¿Cuál es la relación entre la deficiencia del factor A de transcripción mitocondrial dirigido al epitelio renal y la enfermedad renal poliquística?--Parte II
Mar 13, 2022
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La deficiencia del factor A de transcripción mitocondrial dirigido al epitelio renal da como resultado un agotamiento mitocondrial progresivo asociado con la enfermedad quística grave--Parte II
Ken Ishi1,2,11et al.
DISCUSIÓN
Aquí establecemos una función crítica para el factor de transcripción mt TFAM en la homeostasis del tejido renal. Demostramos que la inactivación de TFAM en SIX2 pero no en las células progenitoras HOXB7 resultó en el desarrollo de una enfermedad quística posnatal grave, que se asoció con el agotamiento de mt y un cambio metabólico de OXPHOS hacia la glucólisis. Además, una disminución en los niveles celulares de TFAM y la disfunción mt son rasgos característicos de la PKD murina y humana.(poliquistico enfermedad en los riñones), lo que sugiere que una reducción en la actividad de TFAM puede contribuir y/o modular el desarrollo de la enfermedad quística renal.
Los pacientes con síndromes de enfermedad mt son propensos a desarrollarriñónpatología.Enfermedad del riñonen este contexto se manifiesta con frecuencia como disfunción tubular y/o enfermedad tubulointersticial, mientras que la formación de quistes renales es rara.12,19 22 Aunque se han identificado mutaciones en genes regulados por TFAM, como MT-CO1, 23 en pacientes con la enfermedad tubulointersticial, no se han informado mutaciones en TFAM en pacientes con enfermedad crónicaenfermedad del riñon. Sin embargo, la progresión de la enfermedad renal crónica se ha asociado recientemente con una disminución de la actividad de TFAM, lo que resultó en la activación de vías fibróticas e inflamatorias debido al estrés mt.14,24 En contraste con Six2-Tfam-/-mutantes, los ratones con inactivación de Tfam mediada por Ksp-Cre– desarrollaron fibrosis renal e inflamación14 pero no una enfermedad quística. Las diferencias fenotípicas entre los 2 modelos son probablemente un reflejo de los tipos de células renales a los que se dirigieron, así como del estado de diferenciación de las células que expresan Cre. Ksp-Cre media la recombinación en la nefrona distal con actividad Cre prominente en la rama ascendente gruesa medular del segmento de Henle y la CD derivada de la yema ureteral,25 mientras que Six2-eGFP/Cre se expresa en el mesénquima cap y no se dirige a la región ureteral. segmentos de nefrona derivados de brotes.16 El aumento en el depósito de matriz extracelular y la ausencia de enfermedad quística en los mutantes Hoxb7-Tfam de 15-meses de edad son consistentes con estos hallazgos; Hoxb7-Cre se dirige a segmentos de nefrona derivados de brotes ureterales (Figura complementaria S5).26 Además, de acuerdo con la noción de la dependencia de la etapa de desarrollo y el tipo de célula, está la observación de que la inactivación de Tfam usando Nphs{{16 }}Cre (Podocin-Cre) no resultó en fenotipos renales adultos o de desarrollo,27 mientras que Six2-Tfam-/- los ratones desarrollaron albuminuria significativa.
Acteósido enCistanchees bueno parapoliquistico enfermedad en los riñones
Los defectos en la diferenciación de nefronas no fueron del todo inesperados en Six2-Tfam-/- ratones porque la diferenciación celular se ha asociado con una mayor dependencia de OXPHOS para la generación de ATP, mientras que las células pluripotentes indiferenciadas prefieren la glucólisis a OXPHOS para satisfacer las demandas de energía.28 ¿Hasta qué punto la pérdida progresiva de la actividad de OXPHOS per se contribuyó a la cistogénesis en Six{{1} }Tfam-/-mutantes merece una mayor investigación. Estudios recientes han demostrado que las mutaciones en PKD(poliquistico enfermedad en los riñones)1, que son responsables del 85 por ciento de los casos de ADPKD,29 se asocian con un aumento del flujo glucolítico.30 Sin embargo, la importancia fisiopatológica y terapéutica de este hallazgo no está del todo clara porque los efectos de la privación de glucosa sobre la proliferación de quistes y la progresión de la PKD son controvertidos. 31,32.
Aunque no proponemos que la disfunción de TFAM represente un evento primario en el desarrollo de PKD(poliquistico enfermedad en los riñones), nuestros estudios plantean la posibilidad de que la disfunción de TFAM pueda tener un papel contribuyente en su patogénesis y/o progresión. Demostramos que los niveles de proteína TFAM se reducen en las células epiteliales que recubren los quistes de tejidos PKD murinos y humanos y descubrimos que Six2-Tfam-/- los tejidos comparten características moleculares con PKD(poliquistico enfermedad en los riñones)tejidos que están vinculados a la cistogénesis. La función anormal de los cilios se ha implicado en la patogenia de las enfermedades quísticas renales.29,33,34 Aunque se ha informado la ausencia de cilios para algunos(poliquistico enfermedad en los riñones)modelos animales, 35,36 cilios se forman en Pkd1-/-células epiteliales37 y también se detectaron en quistes renales de Six2-Tfam-/- ratones (Figura complementaria S3). Varias vías de señalización vinculadas a la cistogénesis están involucradas en la señalización asociada a los cilios. Estos incluyen proteína quinasa activada por mitógeno/señalización de quinasa regulada por señal extracelular y vías reguladas por b-catenina.33 Tanto los niveles de p-ERK como de b-catenina estaban elevados en Six2-Tfam-/- riñones, lo que sugiere que estas vías estaban activadas. Estos hallazgos son consistentes con las observaciones realizadas en células ADPKD humanas y en varias PKD murinas.(poliquistico enfermedad en los riñones)modelos.38–43.
El coactivador 1a del receptor-gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1a), un regulador transcripcional corriente arriba de TFAM e impulsor de la biogénesis mt, disminuyó en las líneas celulares aisladas de pacientes con ADPKD y, además del propio TFAM, representan un objetivo terapéutico potencial para la PKD(poliquistico enfermedad en los riñones). Se ha propuesto una reducción en la expresión de PGC-1a para promover la proliferación de quistes debido al aumento de la producción de superóxido de mt en PKD(poliquistico enfermedad en los riñones)1-células defectuosas.44 Aunque no medimos la producción de mt ROS en nuestro modelo, la inactivación de TFAM específica de tejido en otros tipos de células se asoció con una disminución y no con un aumento en la producción de mt ROS.9 Además del PGC -1a/TFAM, estudios recientes han destacado un papel potencial para la hipoxia y la vía del factor inducible por hipoxia en la terapia de enfermedades mt.45,46 ¿Hasta qué punto las vías asociadas a la hipoxia pueden explotarse terapéuticamente para el tratamiento? de enfermedades que están asociadas con disfunción mt, como PKD, requiere más investigación.
En resumen, nuestros datos demuestran que el factor de transcripción mt TFAM es necesario para la diferenciación normal de las nefronas y que la pérdida de actividad de TFAM en las células epiteliales renales reproduce las características moleculares y metabólicas asociadas con la PKD.(poliquistico enfermedad en los riñones). Nuestros hallazgos proporcionan una sólida base para futuras investigaciones sobre el papel de la función y la salud mt en la cistogénesis. Proponemos que las estrategias terapéuticas que tienen como objetivo mejorar la salud mt pueden ser beneficiosas para el tratamiento de pacientes con PKD(poliquistico enfermedad en los riñones).
Figura 7|Expresión del factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) en quistes renales de pacientes conpoliquistico enfermedad en los riñonesesta reducido. (a) Imágenes representativas de secciones incluidas en parafina fijadas con formalina de riñones humanos normales y riñones depoliquistico enfermedad en los riñones(PKD) pacientes analizados por inmunohistoquímica para la expresión de TFAM, por inmunofluorescencia (IF) para la expresión del canal 1 selectivo de aniones dependiente de voltaje (VDAC) y por hibridación in situ fluorescente de ARN para citocromo c oxidasa 1 codificada mitocondrialmente (MT-CO1) y Expresión del ARNm de la subunidad de membrana 6 de la ATP sintasa codificada mitocondrialmente (MT-ATP6). Las flechas identifican las células epiteliales del revestimiento del quiste, los signos numéricos representan la luz del quiste y los asteriscos representan los glomérulos. Barra =100 mm para imágenes de bajo aumento y 10 mm para imágenes de gran aumento. (b) 3-imágenes microscópicas de iluminación estructurada dimensional representativas de PKD humana (poliquistico enfermedad en los riñones)secciones de riñón analizadas con IF para la expresión de VDAC. Se usó 4', 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) para la tinción nuclear (fluorescencia azul). Las líneas discontinuas marcan los túbulos y los signos numéricos representan luces tubulares o de quistes. El volumen mitocondrial (mt) se cuantificó utilizando el software Imaris (n=5). Barra=4 mm. Los datos se representan como media más -SEM y se analizaron usando la prueba t de Student. *P < 0.05.="" para="" optimizar="" la="" visualización="" de="" esta="" imagen,="" consulte="" la="" versión="" en="" línea="" de="" este="" artículo="" en="">
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MÉTODOS
La generación del alelo Tfam condicional se ha descrito en otra parte.9 En la sección Métodos y materiales complementarios se puede encontrar una descripción detallada de las líneas de ratón y los métodos experimentales. Los conjuntos de datos de RNAseq se comparten en geo@ncbi.nlm.hih.gov(número de acceso GSE147189).
análisis estadístico
Los datos se informan como SEM medio. Los análisis estadísticos se realizaron con el software Prism 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) usando la prueba t de Student. La supervivencia se analizó mediante el método de Kaplan-Meier y los grupos se compararon mediante la prueba de rangos logarítmicos. Los valores de p inferiores a 00,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Aprobación del estudio
Todos los procedimientos que involucraron ratones se realizaron de acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud para el uso y el cuidado de animales vivos y fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Vanderbilt.
DIVULGACIÓN
Todos los autores declararon no tener intereses en conflicto.
EXPRESIONES DE GRATITUD
VHH cuenta con el respaldo de la cátedra Krick-Brooks de Nefrología en la Universidad de Vanderbilt, las subvenciones R01-DK101791 y R01-DK081646 de los Institutos Nacionales de Salud, y un Premio al Mérito del Departamento de Asuntos de Veteranos 1I01BX002348. Se brindó apoyo adicional mediante subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) y R01-DK56942 (ABF); O'Brien de VanderbiltRiñónCentro (P30-DK114809); Centro de Investigación y Capacitación en Diabetes de Vanderbilt (P30-DK20593); el núcleo de Recursos Compartidos de Histología Digital en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); el núcleo de recursos compartidos de patología traslacional (P30-CA68485); el Centro de Fenotipado Metabólico de Ratón Vanderbilt (U24-DK059637); y la subvención de instrumentación compartida S10-OD023475. Puede encontrar información sobre el trabajo realizado en el laboratorio de Haase en www.haaselab.org.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
VHH concibió el proyecto. KI, HK y VHH diseñaron los estudios de investigación, analizaron e interpretaron los datos, escribieron el manuscrito e hicieron figuras. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD y CRB realizaron experimentos y adquirieron y analizaron datos. MS, NSC y PVT proporcionaron reactivos de ratón y tejidos de ratón e información conceptual y ayudaron en la interpretación de los datos. ABF y MEK proporcionaron tejidos humanos.
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MATERIAL SUPLEMENTARIO
Archivo complementario (PDF)
Figura S1. Asociado con la Figura 1. La inactivación heterocigótica de Tfam en células progenitoras SIX2 no se asocia conenfermedad del riñon. Se muestran imágenes representativas de fijadas en formalina e incluidas en parafina.riñón sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 meses (n =4 y 3, respectivamente). Los datos se representan como media0,01. SEM y se analizaron mediante la prueba t de Student con cola 2-; **PAGS<>
Figura S2. Asociado con la Figura 1.Tfam-/- los quistes renales se derivan de células con expresión Six2-eGFP/Cre. Se muestran imágenes representativas de secciones de riñón embebidas en parafina y fijadas con formalina de Six2-mT/mG;Tfam-/-ratones analizados por inmunofluorescencia (IF) con anticuerpos contra la proteína fluorescente verde mejorada (eGFP) y la proteína fluorescente roja tdTomato. La expresión de eGFP indica seis2- recombinación mediada por eGFP/Cre del alelo informador mT/mG Cre. (A) Análisis IF de expresión de tdTomato y/o eGFP enriñonesa la edad P7, P14 y P29. Los asteriscos representan quistes grandes derivados de seis2-eGFP/células que expresan eGFP dirigidas a Cre (fluorescencia verde); los signos numéricos representan 2 quistes pequeños derivados de células que expresan tdTomato no dirigidas (fluorescencia roja). Las flechas rojas representan células negativas para eGFP (sin recombinación). Las flechas blancas representan células de revestimiento de quiste positivas para eGFP (indica recombinación). Barra=100 mm. (B) Análisis de la expresión de TFAM por IF en control Cre y Six2-Tfam-/-mutantes a la edad P7. Las flechas blancas representan estructuras tubulares positivas para TFAM (fluorescencia roja). gl, glomérulo. barra=25μm.
Figura S3. Asociado con la Figura 1.Tfam-/- riñonesse caracterizan por una mayor actividad proliferativa. (A) Imágenes representativas de secciones de riñón del control de compañeros de camada Cre y Six2-Tfam-/-Se analizó la expresión de Ki67 en ratones de edad P14 mediante inmunohistoquímica (IHC). Las flechas rojas representan Ki67-células positivas en control yTfam-/- riñóns. Barra =100 mm. (B) Análisis de inmunotransferencia de ERK, fosfo-ERK (p-ERK) y expresión de b-catenina en su totalidadriñónhomogenados de control de compañeros de camada Cre y ratones mutantes Six2- Tfam a la edad P14. (C) Expresiones de caspasa escindida 3 en fijado en formalina, incluido en parafinariñónsecciones del control de compañeros de camada Cre y Six2-mT/mG;Tfam-/- ratones a la edad P14 analizados por IHC. Se colocaron puntos rojos sobre células positivas para caspasa 3 escindidas para ilustrar la distribución del tejido con un aumento de baja potencia. Las flechas rojas representan células positivas para caspasa 3 escindidas en imágenes de gran aumento. Barras =1 mm (arriba) y 100 mm (abajo). (D) Marcaje del axonema ciliar por inmunofluorescencia con tinción de tubulina alfa acetilada. Se muestran imágenes representativas de fijadas en formalina e incluidas en parafina.riñónsecciones de Cre littermmate control y Six2-Tfam-/- ratones mutantes a la edad P14. #, ##, ### representan quistes de tamaño pequeño, intermedio y grande, respectivamente. Las flechas blancas representan los cilios. Barras =100 mm (superior) y 10 mm (inferior).
Figura S4. Asociado con la Figura 2. La inactivación de Tfam en el linaje SIX2 inhibe la maduración de las nefronas. Se muestran imágenes representativas de fijadas en formalina e incluidas en parafina.riñónsecciones de Cre littermmate control y Six2-Tfam-/- ratones mutantes a la edad P{{{{10}}}}, P7 y P14 (n=4–6). La sección se analizó por histoquímica de lectina usando lectina de lotus tetragonolobus (LTL) y lectina de aglutinina de Dolichos biflorus (DBA). La expresión de la proteína del tumor de Wilms 1 (WT1) se analizó mediante inmunofluorescencia. Las áreas con túbulos LTL y DBA se cuantificaron con ImageJ (Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD); el número de glomérulos se contó manualmente. Las flechas blancas representan nefronas que reaccionan con LTL o DBA, y los asteriscos representan glomérulos. Barras ¼ 100 mm. Los datos se representan como SEM medio y se analizaron mediante una prueba t de Student con cola 2-. ** P < 0,01.="" ***="" p=""><>
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Figura S5. Asociado con la Figura 2. La inactivación de Tfam en las células progenitoras HOXB7 no da como resultado el desarrollo de quistes. (A) Se muestran imágenes representativas de fijadas en formalina e incluidas en parafina.riñónsecciones de 3-hoxb heterocigoto de un mes7-Tfamþ/ y Hoxb7-Tfam-/- ratones mutantes. Las secciones se tiñeron con tricrómico de Masson (MTrichrome) y se analizaron mediante inmunofluorescencia (IF) para la expresión de tdTomato (TDT) y citocromo oxidasa IV (COX IV). Los signos numéricos representan túbulos dilatados en secciones teñidas con MTrichrome, y los asteriscos representan conductos colectores derivados de células progenitoras HOXB7 positivas para tdT. (B) Imágenes de IF e hibridación in situ fluorescente de ARN (ARN-FISH) de secciones de riñón incluidas en parafina y fijadas con formalina de Hoxb heterocigoto de 3-meses de edad7-Tfam-/-y Hoxb7-Tfam-/- ratones mutantes. Las secciones se analizaron para la expresión de proteínas tdT y AQP2 por IF y tdT RNA y la expresión de RNA de la subunidad 1 (mt-Co1) de citocromo c oxidasa codificada mitocondrialmente por RNA-FISH. Los asteriscos representan túbulos de expresión de TD (conductos colectores). En Hoxb7-Tfam-/- Los túbulos que expresan tdT de ratones mutantes no expresan AQP2 y mt-Co1. Barra =100 mm. (C) Imágenes representativas deriñónsecciones de 15-control de un mes y Hoxb7-Tfam-/-ratones teñidos con MTrichrome. Barra =100 mm. Panel derecho, nitrógeno ureico en sangre (BUN) de ratones de control compañeros de camada Cre y Hoxb7-Tfam-/- mutantes (n=6 cada uno). Los datos se representan como SEM medio y se analizaron mediante una prueba t de Student 2-con cola.
Figura S6. Asociado con la Figura 3. Falta de expresión de marcador de segmento de nefrona en quistes de Six2-Tfam-/- riñones. Imágenes representativas de fijadas en formol e incluidas en parafinariñónsecciones de Seis2-mT/mG;Tfam-/- ratones a la edad P14. Las secciones se analizaron por inmunofluorescencia con anticuerpos específicos para proteína fluorescente verde mejorada (eGFP), megalina, uromodulina, cotransportador de cloruro de sodio sensible a tiazida (NCC) y acuaporina 2 (AQP2). Las imágenes combinadas se muestran a la derecha. Las flechas indican estructuras tubulares que expresan los respectivos marcadores de segmento de nefrona. barra=100μm.
Figura S7. Asociado con la Figura 4.Equipo-/- las células epiteliales son deficientes en MT-CO1. (A) Se muestran imágenes representativas de fijadas en formalina e incluidas en parafina.riñónsecciones de Seis2-mT/ mG;Tfam-/- ratones a la edad P7. Las secciones de riñón se analizaron mediante inmunofluorescencia para determinar la expresión de la proteína fluorescente verde mejorada (eGFP) y la subunidad 1 de la citocromo c oxidasa codificada mitocondrialmente (MT-CO1). La expresión de eGFP indica seis2-eGFP/recombinación mediada por Cre del alelo informador mT/mG Cre. Los asteriscos representan túbulos negativos para eGFP (sin recombinación), que expresan MT-CO1; los signos numéricos representan túbulos positivos para eGFP (recombinados), que no expresan MT-CO1, lo que indica pérdida de la función TFAM. barra =100μm.
Figura S8. Asociado con la Figura 5. La inactivación de Tfam en células del linaje SIX2 altera la expresión de genes metabólicos. El análisis de expresión de ARN de todo el genoma mediante RNAseq se realizó con toda la corteza renal aislada del compañero de camada de control Cre y Six2-Tfam-/- ratones mutantes a la edad P7. Se muestran mapas de calor que ilustran los cambios en los patrones de expresión de los genes implicados en la fosforilación oxidativa, la glucólisis, el transporte de glucosa, el metabolismo de los ácidos grasos y el ciclo del ácido tricarboxílico (n=4 cada uno).
Figura S9. Asociado con la Figura 6. La expresión de TFAM se reduce en los quistes renales Cyscpk/cpk. (A) Se muestran imágenes representativas de secciones de riñón incluidas en parafina y fijadas con formalina de Cyscpk/cpkratones a la edad P18. Las secciones se analizaron mediante hibridación in situ fluorescente de ARN para la expresión de la subunidad 1 de la citocromo c oxidasa codificada mitocondrialmente (mt-Co1) y de la subunidad 6 de membrana de la ATP sintasa codificada mitocondrialmente (mt-Atp6), mediante inmunofluorescencia (IF) para el canal selectivo de aniones dependiente de voltaje 1 (VDAC), y por histoquímica de lectina con lectina de lotus tetragonolobus (LTL). Las flechas blancas representan las células epiteliales del revestimiento del quiste, las líneas discontinuas describen las células epiteliales del revestimiento del quiste y los signos numéricos representan la luz del quiste. Barras de ¼ 100 mm (aumento de baja potencia) y 10 mm (aumento de alta potencia). (B) Microscopía de iluminación estructurada 3D (3D SIM) de tipo salvaje compañero de camadariñóna la edad P18. Se muestran imágenes representativas de secciones de riñón teñidas con LTL y analizadas por IF para la subunidad IV de la citocromo c oxidasa (COX IV) y la expresión de VDAC. Barra de ¼ 10 mm (imágenes de aumento de baja potencia) y 2 mm (imágenes de aumento de alta potencia). El asterisco representa un núcleo de célula intersticial.
Figura S10. Asociado con la Figura 7. La expresión de TFAM está disminuida en quistes renales de pacientes conpoliquistico enfermedad en los riñones. Niveles relativos de expresión de TFAM en quistes renales de 5 pacientes conpoliquistico enfermedad en los riñonesfueron evaluados por inmunohistoquímica (n=5). Se muestra la proporción de quistes con expresión baja o alta de TFAM en el epitelio que recubre el quiste. El número de quistes contados por sección se muestra en blanco.
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Extraído de: 'La deficiencia del factor A de transcripción mitocondrial dirigida al epitelio renal da como resultado un agotamiento mitocondrial progresivo asociado con una enfermedad quística grave' por Ken Ishii1,2,11 et al.
---RiñónInternacional (2021) 99, 657–670
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