Pez cebra, medaka y killis turquesa para comprender los trastornos neurodegenerativos/del neurodesarrollo humanos, parte 5

5. Trastornos del neurodesarrollo humano en peces pequeños

Los trastornos del neurodesarrollo humano se diagnostican en función de la relación relativa entre el comportamiento de una persona y la sociedad, como las características del desarrollo y las dificultades en la vida social, no en base a diagnósticos genéticos o biomarcadores como las resonancias magnéticas [123].

Los trastornos del neurodesarrollo se refieren a ciertas dificultades u obstáculos en el desarrollo del sistema nervioso durante la infancia, que afectan el desarrollo físico, cognitivo y conductual del niño. Esta enfermedad es común entre los niños y muchos niños se ven afectados. Sin embargo, los trastornos del neurodesarrollo no significan que los niños vayan a verse afectados durante toda su vida. Con intervención científica y cuidado familiar, los niños pueden crecer y desarrollarse sanamente hasta convertirse en adultos.

La memoria es una de las capacidades cognitivas importantes del ser humano. Es una parte integral de nuestra vida diaria y trabajo de estudio. El impacto de los trastornos del neurodesarrollo en la memoria se manifiesta principalmente en los siguientes aspectos: Primero, los trastornos del neurodesarrollo pueden afectar la capacidad de aprendizaje de los niños. Debido a que el desarrollo del sistema nervioso se ve afectado, el niño puede tener dificultades de lenguaje y comunicación, lo que puede dificultarle la comprensión del conocimiento y los materiales de aprendizaje que le enseña el maestro. Al mismo tiempo, los niños pueden carecer de concentración durante el proceso de aprendizaje y tener dificultades para concentrarse en la realización de tareas, lo que también afectará a su memoria.

En segundo lugar, los trastornos del neurodesarrollo pueden afectar la capacidad del niño para socializar y gestionar las emociones. Esto puede hacer que los niños tengan dificultades para interactuar con sus compañeros y formar relaciones profundas con ellos. Este problema de salud social y emocional puede provocar inestabilidad mental en el niño, lo que puede afectar la memoria.

Sin embargo, aunque los trastornos del neurodesarrollo tienen cierto impacto en la memoria, esto no significa que los niños no puedan tener buenas habilidades de memoria. Con la intervención científica y el cuidado familiar, los niños pueden superar gradualmente estas dificultades. Los padres pueden ayudar a sus hijos a establecer buenos hábitos de estudio de acuerdo con sus necesidades, brindarles tutoría específica y trabajar con los maestros para crear conjuntamente un buen ambiente para el crecimiento y desarrollo de sus hijos.

Además, la participación de los niños en algunas actividades deportivas, musicales, etc. adecuadas para ellos también puede beneficiar su desarrollo físico e intelectual. También puede ayudar a fortalecer sus habilidades sociales y emocionales, mejorando así su memoria.

En definitiva, los trastornos del neurodesarrollo pueden tener cierto impacto en la memoria de los niños, pero esto no afecta al crecimiento saludable del niño. A través de la intervención científica y el cuidado familiar, los niños pueden superar gradualmente los obstáculos, desarrollar buenas habilidades de memoria y convertirse en talentos útiles. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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Una limitación del uso de peces pequeños para estudiar los trastornos del desarrollo neurológico es que no es probable que los peces pequeños cumplan los criterios de diagnóstico para esos trastornos del desarrollo neurológico humanos.

Aunque es difícil aplicar las complejas funciones de orden superior de los humanos al pez cebra, en los últimos años ha habido informes de que el pez cebra puede usarse como animal modelo para trastornos del desarrollo neurológico mediante la aplicación de análisis de comportamiento que imitan las respuestas sociales humanas.

Además, como ya se ha mencionado, la utilidad de los peces pequeños en el laboratorio como modelo animal para los trastornos del desarrollo neurológico ha llevado a muchos hallazgos interesantes en términos de observaciones consistentes desde la escala celular y molecular hasta el análisis de tejidos, desarrollo y comportamiento. Trastorno del espectro autista ( TEA) es uno de los trastornos del neurodesarrollo más comunes.

Aunque no se ha establecido la patogénesis del TEA, se han acumulado hallazgos de análisis genéticos exhaustivos de pacientes con TEA y se ha creado una base de datos de genes de riesgo para la aparición de TEA. SFARI (https://gene.sfari.org/; consultada el 30 de noviembre de 2021), una base de datos operada por la Fundación Simon en los Estados Unidos, está disponible como referencia. Actualmente hay 1.023 genes registrados clasificados por intensidad de riesgo.

Además, se han reconocido factores genéticos en la patogénesis del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y, en los últimos años, se han acumulado hallazgos de metanálisis de análisis de asociación de todo el genoma [124-126]. El siguiente es un resumen de informes de investigación que utilizan modelos mutantes de genes de pez cebra que se cree que están asociados con estos trastornos del desarrollo neurológico (Tabla 2).

DYRK1A es una serina/treonina quinasa que es esencial para el desarrollo y la función del cerebro, y se observa una sobreactivación de esta proteína en el síndrome de Down [133]. Además, DYRK1A pertenece a la puntuación 1 en la base de datos SFARI y se considera un gen de riesgo muy relevante para el TEA. Kim y cols. generó y analizó el pez cebra knockout de Dyrk1aa, un ortólogo de DYRK1A.

Demostraron que los peces knockout adultos mostraban microcefalia, el análisis de comportamiento mostró que la conducta de ansiedad se reducía mediante la prueba del nuevo tanque, y la interacción social se veía perjudicada por la prueba de cardumen y la prueba de preferencia social.

Llegaron a la conclusión de que se trataba de un cambio de comportamiento similar al autista en los peces [127]. De la misma manera, se generaron líneas knockout del ortólogo de pez cebra para SHANK3 y NRXN2, que pertenecen a la puntuación 1 de genes de riesgo de TEA en la base de datos SFARI. SHANK3 se expresa ampliamente en el cerebro y participa principalmente en la formación de estructuras postsinápticas y la neurotransmisión [134].

Liu y cols. generó pez cebra knockout para Shank3b que mostró interacciones sociales deterioradas mediante análisis de comportamiento e informó una expresión reducida de Homer1, una proteína de unión a SHANK, en el cerebro de peces adultos [128]. NRXN2 es una proteína transmembrana que reside en la terminal presináptica y participa en la construcción de sinapsis y en los mecanismos de liberación de neurotransmisores [135].

Los ratones knockout para NRXN2 se han utilizado como modelo para el autismo y se ha demostrado que exhiben un mayor comportamiento similar a la ansiedad en ensayos como la prueba de caja clara/oscura y la prueba del laberinto elevado plus [136]. Koh et al. generaron un pez cebra knockout para Nrxn2a y encontraron un mayor comportamiento similar a la ansiedad en la nueva prueba del tanque, lo que sugiere que también se producen cambios de comportamiento similares al autismo en el pez cebra [129].

PER1 se conoce como gen reloj, y el análisis de asociación de todo el genoma de pacientes con TDAH sugiere que este gen es un gen de riesgo para el TDAH [124]. Huang et al. crearon el pez cebra Per1bknockout y demostraron que los juveniles eran hiperactivos, tenían una mayor frecuencia de ataque en la prueba de ataque de imagen especular y fueron rescatados mediante microinyección de ARNm de per1b.

También demostraron que el contenido de dopamina disminuía en los cerebros de pez cebra inactivados con Per1b y que el fenotipo hiperactivo podía rescatarse con selegilina (inhibidor de la monoaminooxidasa B) o metilfenidato (inhibidor del transportador de dopamina, tratamiento para el TDAH en humanos).

También analizaron ratones knockout para PER1. De manera similar al modelo de pez cebra, los ratones knockout para PER1 mostraron hiperactividad y disminución del contenido de dopamina en muestras de cerebro, lo que sugiere la posibilidad de que las anomalías de PER1 puedan estar implicadas en anomalías neurales dopaminérgicas en el TDAH [131]. Este informe es bastante impresionante porque sugiere un fenotipo altamente conservado entre las especies de vertebrados, incluidas las características de comportamiento.

Para resumir cómo las características de comportamiento del pez cebra expresan los síntomas de los trastornos del desarrollo neurológico humano, la "reactividad a la ansiedad" corresponde a la hipersensibilidad sensorial/privación sensorial en los trastornos del espectro autista, la "falta de hacinamiento" a la dificultad en la comunicación social y las interacciones interpersonales y la "hiperactividad y agresión" a la Los fenotipos para los síntomas de hiperactividad/impulsividad en el TDAH se pueden evaluar en cada ensayo.

Incluso si las diferencias anatómicas y fisiológicas no están claras en un modelo de enfermedad, si se puede obtener algún fenotipo a través del análisis de comportamiento, podría usarse como un hito para evaluar si alguna intervención puede brindar rescate, como la detección farmacológica de alto rendimiento [130- 132].

Lo que debería considerarse cuidadosamente es su interpretación en el análisis conductual. Si bien el análisis del comportamiento de los ratones tiene una larga historia y ha sido estandarizado por muchos investigadores, el análisis del comportamiento del pez cebra aún se encuentra en su fase de desarrollo.

Por ejemplo, la nueva prueba de tanque rastrea el comportamiento del pez cebra después de haber sido transferido a un nuevo tanque y agrega y procesa estadísticamente cuánto tiempo pasaron en qué profundidad del agua y qué tan lejos viajaron. En este ensayo, el pez cebra primero pasa un tiempo escondido en el fondo del tanque y luego expande gradualmente su gama de actividades hacia la superficie.

Si se observa que el pez cebra pasa menos tiempo en el fondo del tanque e inmediatamente comienza a acercarse a la superficie, puede tener diferentes significados dependiendo de si se explica como "no sentirse ansioso fácilmente" o "hiperactividad e impulsividad". Consulte las referencias para obtener una lista de comportamientos del pez cebra [137], un resumen del análisis de comportamiento y sus limitaciones, y contraste con el análisis de comportamiento en ratones [138-140].

El análisis del comportamiento analiza los hábitos de los peces, pero es necesario considerarlos críticamente cuando se aplican a los humanos. Sería más convincente si se pudieran observar tendencias en los fenotipos en múltiples ensayos, en lugar de hacer suposiciones basadas en el resultado de un único análisis de comportamiento.

Además del análisis conductual, también se están considerando otro tipo de métodos que puedan evaluar las respuestas al estrés; por ejemplo, evaluando el nivel de cortisol, que es una de las hormonas del estrés [141-143].

Todavía quedan muchos aspectos desconocidos sobre el uso de peces pequeños como modelo para las funciones cerebrales superiores humanas y los trastornos del desarrollo neurológico humano, y esperamos que se acumulen más investigaciones.

Además, el pez cebra también se utiliza en el campo de la psiquiatría para analizar la esquizofrenia y la depresión. Es muy interesante ver el fenotipo del pez cebra como animal modelo para los síntomas psiquiátricos [144,145]. Aunque los campos son diferentes, el pez cebra se utiliza de manera similar a la descrita en esta revisión. Para obtener más información, consulte otras publicaciones excelentes [139,146,147].

6. Conclusiones

En esta revisión, hemos discutido las características del pez cebra, medaka y turquesakilli en el laboratorio y el análisis real de enfermedades neurodegenerativas y trastornos del desarrollo neurológico utilizando estos pequeños peces. Los peces pequeños son muy buenos animales modelo para el análisis de enfermedades neurológicas humanas y se seguirán desarrollando en el futuro. En este punto, debemos tener un sentido de humildad hacia los animales modelo mamíferos. Incluso si se muestran varios resultados experimentales en peces pequeños, si se puede demostrar lo mismo en ratones, el impacto puede ser mayor en ratones.

Para demostrar el significado y el valor del uso de peces pequeños, se espera que los diseños de investigación aprovechen las características de los peces pequeños y sus beneficios en el laboratorio, como se describe en esta revisión. Además, no debemos olvidar que estamos observando el sistema nervioso humano. sistema a través de peces pequeños. Puede que no esté claro qué significan los cambios en el ARN y las proteínas en los peces pequeños en el contexto de las enfermedades y trastornos humanos si sólo prestamos atención a los peces pequeños.

Lo mismo se aplica al significado de los cambios en la morfología y las funciones fisiológicas a nivel de órganos y al significado de los cambios en las conductas obtenidos a través del análisis conductual. El significado de los resultados obtenidos con peces pequeños quedará claro cuando los resultados se conecten con animales modelo mamíferos, como ratones, y luego con análisis humanos. Si se puede establecer tal relación entre peces pequeños y otras muestras, estos peces pueden convertirse en herramientas cada vez más poderosas y útiles para resolver los trastornos neurológicos humanos.

Contribuciones del autor: HM y KK escribieron el manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por subvenciones de AMED (Números de subvención JP19gm6110028 y JP19dm0107154 (HM)), Takeda Science Foundation (HM), JSPS KAKENHI (Números de subvención JP 14516799 (HM), JP 16690735 (HM) y JP 17925674 (HM)) y JST [Moonshot R&D] [GrantNumber JPMJMS2024] (HM).

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: los datos y las herramientas descritos en este manuscrito están disponibles previa solicitud.

Agradecimientos: Agradecemos a Shinano Kobayashi y Noriko Matsui por participar en debates útiles y brindar apoyo continuo. Agradecemos a Ai Ito por su trabajo en las ilustraciones.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias

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8. Lowery, Luisiana; Sive, H. La formación inicial de los ventrículos cerebrales del pez cebra se produce independientemente de la circulación y requiere los productos genéticos nagie oko y cabeza de serpiente/atp1a1a.1. Desarrollo 2005, 132, 2057–2067. [Referencia cruzada]

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