Abstracto

El riñón es un órgano importante para mantener Ca^{2 más}homeostasis en el cuerpo. Sin embargo, las perturbaciones en Ca^{2 más}La homeostasis puede resultar en una variedad de enfermedades renales, que incluyen lesión renal aguda (IRA), enfermedad renal crónica (ERC), lesión por isquemia/reperfusión renal (I/R), enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD), pleocitosis y nefropatía diabética. Durante la progresión de la enfermedad renal, el Ca^{2 más}Las vías de señalización juegan un papel clave en una variedad de actividades celulares como la necrosis celular, la apoptosis, la descomposición de los eritrocitos y la autofagia. Es importante destacar que existen redes complejas de Ca^{2 más}flujos entre el retículo endoplásmico (RE), las mitocondrias y los lisosomas que regulan el Ca^{2 más}señalización dentro de las células renales y contribuir al desarrollo de la enfermedad renal. Además, Ca^{2 más}la señalización vincula la interacción entre varias muertes celulares y la autofagia bajo estrés por metales pesados ​​o glucosa alta. Por lo tanto, este artículo proporciona una revisión del papel del Ca^{2 más}vía de señalización en la muerte celular, su interacción con la autofagia y su potencial como diana terapéutica, con el objetivo de proporcionar nuevas y eficaces dianas para el tratamiento de enfermedades renales.

Palabras llave: Ca2 más señalización; muerte celular; autofagia; enfermedades renales; extracto de cistanche

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Introducción

A través del desarrollo evolutivo progresivo, el calcio se ha convertido en uno de los elementos metálicos más importantes en los organismos vivos. El ion calcio (Ca^{2 más}) tiene una amplia gama de funciones biológicas en los organismos vivos y está involucrado en casi todos los procesos desde el nacimiento hasta la muerte.

California^{2 más}se almacena principalmente en el hueso en forma de CaPO3 (hidroxiapatita), que desempeña un papel estructural en el hueso y también se puede disolver como fuente de Ca^{2 más}en la sangre. Además, Ca^{2 más}es una molécula de señalización ubicua y multifuncional que controla una amplia gama de procesos vitales, incluida la contracción muscular, la transmisión neuronal, la secreción de hormonas, la comunicación de orgánulos, el movimiento celular, la fertilización y el crecimiento celular. Debido al papel crítico del Ca^{2 más}en estas actividades vitales, el Ca intracelular^{2 más}las concentraciones están estrictamente reguladas y el Ca intracelular disfuncional^{2 más}La homeostasis está estrechamente relacionada con muchas enfermedades, como enfermedades cardíacas y hepáticas, envejecimiento, diabetes tipo 2 y ciertos tipos de cáncer.

California^{2 más}la homeostasis es esencial para el mantenimiento del Ca^{2 más}homeostasis en el cuerpo; California^{2 más}Los sistemas de señalización en las células renales regulan los procesos celulares y determinan el destino celular, incluida la proliferación celular, la apoptosis, la necrosis y la autofagia, que están todos asociados con la enfermedad renal. la enfermedad renal poliquística dominante (ADPKD), la pleocitosis, la nefropatía diabética y una variedad de otras enfermedades renales tienen un impacto en el desarrollo y la progresión de estas enfermedades, como se analiza a continuación.

Sobre la base de la importancia del Ca^{2 más}señalización en la regulación del destino celular en el contexto de la enfermedad renal, este artículo proporciona una revisión de Ca^{2 más}muerte celular determinada por señalización en células renales y eritrocitos. El papel de Ca^{2 más}señalización en enfermedad renal y ciertos tipos de muerte celular regulada por Ca^{2 más}Se revisa la señalización. Además, los objetivos de Ca^{2 más}Se discuten las vías de señalización para la prevención de la enfermedad renal.

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La relación entre el Ca intracelular^{2 más}señalización y diversas formas de muerte celular en el riñón

California^{2 más}no solo modula las actividades normales de la vida de las células y los organismos, sino que se ha descubierto que desempeña un papel fundamental en la modulación de muchos tipos de muerte celular. La muerte temprana de las células necróticas se correlaciona con el Ca intracelular^{2 más}sobrecarga. También se encontró que la apoptosis está regulada por Ca^{2 más}También se demostró que la señalización y otras actividades celulares, incluida la muerte de eritrocitos (desintegración de eritrocitos), están reguladas por Ca^{2 más}. Además, Ca^{2 más}la señalización es un mediador importante de la autofagia y juega un papel dual en la supervivencia y muerte celular. Numerosos Ca^{2 más}los canales en la membrana celular, el retículo endoplásmico y las mitocondrias, así como las alteraciones en los lisosomas, regulan los niveles citoplasmáticos de Ca2 plus asociados con la necrosis celular, la apoptosis, la descomposición de los eritrocitos y la autofagia. Bajo los términos "Ca^{2 más}", "enfermedad renal", "lesión renal", "necrosis", "apoptosis", "autofagia", "retículo endoplásmico (ER)", "mitocondria" y "lisosoma" se utilizaron como palabras clave para buscar en la base de datos PubMed la literatura de investigación original de los últimos 20 años, y Los artículos se ordenaron por formato de "mejor coincidencia" y "resumen". Para los artículos de revisión, nos remitimos a la información mencionada en el estudio de Aromataris et al., como la fuente y número de bases de datos consultadas, número de estudios, tipo y país de origen de los estudios incluidos en cada revisión y método de síntesis/análisis utilizado para sintetizar la evidencia.

1. ca^{2 más}media la necrosis de la lesión renal

La necrosis es la muerte celular temprana que se asocia con Ca intracelular^{2 más}sobrecarga y se ha encontrado que está regulada por Ca intracelular^{2 más}liberación y/o Ca extracelular^{2 más}flujo hacia adentro El metilglioxal es un metabolito fisiológico de la glucosa que induce la muerte celular necrótica en las células tubulares renales caninas mediante la estimulación del Ca extracelular.^{2 más}flujo de entrada y retículo endoplásmico Ca^{2 más}liberar. En microsomas corticales de riñón de conejo aislados, el hidroperóxido de butilo 1 de inicio oxidante (TBHP) causó peroxidación lipídica del retículo endoplásmico y Ca^{2 más}liberación, mientras que el retículo endoplásmico Ca^{2 más}El caroteno tóxico del inhibidor de la bomba de recaptación redujo la muerte celular necrótica inducida por TBHP. En riñón perfundido aislado y células epiteliales tubulares renales cultivadas, el veneno de serpiente espinosa blanca aumentó el Ca citoplasmático^{2 más}de manera dependiente de la concentración y estuvo principalmente implicado en la necrosis celular, lo que condujo a insuficiencia renal aguda y nefrotoxicidad. Esto sugiere que el Ca intracelular^{2 más}la liberación media la muerte celular necrotizante inducida por el estrés en las células renales.

Proteína de anclaje del potencial receptor transitorio 1 (TRPA1), un Ca sensible a redox^{2 más}canal de endocitosis, se regula al alza en los túbulos renales de pacientes con necrosis tubular aguda y se asocia significativamente con una alta incidencia de recuperación de la función renal. Los cristales de calcio que forman cálculos, como el fosfato de calcio (CaP), el oxalato de calcio (CaOx) y CaP más CaOx, ingresan a las células tubulares renales a través de endocitosis y promueven la necrosis a través de Ca^{2 más}endocitosis (SOCE) operado por depósitos de calcio, lo que lleva a Ca prolongado^{2 más}endocitosis y resultando en Ca intracelular persistentemente elevado^{2 más}niveles Esto sugiere que en la línea celular del túbulo proximal renal porcino LLC-PK1, la estimulación de los receptores sensibles al calcio (CaSR) por la melamina conduce a una elevación sostenida del Ca intracelular.^{2 más}niveles, lo que resulta en una mayor producción de ROS y un aumento dependiente de la dosis en la muerte celular apoptótica y necroptótica. Sin embargo, la activación de L-ornitina de CaSR protege las células tubulares proximales de la necrosis inducida por h2o2-y atenúa la lesión renal aguda (AKI) subsiguiente, que está mediada por el Ca operado por el receptor dependiente del receptor potencial transitorio (TRPC).^{2 más}flujo hacia adentro Debido a este efecto nefroprotector de la L-ornitina, puede ser un tratamiento efectivo para revertir la enfermedad renal. Estos resultados sugieren un papel dual para Ca^{2 más}canales inotrópicos que median Ca^{2 más}flujo de entrada en las células epiteliales renales. Ca extracelular sostenido^{2 más}el flujo hacia adentro promueve la necrosis de las células renales, mientras que la regulación del Ca extracelular apropiado^{2 más}el flujo hacia adentro protege contra la lesión renal.

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Además, Na más /Ca^{2 más}El intercambio es uno de los principales factores para revertir el Ca intracelular.^{2 más}sobrecarga en animales con lesión por isquemia/reperfusión y lesión renal aguda inducida por contraste.16,17 El Na plus /Ca^{2 más}el inhibidor de intercambio KB-R7943 atenuó significativamente la lesión renal y el Ca^{2 más}el depósito en células epiteliales tubulares necróticas, lo que sugiere que KB-R7943 puede ser el uso de quimioterapia con ciclofosfamida está limitada por la nefrotoxicidad causada por su metabolito, cloroacetaldehído. El cloroacetaldehído induce una elevación sostenida del Ca libre intracelular^{2 más}a través de la inhibición del Na plus /Ca^{2 más}intercambiador, lo que conduce a la muerte celular necrotizante en lugar de apoptótica y, en última instancia, a la nefrotoxicidad.18 Tanto el KB-R7943 como el cloroacetaldehído contribuyen a la inhibición del Ca intracelular dependiente de Na+.^{2 más}extrusión; sin embargo, el primero no causa nefrotoxicidad, lo que puede estar relacionado con los diferentes niveles de Ca intracelular^{2 más}carga en el riñón.

2. La apoptosis mediada por señalización de calcio contribuye a la enfermedad renal

La apoptosis, o muerte celular programada de forma autónoma, es un proceso importante para mantener la estabilidad del entorno interno del cuerpo y ayuda al cuerpo a adaptarse mejor a su supervivencia. En la lesión renal, la apoptosis suele acompañar a la necrosis y el Ca^{2 más}La señalización es un importante regulador de la apoptosis. En lesión renal por isquemia/reperfusión (I/R), Ca^{2 más}la sobrecarga conduce a la muerte necrosante o apoptótica. Retículo endoplásmico sostenido Ca^{2 más}La liberación induce estrés del retículo endoplásmico y estrés oxidativo, lo que conduce a la apoptosis de los tilacoides glomerulares y participa en la progresión de la ERC. CaSR es un receptor pleiotrópico capaz de regular Ca^{2 más}homeostasis y juega un papel importante en las células renales y los tumores. adipoRon activa el receptor de lipocalina y Cynaracase activa CaSR para aumentar el Ca intracelular^{2 más}niveles, lo que inhibe la apoptosis inducida por glucosa alta en las células renales y atenúa la lesión de las células endoteliales glomerulares y los podocitos en la nefropatía diabética relacionada con la diabetes tipo 2. Esto sugiere que la regulación del Ca intracelular^{2 más}puede controlar la apoptosis en las células renales.

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2.1. Retículo endoplásmico (ER) Ca2 más la señalización media la apoptosis en la enfermedad renal

Es bien sabido que el RE es el reservorio de Ca2+ intracelular más grande y juega un papel importante en la regulación de la homeostasis del Ca2+ intracelular; sin embargo, su desregulación puede conducir a la apoptosis. La homeostasis del Ca2 plus del retículo endoplásmico está controlada principalmente por dos canales de liberación de Ca2 plus [inositol 1,4,5-receptor de trifosfato (IP3R) y receptor de eribulina (RyR)] y un canal de recaptación de Ca2 plus [retículo sarcoplásmico/endoplásmico Ca2 plus - ATPasa (SERCA)]. La disfunción de estos canales ER Ca2 plus puede causar una variedad de enfermedades renales, que incluyen lesión tubular inducida por isquemia/reperfusión (I/R), poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD), pleocitosis y nefropatía diabética. Se ha informado que cuando se activa IP3R, se libera la cascada inicial de Ca2 plus de las reservas del retículo endoplasmático, induciendo así la apoptosis tubular renal.

Además, la inhibición de la fosforilación de S2681 de IP3R1 aumentó la liberación de Ca2+ intracelular inducida por ip3-en células quísticas, lo que contribuyó a aumentar la apoptosis en células ADPKD. En los podocitos estresados ​​por el retículo endoplásmico, la fosforilación de RyR2 en el sitio S2808 provocó la salida de Ca2 del retículo endoplásmico más la salida de RyR2 con fugas, que a su vez activó la proteasa citoplasmática calpaína 2, lo que provocó la lesión y la apoptosis de los podocitos. Existe evidencia de que una reducción significativa en la actividad y expresión renal de SERCA2 promueve el desarrollo de nefropatía diabética a través de una vía apoptótica mediada por estrés del retículo endoplásmico. Estos resultados sugieren que los canales de Ca2 plus del retículo endoplásmico juegan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intracelular de Ca2 plus en el riñón y, por lo tanto, la apoptosis renal y la disfunción renal contribuyen de manera importante al desarrollo de la enfermedad renal.

2.2. ER-mitocondrial Ca2 plus señalización media la apoptosis en la enfermedad renal

las mitocondrias representan otra reserva intracelular de Ca2+, y la señalización de Ca2+ media la interacción entre el retículo endoplásmico y las mitocondrias. el Ca2 plus liberado por IP3R en respuesta al estrés del retículo endoplásmico es secuestrado por las mitocondrias para la respiración mitocondrial y la producción de ATP y regula la supervivencia celular. La liberación mitocondrial de calpaína o caspasa-3 promueve alteraciones en los canales ER Ca2 plus, incluida la escisión de IP3R o la oxidación de RyR2. Estos cambios pueden aumentar significativamente los niveles de Ca2+ mitocondrial y citoplasmático y aumentar la apoptosis. Además, el citocromo c liberado de las mitocondrias se une al IP3R, bloqueando así su inhibición funcional y aumentando las concentraciones citoplasmáticas de Ca2+. los aumentos sostenidos en los niveles de Ca2 plus contrarrestan la liberación de citocromo c y la amplificación de las señales apoptóticas. La señalización del retículo endoplásmico-mitocondrial Ca2 plus juega un papel clave en el aumento de la apoptosis que se encuentra en la enfermedad renal. En ratones con nefropatía diabética, el deterioro de la actividad y la expresión de SERCA2 conduce al agotamiento de ER Ca2 plus, lo que desencadena una vía apoptótica mediada por mitocondrias. La regulación a la baja de la policistina 2 del canal mitocondrial Ca2 plus mejora la expresión de la proteína de fusión mitocondrial 2 de la proteína de anclaje mitocondrial-retículo endoplásmico, que aumenta el transporte y la apoptosis mitocondrial mediada por el retículo endoplásmico Ca2 plus, lo que promueve la ADPKD. En los riñones lesionados bilateralmente por I/R, el receptor sigma-1 de la proteína del retículo endoplásmico (Sig-1R) se disoció de BiP y se unió al canal de liberación IP3R3 del retículo endoplásmico Ca2 plus en el contacto entre el retículo endoplásmico y las mitocondrias. sitio, mientras que IP3R3 estable prolongó la señalización de Ca2 plus a las mitocondrias y promovió la apoptosis. Estos resultados sugieren que existe una vía de señalización compleja regulada por Ca2+ entre el retículo endoplásmico y las mitocondrias que está asociada con la apoptosis y juega un papel importante en la enfermedad renal.

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