¿El níquel afectará al riñón?

Para más información:ali.ma@wecistanche.com

Parte Ⅱ: el níquel induce la autofagia a través de las vías PI3K/AKT/mTOR y AMPK en riñón de ratón

Heng Yin, Zhicai Zuo y otros.

RESUMEN

Níquel(Ni), un metal ampliamente distribuido, es un contaminante importante en el medio ambiente. Aunque elriñónes un objetivo crucial de Ni (Níquel) la toxicidad, la información sobre la autofagia y los posibles mecanismos de toxicidad renal inducida por Ni todavía están mal descritos. Como descubrimos, el NiCl2 podría inducir daño renal, incluida una disminución del peso renal, alteraciones histológicas renales y lesión de la función renal. Según los resultados obtenidos, NiCl2 obviamente podría aumentar la autofagia, que se caracterizó por el aumento de la expresión de LC3 y la disminución de la expresión de p62. Mientras tanto, el resultado de la observación de la ultraestructura mostró un aumento en el número de autolisosomas en elriñónde NiCl2 (níquel cloruro 2ratones tratados con ). Además, NiCl2 aumentó los niveles de ARNm y proteínas de las proteínas de flujo de autofagia, incluidas Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 y Atg3. Además, el NiCl2 indujo la autofagia a través de las vías AMPK y PI3K/AKT/mTOR que presentaban niveles de expresión regulados a la baja de p-PI3K, p-AKT y p-mTOR y niveles de expresión regulados al alza de p-AMPK y p-ULK1. En resumen, los resultados anteriores indican la participación de la autofagia en la lesión renal inducida por NiCl2 y la autofagia inducida por NiCl2 a través de las vías PI3K/AKT/mTOR y AMPK en ratones.riñones.

Haga clic en Cistanhe para riñón

HAGA CLIC AQUÍ PARA PARTE Ⅰ

Discusión

Como la contaminación ambiental generalizada, la toxicología de Ni (Níquel)ha sido confirmado, sin embargo, los mecanismos subyacentes aún no están claros. Como todos sabemos, elriñónes un órgano diana importante donde Ni (Níquel)se acumula y se produce la intoxicación. En nuestros estudios anteriores, el estrés oxidativo, la detención del ciclo celular, la inflamación y la apoptosis estuvieron involucrados en NiCl2 (níquelcloruro 2)toxicología en el pollo de engorderiñón(Guo et al., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). La autofagia juega un papel fundamental en la homeostasis celular y la autofagia anormal puede causar apoptosis (Denton y Kumar, 2019). Sin embargo, no está claro si la autofagia fue inducida en elriñónpor Ni (Níquel). En la investigación actual, los resultados de la investigación indicaron una mejora de la autofagia renal por el exceso de NiCl2. En este estudio, el aumento de LC3-II/LC3-I mientras que la disminución de p62 indica que NiCl2 (níquelcloruro 2)el tratamiento podría inducir la autofagia. Mientras tanto, los resultados de la observación de la ultraestructura demostraron que los autolisosomas aumentaron en Ni-expuestos en elriñónde ratones Asimismo, se ha demostrado que los metales pesados ​​(Cd, Cu, As, Pb) pueden inducir la autofagia en elriñón(Gu et al., 2018; Shi et al., 2019; Q. Guo et al., 2020; H. Guo et al., 2020; Wan et al., 2020). El proceso de autofagia está regulado por varios genes conservados evolutivamente llamados genes relacionados con la autofagia (ATG). Para explorar más a fondo si NiCl2 (níquelcloruro 2)afecta a las proteínas involucradas en el flujo de autofagia, verificamos los niveles de proteínas asociadas con la autofagia, como Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 y Atg3. Beclin1, un gen importante que facilita el inicio de la autofagia, participa durante el inicio de la autofagia (Wargasetia et al., 2015). El complejo Atg12-Atg5-Atg16L1 como componente esencial para la formación de autofagosomas está a favor de la expansión de los fagóforos (Lystad et al., 2019). LC3-I es activado por ATG7 y conjugado con fosfatidiletanolamina por ATG3 para formar LC3-II, que se conoce como lipidación de LC3 (Tan et al., 2020). Además, se encuentra que el complejo ATG12-ATG3 juega un papel crucial en los flujos básicos de autofagia, el transporte endolisosomal y las funciones del endosoma en el período nuclear tardío (Murrow et al., 2015). En esta investigación, los resultados mostraron un aumento de los niveles de proteína y ARNm de Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 y Atg3 después del tratamiento con NiCl2.

Estos resultados indicaron que NiCl2 (níquelcloruro 2)podría inducir la autofagia renal a través de la regulación positiva de las proteínas relacionadas con la autofagia. También se observaron resultados similares en estudios recientes de otros metales pesados. Zou et al. (2020) informaron que Pb y Cd podrían aumentar las expresiones de proteínas relacionadas con la autofagia (Beclin-1, Atg5 y Atg7) en el hígado de ratas. Wan et al. (2020) han demostrado que estar expuesto a Cu a largo plazo podría inducir la autofagia y regular al alza la expresión de Beclin1 y Atg5 en elriñónde ratas mTOR, un importante regulador negativo de la autofagia, es responsable del agotamiento de nutrientes, la baja energía o el estrés oxidativo (Parzych y Klionsky, 2014). Al inhibir el complejo ULK1-ATG13-FIP200, particularmente a través de la fosforilación inhibitoria de ULK1, el mTOR van activo suprime la autofagia (Park et al., 2016). Además, ULK1 también podría fosforilar a Beclin 1, lo que daría como resultado una inducción de la vía de autofagia canónica (Russell et al., 2013). En la investigación actual, la reducción de p-mTOR y el aumento de p-ULK1 implica la capacidad de NiCl2 (níquelcloruro 2)en la inhibición de las actividades de mTOR. Esto a su vez activa ULK1 para iniciar la autofagia. De acuerdo con los resultados obtenidos aquí, Huang et al. (2016) también han propuesto que la exposición al Ni induzca la autofagia en las células Beas-2B mediante la inhibición de mTOR. Se ha considerado que la vía clásica PI3K/AKT-mTOR sirve como un importante regulador negativo en la formación de autofagosomas. La PI3K controla diversos procesos celulares como el crecimiento, la supervivencia, el metabolismo, la apoptosis, la autofagia, etc. (Xu et al., 2020). AKT es un efector principal de PI3K. La fosforilación del complejo de esclerosis tuberosa 2 (TSC2) por AKT activado impide la formación de heterodímeros inhibidores TSC1/TSC2, y luego activa el complejo TOR 1 (TORC1), un complejo de mTOR con distintas funciones (Wang et al., 2017). En este estudio, la regulación a la baja de p-PI3K y p-AKT indica que la vía PI3K/AKT-mTOR está involucrada en la autofagia inducida por NiCl2. Además, investigaciones recientes sugieren que la regulación negativa de mTOR y la activación de AMPK probablemente inducen la autofagia (Yang et al., 2018). Además, AMPK puede fosforilar directamente a ULK1 para inducir la autofagia (Gwinn et al., 2008). Los resultados de la investigación demostraron que los niveles de proteína de p-AMPK aumentan con NiCl2, lo que revela que NiCl2 activa la vía AMPK/mTOR en elriñón.

En resumen, los hallazgos de la investigación indicaron la participación de la autofagia en NiCl2 (níquelcloruro 2)-lesión renal inducida y NiCl2 (níquelcloruro 2)autofagia inducida a través de las vías AMPK y PI3K/AKT/mTOR en ratónriñones. Sin embargo, el papel de la autofagia en la inducción de Niriñónla toxicidad debe ser explorada más a fondo.

Cistanche trata enfermedades renales causadas por níquel

Referencias

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Una descripción general de la autofagia: mecanismo, regulación y progreso de la investigación.

2. Toro. Cáncer. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.Níquel(II) estrés oxidativo inducido, apoptosis, detención de G2/M y genotoxicidad en ratas normalesriñóncélulas. J. Toxicol. Reinar. Salud A 73, 529–539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. El concepto principal deníqueltoxicidad - una visión general. J. Básico. clin. Fisiol. Farmacol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Estrés oxidativo y respuestas inflamatorias involucradas en la dietaníquel cloruroToxicidad pulmonar inducida por (NiCl2) en pollos de engorde. Toxicol. Res. 5, 1421–1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Muerte celular dependiente de la autofagia. La muerte celular difiere. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Vías autofágicas y metabólicas celulares: control de tráfico mediante señalización redox. Radico libre. Biol. Medicina. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Efecto protector beneficioso de la troxerutina enníquel-disfunción renal inducida en ratas Wistar. J. Medio Ambiente. Patol. Toxicol. oncol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. Los mecanismos moleculares del papel protector de Se en la detención de la fase G2/M del yeyuno causada por AFB1. Biol. Traza Elem. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Toxicidad hepática deníquelcloruro en ratones. Res. química Intermedio. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Níquel: salud humana y toxicología ambiental. En t. J. Medio Ambiente. Res. Público. Salud 17, 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. Conjunto de datos de ARNm y proteínas de marcadores de autofagia (LC3 y p62) en varias líneas celulares. Resumen de datos 7, 641–647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Autofagia y regulación de la inflamación enLesión renal aguda. Frente. Fisiol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Mitofagia dependiente de ATM inducida por plomo (Pb) a través de la vía PINK1/Parkin. Toxicol. Letón. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Los avances de la investigación sobre las vías deníquel-apoptosis inducida. En t. J. Mol. ciencia 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Níquelcloruro (NiCl2) en la toxicidad hepática: apoptosis, detención del ciclo celular G2/M y respuesta inflamatoria. Envejecimiento 8, 3009–3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. Modulación de la vía PI3K/Akt y proteínas de la familia Bcl-2 implicadas en la apoptosis tubular de pollo inducida porníquelcloruro (NiCl2). En t. J. Mol. ciencia 16, 22989–23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., Él, R., Tang, H., 2020a. Inmunotoxicidad deníquel: efectos patológicos y toxicológicos. ecotoxicol. Reinar. seguro 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Níquelmecanismo de carcinogénesis: daño en el ADN. En t. J. Mol. ciencia 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. La expresión de ARNm de enzima antioxidante regulada negativamente por NaCl 2- causa daño oxidativo en el pollo de engorderiñón. Biol. Traza Elem. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Efecto del arsénico y /o exposición gestacional al fluoruro en la autofagia renal en ratones descendientes. Quimiosfera 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. La fosforilación de AMPK de aves rapaces media un punto de control metabólico. mol. Celda 30, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Efectos quelantes de la carnosina para mejorarníquel-nefrotoxicidad inducida en ratas.Can. J. Physiol. Farmacol. 95, 1426–1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. La regulación positiva de SQSTM1/p62 contribuye aníquel-transformación maligna inducida de células epiteliales bronquiales humanas. Autofagia 12, 1687–1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Análisis de apoptosis, expresión de bcl2 y ciclo celular enníquel(II) rata normal tratadariñóncélulas. J. Korean Med. ciencia 16, 165–168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. Regulación de ATG e iniciación de autofagia. Adv. Exp. Medicina. Biol. 1206, 41–65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Análisis de datos de expresión génica relativa mediante PCR cuantitativa en tiempo real y los métodos 2∃ ΔΔCT. Métodos 25, 402–408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. Hacia la función del complejo ATG12-ATG5-ATG16L1 de mamíferos en la autofagia y procesos relacionados. Autofagia 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Autofagia en la salud y la enfermedad de la córnea: una revisión concisa. Ocul. Navegar. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 interactúa con Alix para promover el flujo autofágico basal y la función del endosoma tardío. Nat. Biol celular. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. Funciones emergentes de las proteínas ATG y los lípidos de membrana en la formación de autofagosomas. Descubrimiento celular 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. El resveratrol induce autofagia al inhibir directamente mTOR a través de la competencia ATP. ciencia Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. Una descripción general de la autofagia: morfología, mecanismo y regulación. antioxidante Señal redox. 20, 460–473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 induce autofagia fosforilando Beclin-1 y activando la quinasa lipídica VPS34. Nat. Biol celular. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Actualización de la evaluación de riesgos deníquelen alimentos y agua potable. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. MiR mediado por cadmio{{2} }a-GRP78 conduce a la autofagia dependiente de JNK en el polloriñones. Chemosphere 215, 710–715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. El factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2- mejora la carcinogénesis al suprimir la apoptosis y promover la autofagia enníquel-Células transformadas. J. Biol. química 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Metales y autofagia en neurotoxicidad, biometales en enfermedades neurodegenerativas. Elsevier, págs. 377–398.