¿Qué constituye la inmunidad protectora tras la vacunación contra la fiebre amarilla? parte 3

5. Prevención de la fiebre amarilla

Existe una vacuna segura y eficaz contra la fiebre amarilla que se desarrolló por primera vez en 1937 utilizando una cepa viva atenuada del virus de la fiebre amarilla (17D), y la producción posterior de la vacuna contra la fiebre amarilla utilizó subcepas (17D-204, 17DD y 17D{{7). }}) de 17D [1,23].

Recientemente, muchas personas han tenido algunas preocupaciones sobre la nueva vacuna contra el coronavirus, e incluso hay rumores de que la vacuna provocará pérdida de memoria. Sin embargo, estas afirmaciones no tienen base científica. Por el contrario, las investigaciones científicas muestran que la vacunación no afecta negativamente a la memoria, pero puede protegernos de enfermedades e incluso fortalecer la inmunidad de nuestro cuerpo.

Las vacunas son una forma muy eficaz de prevenir enfermedades al permitir que nuestros cuerpos produzcan anticuerpos para combatirlas. Al inyectar vacunas, podemos activar el sistema inmunológico del cuerpo y permitir que el cuerpo produzca anticuerpos contra ciertas enfermedades, reduciendo así en gran medida el riesgo de contraer enfermedades. Especialmente en la actual situación epidémica, la vacunación contra la COVID-19 desempeña un papel muy importante a la hora de prevenir la propagación del virus, proteger la salud y mantener la estabilidad social.

Al mismo tiempo, la vacunación no daña la memoria. Si no nos vacunamos podemos estar sufriendo alguna enfermedad que afecte a nuestra memoria. La enfermedad afecta nuestra salud física, así como nuestro pensamiento y nuestras capacidades cognitivas. La vacunación puede prevenir eficazmente enfermedades y mantener sanos nuestros cuerpos y cerebros.

Por lo tanto, debemos vacunarnos activamente para protegernos a nosotros mismos y a quienes nos rodean. Al mismo tiempo, también debemos prestar atención a mantener buenos hábitos de vida, incluida una buena alimentación, un sueño adecuado, ejercicio moderado, etc., para mantener nuestra salud física y mental. Gracias a estos esfuerzos, podemos vivir una vida más sana y feliz sin preocuparnos de que las vacunas afecten negativamente a nuestra memoria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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17D se desarrolló evitando la cepa virulenta (Asibi) en embriones de macacos rhesus, ratones y pollos, lo que provocó mutaciones en genes que codifican proteínas estructurales y no estructurales, lo que llevó a la pérdida de su virulencia [24].

La proteína E del 17D contiene la mayoría de las mutaciones en comparación con otras proteínas virales, y dado que la proteína E es responsable de la unión y fusión viral y se considera un objetivo importante para los anticuerpos, las mutaciones en esta proteína juegan un papel importante en la atenuación del 17D. [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>nueve meses de edad) a través de la inmunización infantil de rutina, y el 80% y el 100% de los vacunados desarrollaron nAbs 10 días y un mes después de la inmunización, respectivamente [21,25].

No se han informado diferencias en la seguridad y la inmunidad protectora cuando la vacuna se administra por vía intradérmica o subcutánea [26].

Dada la evidencia de que la dosis primaria única de la vacuna contra la fiebre amarilla puede proporcionar inmunidad de por vida, una dosis de refuerzo, que anteriormente se administraba con un intervalo de 10 años desde la dosis primaria, ya no es necesaria, excepto entre poblaciones en riesgo, como aquellas que están inmunocomprometidas o inmunodeprimidas. 1].

Population YF vaccination coverage of >La OMS recomienda el 80% para prevenir y controlar brotes; sin embargo, la cobertura de la vacuna contra la fiebre amarilla sigue siendo demasiado baja para prevenir brotes, especialmente en áreas altamente urbanizadas [5].

Con los brotes recientes, existe una necesidad cada vez mayor de ampliar las existencias de vacuna contra la fiebre amarilla, ya que el suministro actual de vacuna contra la fiebre amarilla es insuficiente para proporcionar una cobertura eficaz durante los brotes [1,4,21].

Como respuesta, la OMS ha recomendado el uso de dosis fraccionadas que se han utilizado para controlar epidemias en la República Democrática del Congo y América del Sur, y los estudios han informado una inmunogenicidad equivalente a la de la dosis completa estándar [1,27,28]. Sin embargo, aún no se comprenden completamente las respuestas inmunitarias a dosis fraccionadas de la vacuna contra la fiebre amarilla.

6. Cantidad y calidad de la respuesta inmunitaria inducida por la vacuna contra la fiebre amarilla

La vacuna contra la fiebre amarilla induce varios brazos efectores de la respuesta inmune innata y adaptativa [29-34. La respuesta inmune innata temprana a la vacuna contra la fiebre amarilla puede ofrecer protección contra virus virulentos y también determina la fuerza y ​​calidad de la respuesta inmune adaptativa [35]. Tras la vacunación, 17D infecta las células dendríticas (DC), donde se produce una replicación viral transitoria mínima [35,36].

Múltiples receptores tipo Toll (TLR2, TLR7, TLR8 y TLR9) en estas células y sus subconjuntos (mieloides y plasmocitoides) se activan, lo que lleva a la producción de citoquinas proinflamatorias (incluido el interferón alfa) que inducen una respuesta antiviral, estimulan un perfil mixto de células T auxiliares 1- y 'T auxiliares 2, y regulan las respuestas de las células B [35,36]. Las DC también actúan como células presentadoras de antígenos. Procesan y presentan epítopos 17D internalizados a los receptores de células T [35].

Un estudio reciente informó que las células T CD 4+ de memoria específicas del YFV estaban presentes entre individuos no vacunados; sin embargo, con la exposición al virus/antígenos virales, se reclutan células T raras y más sensibles contra el nuevo patógeno, mientras que las células T preexistentes específicas del YFV se reclutan. Las poblaciones de células T con baja diversidad clonal experimentan una expansión limitada [14].

Otros estudios han demostrado que la vacuna contra la fiebre amarilla provoca fuertes respuestas tempranas de células T efectoras CD {{0}}, detectándose fácilmente células T de memoria específicas de YFV en sujetos examinados años después de la vacunación, aunque con una amplia gama de frecuencias (es decir, 0 –100 células por millón de CD 4+ células T) [38,39,41–43].

Después de aproximadamente 14 días después de la vacunación, las células T CD 8+ totales se activan, experimentan expansión clonal y se diferencian en células T CD 8+ efectoras que se distribuyen por todo el cuerpo para controlar la infección [38,44] .

Las células T efectoras CD 8+ luego se diferencian en células T de memoria central y de memoria efectoras (es decir, dentro de las cuatro semanas posteriores a la vacunación) y permanecen detectables durante décadas [38,44], lo que corrobora un estudio que informó la posibilidad de inmunidad a largo plazo después de la vacunación dada la presencia de un grupo de células T de memoria específicas de YF funcionalmente competentes 18 años después de la vacunación [29].

De manera similar, las células T de memoria permanecieron detectables ocho años después de la vacunación con dosis fraccionadas de la vacuna contra la fiebre amarilla y estos marcadores de inmunidad celular se correlacionaron positivamente con los niveles de nAbs.

Estas respuestas inmunes celulares provocadas por la dosis fraccionada estaban en niveles comparables a los provocados por la dosis completa estándar de la vacuna contra la fiebre amarilla [45]. Ha habido otros datos contradictorios sobre la inmunidad celular a la vacuna contra la fiebre amarilla. Por ejemplo, los estudios han informado de una disminución en el nivel de células T CD4+, CD8+ de memoria efectora y células T de interferón- + CD8+ después de la vacunación primaria, lo que sugiere la necesidad de para la vacunación de refuerzo [30,46].

6.2. Inmunidad humoral

La IgM media la respuesta temprana de las células B de memoria, que aparece entre 7 y 14 días después de la vacunación primaria y puede detectarse hasta 1 a 4 años después de la vacunación [47]. La persistencia de IgM se ha relacionado con una aparición más temprana de la viremia o títulos más altos de nAbs [35,47]. Por otro lado, la IgG se desarrolla lentamente (es decir, dentro del primer mes de la vacunación) y puede durar hasta 40 a 60 años después de la vacunación [15,35] (Figura 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90% y oscilaron entre 67% y 97%, dentro de cinco años y Mayor o igual a 10 años después de la vacunación, respectivamente, mientras que en niños, las tasas de seropositividad oscilaron entre 87% y 100% y entre 28% y 76% dentro de los primeros año y mayor o igual a 1 a 10 años después de la vacunación, respectivamente [29,32–34,48–53]. En comparación con los adultos, los niños seroconvierten a un ritmo menor y tienen una mayor disminución en los títulos de nAbs a lo largo de los años, lo que sugiere la necesidad de una dosis de refuerzo de la vacuna contra la fiebre amarilla en este grupo de edad. Sin embargo, los datos disponibles son escasos y estos hallazgos no se pueden generalizar ya que los estudios fueron limitados y heterogéneos en cuanto a cómo se manejaron las muestras y las vacunas, el tipo de cepa de vacuna utilizada y los diferentes puntos de corte de seropositividad empleados [1,31].

Con respecto a la inmunogenicidad después de la vacunación con dosis fraccionadas de la vacuna contra la fiebre amarilla, los participantes que recibieron 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 y 1/3 de las dosis de la vacuna contra la fiebre amarilla tuvieron tasas de seroconversión superiores o iguales al 87 %. , Mayor o igual al 92%, Mayor o igual al 97%, Mayor o igual al 95% y Mayor o igual al 98%, respectivamente, que tuvieron una duración entre ocho y 10 años post vacunación. Estas tasas de seroconversión fueron relativamente similares a las de los participantes que recibieron la dosis completa estándar, que fue mayor o igual al 95% [54]. Los nAb se consideran el principal correlato de protección después de la vacunación contra la fiebre amarilla.

Los datos publicados sobre las respuestas inmunitarias después de la vacunación contra la fiebre amarilla solo han cuantificado los nAb específicos del virus de la fiebre amarilla utilizando una prueba de microneutralización para la detección de anticuerpos o PRNT, informando títulos de 90 % de PRNT, 80 % de PRNT o 50 % de PRNT, y los títulos de 1 en 10 o más se consideran un sustituto. de protección [1,31]. Si bien los ensayos de anmicroneutralización PRNT son esenciales para evaluar la actividad de aneutralización de anticuerpos después de la vacunación, solo evalúan características humorales limitadas [55]. Además, se ha demostrado que algunos individuos vacunados que no desarrollan nAb pueden desarrollar una respuesta inmune secundaria con la revacunación o la exposición a la infección [56,57].

La unión simultánea de las regiones de unión al antígeno (Fab) del fragmento de anticuerpos a antígenos extraños expresados ​​en las superficies de patógenos o células infectadas, y de la porción cristalizable (Fc) del fragmento del anticuerpo a los receptores gamma Fc (Fc Rs) que se expresan en el sistema inmunológico. células, desencadenan funciones efectoras de anticuerpos que eliminan patógenos, como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) y la deposición de complemento dependiente de anticuerpos (ADCD) [58] (Tabla 1).

Los anticuerpos con estas funciones pueden tener o no actividad neutralizante y pueden reconocer otras proteínas patógenas que no participan en la entrada a la célula huésped [55]. Un estudio que evaluó la respuesta inmune en ratones vacunados con una vacuna quimérica contra la encefalitis japonesa (JE-CVax) y expuestos a YFV letal, demostró que JE-Cvax podría inducir anticuerpos específicos de YFV que median la ADCC de una manera dependiente de la dosis [59]. Sin embargo, no existen estudios que hayan caracterizado la función efectora de los anticuerpos inducidos por la vacuna contra la fiebre amarilla en humanos.

La capacidad de los anticuerpos para inducir funciones efectoras también depende del isotipo, la subclase y la glicosilación del anticuerpo [55]. Algunos de los anticuerpos policlonales inducidos por la vacuna podrían funcionar en colaboración dando como resultado un perfil efector de Fc más funcional o podrían competir entre sí dificultando así las funciones efectoras de Fc. Esto se ha descrito en ensayos de vacunas contra el VIH en los que la vacunación VAX003 dio lugar a niveles elevados de anticuerpos de la subclase IgG4, que tienen respuestas inmunitarias débiles, compitiendo por la ocupación del antígeno, bloqueando así las funciones efectoras de Fc, mientras que la vacunación RV144 dio lugar a niveles elevados de anticuerpos de la subclase IgG3, que provocaron fuertes respuestas inmunitarias y también podría inducir ADCC, ADCP y la activación de células NK mediada por anticuerpos [55].

La glicosilación de anticuerpos determina funciones efectoras específicas de los anticuerpos alterando la estructura de la región Fc del anticuerpo (mediante la adición de N-glicano en residuos de asparagina específicos en la sección Fc) [60,61] La mayoría de las perfiles inmunitarias asociadas a infecciones se han centrado en la glicosilación de Fc de IgG y allí Hay evidencia que demuestra que la glicosilación de IgG Fc puede verse alterada después de la vacunación contra la influenza y el tétanos y, por lo tanto, desempeña un papel fundamental en la configuración de la inmunidad protectora [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 años), la exposición a otras vacunas infantiles como sarampión, paperas y rubéola (MMR) y regiones geográficas, especialmente países endémicos de fiebre amarilla [1,66,67]. Un estudio demostró que después de la vacunación con YF17D, las personas que vivían en áreas endémicas tenían respuestas inmunes deterioradas con menor persistencia en comparación con aquellos que vivían en áreas no endémicas [67].

7. Brechas en la investigación

No existen estudios que hayan proporcionado una caracterización detallada de la inmunidad protectora inducida por la vacuna contra la fiebre amarilla en ausencia o presencia de nAbs. Como lo demuestran los estudios que evalúan las vacunas candidatas contra la malaria, el VIH y el SARS-CoV-2 o las respuestas inmunitarias después de la infección, además de la neutralización, los anticuerpos también pueden activar los Fc R o el sistema del complemento para inducir una variedad de funciones efectoras de Fc que tienen un fuerte efecto protección prevista contra la infección [55,68,69]. La serología de sistemas para la evaluación de las respuestas inmunitarias inducidas por vacunas no se realiza de forma rutinaria a pesar de su capacidad para proporcionar un enfoque integral para evaluar la diversidad de las respuestas inmunitarias humorales, que pueden ayudar a informar el desarrollo y la administración de vacunas. y dosificación.

La evaluación de las características biofísicas de los anticuerpos después de la vacunación contra la fiebre amarilla y los factores de riesgo asociados, incluida la edad, la genética del huésped, los entornos geográficos (es decir, áreas endémicas versus no endémicas) y las coinfecciones, podría ayudar a proporcionar un panorama integral de la respuesta inmune humoral y una mejor comprensión. Además, con la actual escasez de vacuna contra la fiebre amarilla y el impulso hacia el uso de dosis fraccionadas, cuya evidencia se ha basado únicamente en títulos cuantificados de anticuerpos neutralizantes específicos del virus de la fiebre amarilla [54], los datos que evalúan la inmunidad celular inducida por la vacuna contra la fiebre amarilla utilizando este régimen de dosis son necesarios. Las respuestas de las células T y de las células B de memoria predicen la calidad y cantidad de la respuesta inmune humoral.

Sin embargo, aún no está claro si la inmunogenicidad celular protege contra la infección por YFvirus y cómo lo hace. Se necesitan datos que describan la magnitud y duración de la respuesta inmune celular, especialmente con dosis fraccionadas de vacuna, así como la correlación entre la respuesta inmune celular y humoral después de este régimen de vacunación. Además, una mejor comprensión de la inmunidad humoral y celular después de la vacunación también podría ayudar a predecir respuestas inmunes a largo plazo sin tener que obtener datos durante un seguimiento prolongado.

Contribuciones de los autores: JM, redacción y preparación del borrador original; JM, DK, TL y GMW, redacción-revisión y edición. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: JM, TL y GMW cuentan con el respaldo de una subvención de Wellcome Trust [número de subvención 220991/Z/20/Z]. DK y GMW también cuentan con el respaldo de una beca de la Oak Foundation y una subvención de Wellcome Trust [número de subvención {{2} }Z_16_Z]. TL es un investigador de Jenner.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No se crearon ni analizaron nuevos datos en este estudio. El intercambio de datos no se aplica a este artículo.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en la redacción de la revisión.

Referencias

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