltiples niveles, como la expresión del receptor NOD2, el reclutamiento de ATG16L en el sitio de entrada bacteriana (73) o la activación de PI3KC3, lo que respalda la iniciación, la nucleación y la elongación de la membrana autofagosomal ( 64). Sin embargo, lo que es más eficiente en la auto/xenofagia es la cooperación tanto de la 1,25(OH)2D3 como de la catelicidina (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Ambos agentes mejoran la expresión del gen beclin-1 (66, 75, 76) y promueven la maduración del autofagosoma, así como la fusión lisosomal (26, 64, 74). También aumentan la acidez y la actividad de la proteasa en los autofagolisosomas (66, 74). Curiosamente, la autofagia trastornada compromete la expresión de catelicidina, lo que revela un acoplamiento bidireccional entre catelicidina y autoxenofagia (64). La auto/xenofagia depende además de los mecanismos de control negativo (77). Los reguladores de control negativo incluyen miembros de la propia maquinaria de autofagia, como el complejo ATG16L1 y ATG5-ATG12, lo que da como resultado una producción reducida de IL-1, IL-18 e IFN- tipo I (58, 62). , 77). La 1,25(OH)2D3 contribuye al control negativo al inhibir señales proinflamatorias como NF-kB, TNF-, IFN- y al promover el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina P19INK4D (64).

Figura 2.Los efectos cooperativos directos e indirectos más importantes y, en parte, los efectos inmunitarios bidireccionales de la vía de la vitamina D3. 25-OHD3 25- hidroxivitamina D3; 1,25(OH)2D3 1 ,25-dihidroxivitamina D3; receptor de vitamina D VDR; Células dendríticas mieloides mDC, células T NK, células T asesinas naturales.

Figura 3.El agotamiento de la vitamina D3- da como resultado un defecto inmunitario innato sustancial, mientras que la intolerancia inmunitaria adaptativa esperada presumiblemente es modificada por mecanismos de subversión inmunitaria microbianos, caracterizados por una marcada tolerancia inmunitaria, a pesar de la inflamación crónica latente. Se producirá una jerarquía de pasos adicionales de desregulación inmunitaria, que culminarán en el problema de la deficiencia crónica de calcio con exacerbación de la inmunorregulación.

La endo y la fagocitosis se mejoran con 1,25 (OH) 2D3 y catelicidina

La 1,25(OH)2D3 mejora la endocitosis mediante el aumento de la expresión génica de los receptores de captación de antígenos, incluido el receptor de manosa y el receptor FC-II (CD32) (74, 78). La fagocitosis es promovida por la mejora mediada por 1,25(OH)2D3-de la maduración de los macrófagos, la producción lisosomal de fosfatasas ácidas y superóxido de hidrógeno (H2O2) y la xenofagia mejorada (1, 5, 28, 50, 79). Aunque promueve la endocitosis y la fagocitosis, la 1,25(OH)2D3 reduce la presentación de antígenos, la activación de células T y la secreción de citocinas proinflamatorias (80, 81). La cooperación de 1,25(OH)2D3, catelicidina y autoxenofagia optimizan la neutralización de la producción de óxido nítrico y TNF proinflamatorio inducida por endotoxinas (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 induce células dendríticas mieloides inmunotolerantes y células T reguladoras

La inmunidad innata y adaptativa está vinculada a las células dendríticas (DC) que orquestan las respuestas inmunitarias adaptativas y la regulación antiinflamatoria (56, 83, 84). Los subtipos de DC más conocidos son las células dendríticas mieloides (mDC) y plasmacitoides (pDC) (56, 83, 85). Las mDC son células presentadoras de antígenos (86) ​​y portan receptores de superficie de unión a antígeno del grupo principal de histocompatibilidad (MHC) (83, 86, 87), así como receptores similares a MHCI, como como el grupo de glicoproteínas de la proteína de diferenciación -1 miembro de la familia (CD1d) (83). Las mDC activadas secretan IL-12 (87, 88) e inducen distintas poblaciones de células T, como células Th1- para patógenos intracelulares y células Th17- para patógenos extracelulares, y células Th{{24 }}poblaciones con células T reguladoras (Treg) para patógenos incompletamente destruidos (86, 87). Sin activación, las CDm dependen en gran medida de la 1,25(OH)2D3, que induce una tolerancia inmunitaria sustancial (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). mDCS inmaduras, aún no estimuladas, y sus células precursoras expresan abundantes VDR, en contraste con las mDC estimuladas. Por lo tanto, mDC más diferenciadas, con menos expresión de VDR, conservan su potencial defensivo requerido (56, 84, 88). Sin embargo, incluso con estimulación antigénica, las CDm son más tolerantes cuando está presente 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). La tolerancia inmunitaria inducida por 1,25(OH)2D3-es provocada por la regulación a la baja de moléculas proinflamatorias en mDC, como CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40, y el ligando 17 de quimiocina con motivo CC (CCL17) (56, 84, 88). Además, las moléculas inhibidoras del sistema inmunológico están reguladas al alza, incluido el transcrito similar a la inmunoglobulina-3 (ILT3) y el ligando de muerte programada-1 (PDL-1) (56, 84). Como resultado, las CDm secretan menos IL-12, pero más IL-10 y factor de crecimiento transformante (TGF) (26, 56, 91), lo que promueve un cambio de Th17 y Th9 a CD4 regulador más CD25 más Tregs (3, 92, 93).

Las Treg expresan un aumento de los receptores inhibidores, incluidos FOXP3 y el antígeno linfocítico citotóxico-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Es de interés la inducción de tolerancia mutua observada entre DC y Treg (56, 96). Sin embargo, la inducción de una polaridad Th2- significativa por parte de 1,25(OH)2D3 ha sido cuestionada recientemente (97). La tolerancia de las células T inducida por 1,25(OH)2D3- también está mediada por la acción directa sobre las células T activadas (26, 56, 98, 99). La 1,25(OH)2D3 reduce la actividad proliferativa de las células Th1 al reducir la expresión de citoquinas proinflamatorias como IL-2, IFN- y TNF- (56, 98-100). 1,25 (OH) 2D3 también mejora la secreción de células T de IL-4 e IL-13 (90) al inducir el estrés y la proteína inhibidora de la traducción citidina citidina-adenosina-adenosina-timidina caja motivo (CCAAT )/proteína homóloga de la proteína de unión al potenciador (EBP) (CHOP) (101, 102), e induce importantes factores de transcripción Th2, como el transductor de señales y el activador de la transcripción-6, la proteína de unión a GATA y el CD 200 , una molécula similar a la inmunoglobulina en los linfocitos T CD4 más, que inhibe la diferenciación Th17 (103). La 1,25(OH)2D3 también induce la tolerancia protectora de la mucosa al mejorar el alojamiento en la mucosa de las células dendríticas inmunorreguladoras (1, 28, 104-106). La inducción inducida por el estrés y la 1,25(OH)2D3-de la proteína reguladora de la vitamina D (VDUP1) también suprime los linfocitos proinflamatorios en la lámina propia (107). A diferencia de las mDC, las pDC están especializadas en el control de virus a través de la secreción de IFN- (56, 84, 89). También inducen Tregs, pero parecen ser independientes de 1,25(OH)2D3 (56). Los pDC inducen Tregs y tolerancia inmune adaptativa de varias maneras: i) mediante la regulación positiva del ligando coestimulador inducible (ICOSL) con o sin secreción de indoleamina 2,3- dioxigenasa (IDO) (84, 108), ii ) por expresión regulada al alza de IL-27, IL-10 y TGF- 1-mediada por inhibición de la polarización Th17 (84, 85), iii) por secreción del polipéptido intestinal vasoactivo (VIP ) en condiciones tales como inflamación crónica y/o autoinmunidad (109), y iv) por linfopoyetina estromal tímica (TSLP) por pDC o células epiteliales (84, 110). Las Treg también son inducidas por el ácido retinoico (84, 111).

Catelicidina y células NK en la inmunidad innata y adaptativa

Las células NK se activan por contacto directo DC/NK y cooperan con las células T CD8 más citotóxicas (112, 113). Se pueden recibir señales de activación adicionales de forma bidireccional desde y enviadas a macrófagos, leucocitos polimorfonucleares, linfocitos T y B, mastocitos y células epiteliales, o como señales inhibidoras de Tregs (112, 114, 115, 116). Las células NK secretan péptidos antimicrobianos como -defensina y catelicidina (48, 115, 117) e inducen efectos antiinflamatorios, inmunorreguladores (118) y de memoria inmunológica (112, 113, 115). Su maduración y función dependen del entorno de señalización ambiental (112-114, 118, 119). Sin embargo, la evaluación in vivo confiable de las funciones de las células NK está limitada por la cinética celular compleja y las señales variables del entorno circundante (114, 120, 121). Se describieron células efectoras NK 'agotadas' en procesos infecciosos crónicos (113). Debido a estas relaciones complejas, los efectos informados de 1,25 (OH) 2D3 en las células NK siguen siendo contradictorios. Algunos informes describen efectos inhibidores (122), con activación deprimida de las células NK y citotoxicidad en ratas (123-125), reducción de la quimiotaxis de las células NK contra los eosinófilos y reducción de la secreción de IL-8 inducida por IL-15- ( 126). Otros mostraron inhibición de la activación de las células NK por 1,25(OH)2D3, pero ninguna inhibición de la citotoxicidad, con inhibición inversa después de la activación inmune con secreción de IL-2 o adición de IL-2 exógena (127, 128) . En contraste aparente, se observó un aumento de la citotoxicidad de las células NK después del tratamiento con vitamina D3 activa (calcitriol) en pacientes en hemodiálisis (129). La citotoxicidad mejorada de NK hacia las células cancerosas resultó de un aumento de catelicidina inducido por 1,25 (OH) 2D3- (46, 48). Los efectos positivos indirectos sobre la citotoxicidad de NK estuvieron mediados por el aumento de la síntesis de glutatión inducido por 1,25(OH)2D3- (130, 131) y por el aumento de la síntesis extracelular inducido por 1,25(OH)2D3-. niveles de calcio con actividad elevada de proteína quinasa C (PKC) y N alfa-bencil-oxicarbonil-L-lisina tiobencil éster (BLT) esterasa (132). Además, la diferenciación y la maduración de las células NK se vieron aumentadas por la expresión de VDUP1, un efecto que podría potenciarse aún más por la entrada diferencial de calcio celular (107, 133).

El receptor de vitamina D y 1,25 (OH) 2D3 son los más importantes para las células T NK invariantes

Las células T NK expresan receptores específicos de tipo de células T y NK (134, 135). La mayoría de las células T NK pertenecen al subgrupo de células T NK invariantes, también llamadas células NK de clase I (110, 136- 139), que se asemejan funcionalmente a Tregs en lugar de células NK (134, 135). Se consideran los más esenciales para el equilibrio inmunitario general (134, 140, 141). El término 'invariable' se refiere a su receptor especial de células T (TCR) semi-invariable, con una cadena alfa invariable y una cadena beta restringida (140). A diferencia de las células T convencionales, secretan constitucionalmente IL-4 e IFN-, y aumentan la secreción rápidamente después del desafío inmunitario (134-136). La IL-4 es importante para la activación de las células B inmunitarias (142) y previene la sobreestimulación inmunitaria, la inflamación crónica y la autoinmunidad (136). Por el contrario, el IFN- es importante para la eliminación viral, la activación inmunitaria adicional, la defensa antimicrobiana (143, 144) y la maduración del fagosoma (52). Al igual que las células NK, las células T NK invariantes ejercen una actividad inmunorreguladora y de activación inmunitaria, y vinculan las funciones inmunitarias innatas y adaptativas mediante una comunicación cruzada mutua y multidimensional (145-148). Aumentan las respuestas de células T citotóxicas CD8 plus mediante la inducción de la expresión de CD70 en las células dendríticas (147). Las células T NK invariantes constan de varios subgrupos con diferencias funcionales (145, 146). Su número parece reducido en ciertas enfermedades autoinmunes (145, 146). Las células T NK invariantes están estrechamente conectadas con la vía de la vitamina D (100, 136-139). El desarrollo y la función de un precursor de células T NK invariante intratímico doblemente positivo dependen exclusivamente de la expresión de VDR intratímico y de la inducción dependiente de VDR del receptor CD1d de MHCI no clásico (100, 136-139). CD1d está estructuralmente asociado con 2-microglobulina, similar al receptor MHCI (134, 140). El receptor CD1d presenta autoantígenos, preferentemente lípidos y glicolípidos endógenos (136, 138, 141). Las células T NK invariantes son autorreactivas, pero no autodestructivas (134, 136-138).

Mientras que la selección de agonistas de las células T NK invariantes se completa en el timo, la maduración completa se completa en la periferia, donde las células T NK invariantes habitan preferentemente en el hígado y el bazo (140, 141, 143, 145). Durante sus pasos de diferenciación específicos, las células T NK invariantes pierden el co-receptor CD8, a menudo también CD4 (100). Comienzan a expresar receptores del linaje NK, como el receptor de proteína de membrana integral activador tipo II (NKG2D), miembrosde la familia Ly-49 y, por último, el marcador asociado a células asesinas naturales (NK) NK1.1 (CD161) (138) y el receptor CD44 de memoria de células T (137). Durante estos pasos de maduración se adquieren propiedades inmunorreguladoras con protección contra patógenos, cáncer y autoinmunidad (145, 146). Curiosamente, no solo se requiere 1,25 (OH) 2D3, sino también VDUP1 para el desarrollo invariable de células T NK (133). Los estudios en ratones con un VDR desactivado revelaron un número reducido de células T NK invariantes y una secreción reducida de IFN- e Il-4 después de la exposición al antígeno (100, 136, 149, 150). La maduración celular se vio comprometida, con la incapacidad de regular al alza los receptores CD44 plus y NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Los ratones de tipo salvaje con deficiencia de vitamina D3- tenían un número reducido de células T NK invariantes debido al aumento de la apoptosis en el timo, pero después de la suplementación con vitamina D3 tenían una función celular casi normal (100, 106, 138, 150). Sin embargo, la sustitución de 1,25(OH)2D3 no restauró por completo el número invariable de células T NK, un efecto incluso transferido a su descendencia, posiblemente debido a cambios epigenéticos inducidos por la deficiencia de vitamina D3 (150). Tanto los animales con deficiencia de VDR como de vitamina D eran propensos a desarrollar enfermedad inflamatoria intestinal y encefalomielitis inducida experimentalmente (32, 100, 106, 149).

Las células CD8 TCR intraepiteliales son células de la mucosa intestinal equivalentes a las células T NK invariantes y son esenciales para el equilibrio inmunitario local

En el epitelio intestinal, se ha encontrado que una población de células se parece funcionalmente a las células T NK invariantes (32, 100, 106, 136). También se desarrollan a partir de la misma célula precursora T NK invariante intratímica. Al igual que las células T NK invariantes, dependen de la selección de agonistas intratímicos, son autorreactivas sin autodestrucción y exhiben fenotipos de células reguladoras o de memoria (32, 100). A diferencia de las células T NK invariantes, expresan una cadena homodimérica CD8 plus específica del intestino en presencia de IL-15 (152), y se identifican como TCR más CD8 más linfocitos intraepiteliales (100, 106, 136) . La mucosa intestinal de los animales sin VDR contiene solo la mitad de células CD8+, y los linfocitos intraepiteliales CD4/CD8 están totalmente ausentes, presumiblemente debido a fallas en la localización intestinal (3, 100, 106, 136).

Las células B activadas expresan VDR, y las interacciones de células B/células T NK invariantes modulan las respuestas inmunitarias

Las células B activadas, como las células T activadas, expresan VDR. Mediados por su receptor de células B específico de antígeno, los linfocitos B también presentan antígenos y favorecen la fagocitosis (153, 154). Finalmente, las células B activadas secretan catelicidina y, mediante la interacción con 1,25(OH)2D3 y catelicidina, contribuyen a una defensa y un equilibrio inmunitarios óptimos (155, 156). 1,25 (OH) 2D3 inhibe directamente la proliferación de células B al estabilizar el inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p27 (157). También inhibe la diferenciación de células B de memoria y células plasmáticas 'posteriores al cambio' y reduce la producción y secreción de inmunoglobulinas, por ejemplo, mediante la inhibición de la señalización de CD40 (56, 157, 158), particularmente de IgE (158). La 1,25(OH)2D3 promueve la apoptosis de los linfocitos B, la secreción de IL-10 y la expresión de CCR10 (56, 157). De importancia, se han informado varios tipos de interacciones de células B/células T NK invariantes. En primer lugar, las células T NK invariantes respaldan la producción de anticuerpos de células B y la proliferación de células B de memoria, incluso sin la ayuda de las células T CD4- (159). En segundo lugar, las células T NK invariantes reducen la proliferación y promueven la apoptosis de las células B de la zona marginal (MZB) autorreactivas esplénicas, CD1d- e IL-18- que expresan un potencial autoinmune innato (160-163). En tercer lugar, las células T NK invariantes mejoran la proliferación de células B foliculares inmunorreguladoras (162), mientras que, por el contrario, las MZB y las DC activan las células T NK invariantes (164). Además, la alta expresión superficial de CD1d en células B inmaduras parece esencial para la proliferación y diferenciación de células T NK invariantes (165). Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE) tienen un defecto de transporte subcelular específico de células B de CD1d que causa cantidades reducidas de CD1d en la superficie. También tienen números de células T NK invariantes reducidos con estimulación de IL-2 disminuida y secreción de IFN- y TNF- disminuida, mientras que la secreción de IL-10 está aumentada (165). Este defecto de transporte no se encontró en otras células inmunitarias. En estos experimentos se excluyó un defecto intrínseco invariable de células T NK. Por razones desconocidas, la expresión superficial normal de CD1d en otros tipos de células, como los timocitos corticales, la zona del manto de los ganglios linfáticos y los MZB del bazo, y los monocitos en reposo no pudieron compensar este defecto intrínseco de las células B específico del LES (165). Lo más interesante es que los pacientes con LES que respondieron al tratamiento con rituximab mostraron características restauradas de CD1d en células B CD1dhi inmaduras y normalización del número invariable de células T NK, activación y función (165).

Discusión

Como se muestra aquí, los niveles de vitamina D3, el metabolismo y la inmunorreactividad fisiológica están íntimamente relacionados. Los niveles y actividades insuficientes de D3 pueden causar una desregulación inmunológica, lo que resulta en varias enfermedades y puede influir negativamente en el curso de una variedad de enfermedades. Los síntomas iniciales de niveles bajos de 25OHD3 son fatiga intermitente e infecciones recurrentes que remiten estacionalmente o después de las vacaciones. Insidiosamente, el síndrome de fatiga crónica puede desarrollarse con el tiempo, generalmente promovido por condiciones de vida estresantes y agotadoras, infecciones, lesiones traumáticas o tóxicas. Características del síndrome de fatiga crónica/miálgico

encefalopatía crónica (SFC/EM) son fatiga grave e incapacitante, ausencia de fiebre a pesar de un malestar general parecido a una infección aguda y empeoramiento de las discapacidades funcionales inducido por el esfuerzo, así como muchos síntomas adicionales, en particular dolor generalizado, trastornos del sueño y molestias gastrointestinales. Falta un daño orgánico evidente, mientras que prevalecen los síntomas depresivos reactivos. El cambio de síntomas a fibromialgia (FMS) parece ser la regla cuando los pacientes envejecen. Por lo general, FMS se correlaciona con trastornos esqueléticos crónicos de baja actividad inflamatoria y dolores neuropáticos. Sin embargo, muchas personas no adquieren CFS/ME o FMS. Sufren enfermedades bien definidas que se supone que son provocadas por la deficiencia o insuficiencia de vitamina D3. Por lo general, la fatiga incapacitante acompaña a las enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas, así como al cáncer, mientras que los pacientes con degeneración tisular crónica suelen informar una fatiga menos grave. También se ha observado fatiga crónica severa en enfermedades psiquiátricas. A menudo, los pacientes ven la fatiga como el síntoma más incapacitante entre todos los demás síntomas de la enfermedad. Aunque están surgiendo indicios de que los niveles bajos de 25OHD3 pueden causar fatiga crónica, el estilo de vida y el comportamiento alterados también lo explicarían, en particular con respecto a los pacientes que parecen depresivos o agotados. Además, la medición de la fatiga crónica es muy subjetiva.

Sin embargo, el diagnóstico de depresión o agotamiento también es subjetivo, en particular cuando no se considera el diagnóstico diferencial de SFC/FMS o FMS. Por el contrario, en enfermedades inflamatorias crónicas, autoinmunes o malignas, los médicos aprecian indudablemente que la fatiga es inducida por la enfermedad. Para superar el prejuicio habitual contra la fatiga crónica, se debe considerar que la inflamación no solo puede inducir fatiga, sino también alteración de la función mitocondrial, auto/xenofagia o acoplamiento excitación-metabolismo debido a la disminución de las reservas de calcio subcelular (22, 166, 167). Afortunadamente, cada vez más autores reconocen la importancia de la vitamina D en la inmunorregulación (168-180). Estudios epidemiológicos reportan una correlación entre un nivel insuficiente de 25OHD3 y varias enfermedades inmunológicas, como infecciones pulmonares crónicas (168-170), esclerosis múltiple (171-174), LES (175, 180), diabetes y enfermedades cardiovasculares. enfermedades (22, 176) y cáncer (7, 177-179). Además, se encontraron niveles bajos de 25OHD3 y una inmunorreactividad elevada contra el virus de Epstein-Barr antes del inicio de la esclerosis múltiple (171), y se encontró una regulación al alza de VDR y CYP27B1 en lesiones activas (174). Los niveles bajos de 25OHD3 también se correlacionaron con la recurrencia de lesiones inflamatorias espinales (172) y una supervivencia reducida en el cáncer de ovario (179). Se descubrió que las variaciones genéticas en las enzimas de la vía de la vitamina D aumentan el riesgo de esclerosis múltiple (173) y carcinoma diferenciado de tiroides (178). Los niveles bajos de 25OHD3 también fueron frecuentes en pacientes con FMS y CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). A diferencia de estos estudios epidemiológicos, los estudios de intervención son aún escasos y de pequeño tamaño. Después de un año de tratamiento con 2,000 UI (50 ug)/día de colecalciferol, los marcadores inflamatorios y hemostáticos y la actividad de la enfermedad en el LES mejoraron (180).

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Una dosis de 800 UI (20 ug) de colecalciferol/día aplicada durante 2.5-10 meses mejoró la fatiga en pacientes con miastenia grave (10). Los resultados de rehabilitación mejoraron después de la administración de suplementos de vitamina D en personas con múltiples enfermedades (16). 4,000 UI (100 μcg) de colecalciferol/día durante un año redujeron significativamente las infecciones recurrentes de las vías respiratorias (169). Es importante destacar que un estudio piloto mostró una función oxidativa mitocondrial claramente mejorada después de la normalización de los niveles de 25OHD3 en 12 pacientes con deficiencia severa de vitamina D3-con fatiga crónica y miopatía (166). Sin embargo, todavía faltan grandes estudios de intervención y pruebas claras de la utilidad del tratamiento con vitamina D3. Una causa de la renuencia obvia a realizar estudios de intervención más amplios puede ser el debate en curso y la incertidumbre general acerca de las dosis y los posibles efectos secundarios del tratamiento con vitamina D3. Se justifica el diagnóstico oportuno de la deficiencia o insuficiencia subyacente de vitamina D3 y el tratamiento adecuado, incluso en la etapa de fatiga crónica inexplicable. Medir los niveles en sangre del precursor 25OHD3 es fácil y rentable. Por el contrario, un nivel elevado del metabolito activo 1,25(OH)2D3 no indica una suficiencia de vitamina D, pero podría ser una pista importante de la deficiencia de calcio, probablemente asociada con la autoinmunidad (2).

La suficiencia se define como niveles de 25OHD3 superiores a 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Los niveles de 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) indican insuficiencia, los que están por debajo de 10 ng/ml (25 nmol/l) son una deficiencia clara. La terapia es igualmente fácil. El colecalciferol se puede aplicar por vía oral y se recomienda la sustitución diaria continua. La dosis terapéutica oscila entre 4,000 a 10,000 UI (100-250 ug)/día. Se justifican dosis más altas de alrededor de 10,000 UI/día y la sustitución simultánea de minerales u otros cofactores para superar la eventual resistencia a la vitamina D3, como en la deficiencia de calcio. A diferencia de los medicamentos generalmente recomendados para enfermedades inflamatorias crónicas, autoinmunes o malignas, el colecalciferol es muy económico. El tratamiento temprano de la fatiga crónica y las infecciones recurrentes podría prevenir el SFC/EM en toda regla. Elevar los niveles de 25OHD3 en las primeras etapas de las enfermedades puede mejorar el curso y acortar el tiempo necesario para la terapia de inducción, lo que reduce los costos totales del tratamiento. Los efectos secundarios nocivos, a menudo potencialmente mortales, de los compuestos biológicos, citostáticos o inmunosupresores modernos pueden evitarse o al menos reducirse. La incidencia de recaídas y la resistencia al tratamiento pueden disminuir, así como la carga de la enfermedad y los costos de la terapia. Sin embargo, la utilidad y la rentabilidad del cotratamiento con vitamina D3 necesitan más investigación a partir de estudios clínicos de alto poder y cuidadosamente diseñados.

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