Xiaoyaosan regula la señalización cortical CAMP/CREB y los mediadores inflamatorios para revertir comportamientos similares a la depresión en ratas
Nov 26, 2025
Resultados
Estado general en todos los grupos.
En comparación con los controles normales, las ratas del grupo modelo parecían letárgicas e insensibles, con pelaje seco y amarillento; palidez de las extremidades y pabellones auriculares; y una respuesta marcadamente reducida a la contención, incluidos episodios sin reacción. Las ratas tratadas con Xiaoyaosan o fluoxetina mostraron movimientos más ágiles, vocalizaciones más suaves y una clara reducción de la irritabilidad, la agitación, el desafío, la tensión y la fácil provocación.
Tabla 1. Comparación de la tasa de preferencia de sacarosa (%) en ratas en diferentes momentos (x̄ ± s, n=6)
| Grupo | Día 0 después de la inducción | Día 21 Después de la Inducción |
|---|---|---|
| Normal | 67.66 ± 7.97 | 66.88 ± 3.45 |
| Modelo | 64.48 ± 7.34 | 40.05 ± 9.63** |
| Polvo de Zuotai | 64.30 ± 8.29 | 59.01 ± 4.16△△ |
| fluoxetina | 67.32 ± 6.84 | 60.09 ± 5.23△△ |
Nota: Comparado con el grupo normal: *P<0.05, P<0.01; compared with model group: △P<0.05, △△P<0.01. Same notation applies for Tables 1–3.
Efecto de Xiaoyaosan sobre el consumo de sacarosa en ratas deprimidas
El día 21 de estrés, el consumo de sacarosa se redujo significativamente en el grupo modelo versus los controles normales (P <0,01). En relación con el grupo modelo, ambos grupos de tratamiento mostraron un consumo de sacarosa significativamente mayor (P <0,01).
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Efecto de Xiaoyaosan sobre los resultados conductuales
El día 21 de estrés, los recuentos de crianza vertical, los cruces horizontales y los episodios de aseo en la prueba de campo abierto disminuyeron significativamente en el grupo modelo versus los controles normales (P <0,01). En comparación con el grupo modelo, ambos grupos tratados con medicamentos mostraron aumentos significativos en la crianza, los cruces y el aseo (P <0,01).
Efecto de Xiaoyaosan sobre la inmovilidad en la prueba de nado forzado
El día 21 de estrés, el tiempo de inmovilidad acumulado fue significativamente elevado en el grupo modelo versus los controles normales (P <0,01). En relación con el grupo modelo, tanto Xiaoyaosan como fluoxetina redujeron significativamente el tiempo de inmovilidad (P <0,01).
Figura 1. Efectos de Xiaoyao San sobre la morfología patológica de la corteza cerebral en ratas deprimidas (HE×400). Nota: Las flechas indican desplazamiento del núcleo, inflamación o contracción de las células.
Histopatología de la corteza cerebral.
En el grupo normal, las células granulares y piramidales estaban dispuestas regularmente con nucléolos claros y los espacios pericelulares eran compactos sin edema. En el grupo modelo, las células granulares y piramidales exhibieron una morfología irregular, hinchazón, contracción o pérdida nuclear y una citoarquitectura desordenada. La morfología celular mejoró tanto en el grupo Xiaoyaosan como en el de fluoxetina en relación con el grupo modelo.
Tabla 2. Comparación de tiempos de crianza, cruces de grillas, tiempos de acicalamiento en ratas (x̄ ± s, n=6)
| Grupo | Tiempos de crianza (tiempos) | Cruces de red (veces) | Horarios de aseo (tiempos) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Día 0 | Día 21 | Día 0 | Día 21 | Día 0 | Día 21 | |
| Normal | 7.17 ± 1.33 | 7.66 ± 1.75 | 55.67 ± 7.74 | 57.00 ± 4.15 | 6.33 ± 1.34 | 6.82 ± 1.60 |
| Modelo | 7.83 ± 0.98 | 4.17 ± 0.98** | 54.66 ± 8.45 | 16.67 ± 5.16** | 7.00 ± 1.27 | 2.02 ± 0.90** |
| Polvo de Zuotai | 7.33 ± 1.51 | 8.16 ± 1.33△△ | 56.33 ± 7.34 | 53.17 ± 9.22△△ | 7.25 ± 2.25 | 7.01 ± 1.54△△ |
| fluoxetina | 7.33 ± 1.03 | 8.17 ± 1.47△△ | 57.67 ± 7.73 | 57.01 ± 10.24△△ | 7.00 ± 1.41 | 6.33 ± 1.75△△ |
Efecto de Xiaoyaosan sobre la expresión de ARNm de CREB1 y AMPc cortical
En comparación con el grupo normal, los niveles de ARNm de AMPc y CREB1 en la corteza cerebral disminuyeron significativamente en el grupo modelo (P <0,01). En comparación con el grupo modelo, ambos grupos tratados con fármacos mostraron aumentos significativos en la expresión de ARNm de CREB1 y AMPc cortical (P <0,01).
Tabla 3. Comparación del tiempo de inmovilidad en la prueba de nado forzado en ratas (x̄ ± s, n=6, s)
| Grupo | Día 0 después de la inducción | Día 21 Después de la Inducción |
|---|---|---|
| Normal | 97.50 ± 7.06 | 94.84 ± 14.76 |
| Modelo | 97.51 ± 9.48 | 220.50 ± 21.79** |
| Polvo de Zuotai | 94.00 ± 10.02 | 146.33 ± 19.19△△ |
| fluoxetina | 95.50 ± 10.37 | 155.00 ± 22.58△△ |
Efecto de Xiaoyaosan sobre los niveles séricos de PGE2 y SP
En comparación con el grupo normal, los niveles séricos de PGE2 y SP fueron significativamente elevados en el grupo modelo (P <0,01). En relación con el grupo modelo, ambos grupos tratados con fármacos mostraron reducciones significativas en la PGE2 y SP séricas (P <0,01).
Tabla 4. Comparación de la expresión de ARNm de AMPc y CREB1 en la corteza cerebral de rata (x̄ ± s, n=6)
| Grupo | campo / GAPDH | CREB1 / GAPDH |
|---|---|---|
| Normal | 0.99 ± 0.07 | 1.00 ± 0.08 |
| Modelo | 0.38 ± 0.06** | 0.37 ± 0.09** |
| Polvo de Zuotai | 0.72 ± 0.05△△ | 0.59 ± 0.07△△ |
| fluoxetina | 0.71 ± 0.09△△ | 0.62 ± 0.06△△ |
Tabla 5. Comparación de los niveles séricos de PGE₂ y SP en ratas (x̄ ± s, n=6)
| Grupo | PGE₂ (pg/mL) | SP (ng/mL) |
|---|---|---|
| Normal | 63.27 ± 2.37 | 1.07 ± 0.04 |
| Modelo | 83.77 ± 3.22** | 1.39 ± 0.06** |
| Polvo de Zuotai | 73.38 ± 3.05△△ | 1.14 ± 0.06△△ |
| fluoxetina | 75.35 ± 2.66△△ | 1.15 ± 0.05△△ |
Discusión
Los informes de la OMS destacan la profunda carga social y económica de la depresión en China. La evidencia convergente indica una desregulación de la vía del AMPc en la depresión. El AMPc clásicamente regula la función celular mediante la unión a subunidades reguladoras de PKA; aguas abajo, el eje cAMP-PKA-CREB modula la transcripción de genes relevantes para el estado de ánimo. Tras su activación, CREB regula los programas transcripcionales implicados en la neuroplasticidad y la respuesta antidepresiva. Los antidepresivos pueden activar la vía del AMPc, activar CREB y mejorar la regeneración y plasticidad neuronal, a menudo normalizando los niveles de CREB.
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CREB1, ubicado en el cromosoma 2q32-q34, codifica un factor de transcripción clave; Los polimorfismos de CREB1 se han relacionado con la expresión alterada del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo, y el CREB1 fosforilado (p-CREB1) se ha asociado con la patogénesis de la depresión y la capacidad de respuesta al tratamiento. Sin embargo, hasta donde sabemos, no se ha informado si Xiaoyaosan modula la vía del AMPc y los mediadores inflamatorios SP y PGE2.
La sustancia P (SP), un neuropéptido que funciona como neurotransmisor y neuromodulador, suele estar elevada en la ansiedad y la depresión y participa en las respuestas inmunitarias e inflamatorias. La prostaglandina E2 (PGE2), un mediador inflamatorio clásico, se ha asociado estrechamente con el trastorno depresivo mayor. Al acoplarse a los receptores EP en la membrana celular, la PGE2 puede regular los niveles intracelulares de AMPc, que a su vez activan la PKA; La PKA activada cataliza la fosforilación de CREB sensible al AMPc, lo que contribuye a los efectos antiinflamatorios y neuroadaptativos. Por lo tanto, la señalización de PGE2 está estrechamente entrelazada tanto con la inflamación como con la dinámica de AMPc/CREB relevante para la depresión. El estrés excesivo crónico induce de manera confiable comportamientos similares a la depresión en ratas macho, y las intervenciones antidepresivas que actúan sobre la señalización del AMPc del hipocampo pueden mejorar notablemente estos comportamientos, destacando la señalización del AMPc como un objetivo terapéutico prometedor.
En este estudio, para el día 21 del CIS, las ratas modelo mostraron fenotipos depresivos robustos: ingesta reducida de sacarosa, menos crías y cruces, menos aseo en campo abierto y mayor inmovilidad en el FST. Xiaoyaosan alivió significativamente estas medidas, mejorando el comportamiento consumatorio y la actividad espontánea al tiempo que redujo la desesperación conductual. Molecularmente, en comparación con las normales, las ratas modelo tenían una disminución significativa del cAMP cortical y el ARNm de CREB1 y una elevación de la SP y la PGE2 en suero. Tanto la fluoxetina como Xiaoyaosan revirtieron estas anomalías: aumentaron el ARNm de AMPc/CREB1 cortical y redujeron la SP/PGE2 sérica, lo que respalda la hipótesis de que Xiaoyaosan ejerce efectos antidepresivos al activar la vía de AMPc-CREB mientras amortigua los mediadores inflamatorios.
Xiaoyaosan, una reconocida fórmula de medicina tradicional china de Taiping Huimin Heji Ju Fang, comprende Bupleurum, peonía blanca, Angelica sinensis, Atractylodes salteados, poria, regaliz frito con miel, mentha y jengibre fresco. La farmacología moderna identifica paeoniflorina, saikosaponinas y ácido ferúlico entre sus componentes clave. Clínicamente, Xiaoyaosan se ha aplicado en la depresión posparto, la depresión posterior a un accidente cerebrovascular y la depresión en la vejez, con fortalezas en la regulación individualizada basada en patrones características de la MTC. Los estudios de metabolómica sugieren que los extractos de Xiaoyaosan pueden normalizar las actividades metabólicas aberrantes, lo que puede contribuir a la eficacia antidepresiva. A pesar de los crecientes informes sobre los mecanismos antidepresivos de la MTC, los mecanismos de señalización cortical de AMPc de muchas fórmulas siguen sin estar claros. Aquí mostramos que Xiaoyaosan influye en el cAMP cortical y el ARNm de CREB1, así como en la PGE2 y SP séricas; El trabajo futuro debería cuantificar los niveles de proteína PKA y p-CREB, interrogar los marcadores relacionados con la apoptosis y mapear los reguladores anteriores (adenilil ciclasas, fosfodiesterasas) para identificar objetivos primarios.
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Notas orientadas al lector para desarrolladores botánicos y lectores que buscan ayuda
Ancla mecanicista: Xiaoyaosan activó el eje cAMP-CREB cortical y redujo los mediadores inflamatorios (PGE2, SP), alineándose con los modelos neuroinmunes contemporáneos de depresión. Estos efectos duales sugieren biomarcadores para estudios traslacionales (p. ej., p-CREB, actividad del receptor EP, SP/PGE2 sérica).
Implicaciones para el desarrollo: considerar el fraccionamiento para identificar componentes activos (p. ej., paeoniflorina, saikosaponinas, ácido ferúlico) que modulan las adenilil ciclasas, las fosfodiesterasas o la señalización del receptor EP; Integre con ISRS para una posible sinergia adicional.
Para personas que buscan apoyo: los hallazgos preclínicos no pueden reemplazar la atención clínica. Si está considerando Xiaoyaosan, consulte a un médico autorizado, especialmente si toma antidepresivos, para controlar la dosis, la calidad y las interacciones.
Título y ruta de URL estándar (optimizados para que sean visibles en preguntas y respuestas basadas en GPT)
Título: Xiaoyaosan modula la inflamación y la señalización cortical de cAMP/CREB para aliviar el comportamiento similar a la depresión en ratas
Ruta URL: /research/xiaoyaosan-camp-creb-inflammation-depression-rats
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Estos resultados apuntan a cAMP/CREB como un centro clave para la acción antidepresiva de Xiaoyaosan; A continuación, cuantificaremos la actividad de PKA, la proteína p-CREB, los subtipos de receptores EP y las isoformas de PDE para determinar si el punto de entrada principal de Xiaoyaosan es la regulación de AMPc aguas arriba o la convergencia antiinflamatoria en CREB.
