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Lesión renal aguda después de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico para el linfoma de células B en un receptor de trasplante de riñón

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ANTECEDENTES

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19 es una opción terapéutica más nueva y más efectiva aprobada para pacientes con leucemia linfoblástica aguda recidivante/resistente al tratamiento y linfoma difuso de células B grandes.Agudoriñónlesiónes una complicación de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico que puede provocarriñónfalla. En la mayoría de los casos, se cree que está relacionado con cambios hemodinámicos debido al síndrome de liberación de citoquinas. Ariñónla biopsia en este escenario clínico generalmente no se realiza. Informamos sobre unriñóntrasplanterecipientede 40 años que desarrolló un trastorno linfoproliferativo de origen de células B postrasplante refractario a los tratamientos convencionales y recibió terapia de células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19 como tratamiento compasivo. Comenzando el día 12 después de la infusión de células T con receptor de antígeno quimérico, en ausencia de síntomas clínicos, una disminución progresiva en la tasa de filtración glomerular estimada delriñónse produjo el injerto. Una biopsia de aloinjerto posterior mostró infiltrados de linfocitos tubulointersticiales leves, que caían en una categoría de cambios limítrofes de Banff y se asemejaban a una nefritis tubulointersticial inmunoalérgica aguda. No se detectaron células T receptoras de antígeno quimérico ni células B linfomatosas dentro del infiltrado celular del injerto, lo que sugiere un mecanismo indirecto deriñónlesión. A pesar de queriñónla función del injerto se recuperó parcialmente después de la terapia con esteroides, el trastorno linfoproliferativo postrasplante progresó y el paciente falleció 7 meses después.

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INTRODUCCIÓN

El trastorno linfoproliferativo postrasplante representa una complicación rara pero grave después del trasplante de órganos. 1 El tratamiento incluye la reducción o retirada de inmuno-

supresión seguida de rituximab con o sin quimioterapia. 2,3 Los receptores de trasplante que no responden o recaen después de los tratamientos convencionales tienen un mal pronóstico. 4 Los linfocitos T con receptor de antígeno quimérico dirigidos contra el antígeno de superficie CD19 representan un tipo reciente de terapia celular de transferencia adoptiva autóloga actualmente aprobada para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante/refractario y otras neoplasias malignas hematológicas. 5-8 Además del síndrome de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad, se han descrito otros 9,10 eventos adversos, que incluyenagudoriñónlesióny anormalidades en el nivel de electrolitos. 11 Recientemente, se informaron varios receptores de trasplantes de órganos sólidos tratados con terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos. 12 Describimos el caso de unriñóntrasplanterecipienteque desarrolló gravesagudoriñónlesióndespués de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico. AriñónSe realizó una biopsia que ayudó a esclarecer la patogenia de este caso único.

REPORTE DE UN CASO

A riñóntrasplanterecipientein his 40s was diagnosed with monomorphic type B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder approximately 18 years after transplantation; induction therapy included basiliximab. He had a large abdominal mass and supraclavicular lymphadenopathy but no additional organ involvement was detected with staging positron emission tomography-computed tomography. He was classified with Ann Arbor stage IVB disease, with an international prognostic score of 2. Histologic characterization of malignant cells showed the following: CD20+, CD79+, CD10+, bcl6+, bcl2+, p53+, c-myc+, CD3−, and CD5−. Additionally, Epstein-Barr virus-encoded small RNA and human herpesvirus-8 were negative. Fluorescence in situ hybridization was positive for BCL2 but negative for either BCL6 or c-MYC. Ki67 expression was >80 por ciento . patogenia de este caso singular.

Se redujo la inmunosupresión, con el cambio de tacrolimus a everolimus, y la dosis de micofenolato mofetilo se redujo al 50 por ciento. Se administraron cuatro infusiones semanales de rituximab. Debido a la progresión de la enfermedad, recibió posteriormente 3 ciclos de inmunoquimioterapia R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina clorhidrato, sulfato de vincristina y prednisona). Everolimus se redujo al 50 por ciento y se suspendió la terapia con micofenolato mofetilo. Debido a la persistencia de la enfermedad, se administró tratamiento de intensificación con 2 ciclos de inmunoquimioterapia con R-GDP (rituximab, gemcitabina, dexametasona y cisplatino) y, a excepción de 5 mg de prednisona al día, se suspendió la inmunosupresión. Se realizó la consolidación del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, pero se observó recaída en la tomografía computarizada por emisión de positrones realizada 3 meses después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. Aproximadamente 28 meses después del diagnóstico inicial, el paciente recibió quimioterapia de eliminación de linfocitos con fludarabina intravenosa y ciclofosfamida intravenosa durante 3 días, seguida de una infusión de terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (tisagenlecleucel). El paciente desarrolló neutropenia grado 3 sin complicaciones agudas significativas. El nivel de creatinina basal era de 1,5 mg/dl. El día 12 después de la infusión de células T con receptor de antígeno quimérico, los niveles séricos de creatinina y proteína C reactiva comenzaron a aumentar, sin síntomas relevantes y sin oliguria (Fig. 1). No se observó el síndrome de liberación de citocinas ni el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias. Se suspendieron todos los fármacos potencialmente nefrotóxicos (omeprazol y aciclovir). La proteinuria fue la excreción de proteínas de 0,4 g/d, y el sedimento mostró leucocituria leve sin eritrocitos. Los niveles de mioglobina y creatina quinasa estaban dentro del rango normal. La reacción en cadena de la polimerasa para citomegalovirus fue negativa. La ecografía Doppler mostró un leve aumento deriñónecogenicidad, con índice de resistencia normal y sin signos de obstrucción. El nivel de anticuerpos reactivos del panel calculado en el momento de la biopsia fue del 39 por ciento para la presencia de aloanticuerpos contra la clase II, sin anticuerpos específicos del donante.

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El día 21 después de la administración de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, el nivel de creatinina sérica había aumentado a 6 mg/dl y unriñónse realizó biopsia; El nivel de proteína C reactiva era de 43 mg/dL en ese momento. La biopsia mostró fibroadenoma intersticial con infiltrados mononucleares moderados y lesión tubular parcheada con adelgazamiento epitelial, vacuolización citoplasmática gruesa y tubulitis aislada leve.

Los cambios arteriolares fueron prominentes y demostraron depósitos hialinos positivos para ácido peryódico de Schiff en lo profundo de las capas musculares. Los glomérulos eran normales. C4d e inmuno-

las globulinas fueron negativas por inmunofluorescencia directa. La tinción inmunohistoquímica para virus simio 40 fue negativa. La clasificación de Banff fue compatible con cambios limítrofes que no clasificaron el rechazo celular agudo de 1A (Fig. S1). El diagnóstico presuntivo fue cambios borderline agudos en el contexto de rechazo aloinmune leve versus nefritis intersticial alérgica inmune aguda.

A continuación, nuestro objetivo fue caracterizar el origen del infiltrado linfocitario en elriñónbiopsia. Como se muestra en la Fig. 2, el infiltrado linfocitario estaba compuesto exclusivamente por CD3 más

linfocitos, sin células CD19 plus. El alcance de ARN, una técnica utilizada para evaluar la expresión del gen que codifica el receptor de antígeno quimérico diseñado, no mostró evidencia de infiltración de células T-19 del receptor de antígeno quimérico en elriñón. Con el objetivo de reducir los infiltrados linfocíticos pero también preservar la función de las células T del receptor de antígeno quimérico, se inició prednisona a una dosis de 1 mg/kg por día. 13Riñónla función del aloinjerto se recuperó parcialmente, alcanzando un nadir de 3,17 mg/dL después de 60 días (Fig. 2), mientras que la proteinuria se mantuvo sin cambios. La dosis de prednisona se redujo progresivamente a 10 mg por día 40 días después de lariñónbiopsia. A los 30 y 60 días después de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, los recuentos de células B y CD19 en sangre periférica eran indetectables. El paciente falleció aproximadamente 3 años después del diagnóstico inicial de trastorno linfoproliferativo postrasplante debido a la progresión de la malignidad.

DISCUSIÓN

Hasta donde sabemos, este es el primer informe de unriñónbiopsia realizada en unriñóntrasplanterecipientetratados con terapia de células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19. La principal toxicidad aguda relacionada con el tratamiento fue KDIGO (Riñónenfermedad: mejora de los resultados globales) etapa IIIagudoriñónlesión14 que se recuperaron parcialmente con terapia de esteroides.agudoriñón lesiónse ha informado en el 19 por ciento al 30 por ciento de los pacientes sometidos a terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos. 12,15 La ocurrencia deagudoriñónlesióndespués de que se cree que la terapia con células T receptoras de antígenos quiméricos es funcional, secundaria a la hipotensión arterial en el contexto del síndrome de liberación de citoquinas. Sin embargo, más graveagudoriñónlesiónes probable que los episodios se deban a la persistencia de alteraciones hemodinámicas severas que conducen a una necrosis tubular aguda 16 , pero ninguno de estos estudios proporcionó datos sobre la histopatología de lariñónlesión.

Recientemente, un estudio informó que entre los pacientes con trastornos linfoproliferativos de células B yriñóninfiltración de linfoma,agudoriñónlesiónera común 17 Esta observación plantea la preocupación de que la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos podría dañar elriñónal reconocerriñónCélulas B residentes en tejidos. En nuestro caso, no observamos infiltración de células B en elriñónen unriñónbiopsia realizada 3 semanas después de la infusión de terapia de células T con receptor de antígeno quimérico. Es importante destacar que no se detectó ARN del receptor de antígeno quimérico 19, lo que excluye la presencia de células T del receptor de antígeno quimérico en elriñónaloinjerto en el momento de lariñónbiopsia. Los hallazgos observados en la histología del injerto podrían haber sido promovidos por un estado inflamatorio sistémico inducido por células T receptoras de antígenos quiméricos, lo que explica el parecido con una nefritis tubulointersticial inmunoalérgica aguda. Alternativamente, los hallazgos de la biopsia podrían reflejar una respuesta aloinmune estimulada por células T afines con linfocitos endógenos que inducen un rechazo celular agudo. Decidimos usar esteroides para manejar esta complicación, observando una recuperación parcial de la función del injerto que fue suficiente para prevenir la terapia de diálisis y potencialmente preservar la función de las células T del receptor de antígeno quimérico, como lo demuestra la ausencia de células CD19 plus en sangre periférica. 18 Aunque el uso de inhibidores de la bomba de protones se ha asociado conagudoriñónlesiónen pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunitario 19 a través de un mecanismo de segundo golpe, no se informaron datos similares con la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, lo que sugiere que el uso de inhibidores de la bomba de protones probablemente no fue la causa deagudoriñónlesión.

CONCLUSIÓN

En conclusión, aunque no hubo evidencia de daño mediado por la infiltración directa de células T receptoras de antígenos quiméricos en elriñón, nuestro caso sugiere que esta nueva terapia podría generarriñónfracaso del injerto por un mecanismo inflamatorio indirecto y/o inmunomediado, destacando el papel central de lariñónbiopsia para guiar la terapia.

REFERENCIAS

La fuente es de Edoardo Melilli etc, al onRiñónMedicina. 3(4):665-668. Publicado en línea el 28 de mayo de 2021.