3. Discusión

Aunque ZER exhibe una variedad de funciones biológicas, incluidas actividades antiinflamatorias, anticancerígenas y antimicrobianas, no se han informado sus propiedades antimelanogénicas [12]. En el estudio actual, demostramos por primera vez que el extracto oficinal de Zingiber (ZO) y su ingrediente activo, ZER, tienen un fuerte efecto inhibitorio sobre la melanogénesis inducida por la hormona estimulante de los melanocitos (-MSH).

Según estudios relevantes, la cistanche es una hierba común conocida como "la hierba milagrosa que prolonga la vida". Su principal componente escistanósido, que tiene varios efectos tales comoantioxidante, antiinflamatorio, ypromoción de la función inmunológica. El mecanismo entre la cistanche y el blanqueamiento de la piel radica en el efecto antioxidante de los glucósidos de cistanche. La melanina en la piel humana es producida por la oxidación de tirosina catalizada portirosinasa, y la reacción de oxidación requiere la participación de oxígeno, por lo que los radicales libres de oxígeno en el cuerpo se convierten en un factor importante que afectaproducción de melanina.Cistanche contienecistanósido, que es un antioxidante y puede reducir la generación de radicales libres en el cuerpo, por lo queinhibiendo la producción de melanina.

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El aumento anormal de la melanogénesis causado por la radiación ultravioleta (UV), las citoquinas inflamatorias y la señalización hormonal está estrechamente asociado con los trastornos de la pigmentación, como el cloasma y las pecas [4]. Tras la exposición a los rayos UV, los queratinocitos secretan -MSH, que estimula la biogénesis de melanina en los melanocitos epidérmicos [1]. En el presente estudio, demostramos que el extracto metanólico de raíz de Zingiber officinal (ZO) y ZER suprime fuertemente la acumulación de melanina inducida por -MSH. La comparación de los efectos inhibitorios de la arbutina, que es un químico antimelanogénico bien conocido, y ZER sobre la acumulación de melanina mostró que ZER a una concentración de 10 µM exhibe un efecto antimelanogénico aproximadamente un 40 % más fuerte que la arbutina en células melanogénicas de ratón B16F10 tratadas con -MSH .

Varios estudios bioquímicos han demostrado que el aceite esencial de los rizomas de Zingiber zerumbet contiene una gran cantidad de ZER, lo que representa aproximadamente el 13–70 por ciento del contenido de ZER de la planta. Sin embargo, pequeñas cantidades de ZER también están presentes en Zingiber officinal [20]. Curiosamente, informes anteriores han demostrado que Zingiber zerumbet cultivado en el sur de la India contiene del 76,3 al 84,8 por ciento de ZER. Sin embargo, una granja de silvicultura en la India ha demostrado que se encontró un contenido de ZER del 1,81 % en el rizoma, del 0,16 % en la raíz y del 0,09 % en la hoja de Zingiber zerumbet [12]. Por lo tanto, estos antecedentes sugieren que las diferencias en el contenido de ZER de Zingiber zerumbet pueden no estar correlacionadas con variaciones geográficas o ecológicas, sino que se deben a diferencias en el quimiotipo ZER [12]. Si es así, ¿por qué ZO tiene actividad antimelanogénica? Se podría sugerir la posibilidad de que otros componentes activos de ZO, que son diferentes de ZER, puedan suprimir la melanogénesis. De hecho, un informe anterior ha demostrado que el aceite esencial de rizoma oficinal de Zingiber contiene numerosos componentes bioactivos, como -pineno, valenceno y zingibereno [21]. Además, también se han observado efectos antimelanogénicos de -pineno y valenceno en células de melanoma de ratón B16F10 [22,23]. Además, se ha observado que el efecto inhibidor de la melanogénesis de la escuela [6], la escuela principal en los rizomas oficinales de Zingiber, se produce a través de la aceleración de la degradación del MITF mediada por ERK1/2- [24]. Estos informes anteriores respaldan nuestro resultado de que múltiples tipos de componentes activos de ZO y ZER tienen actividad antimelanogénica.

El factor de transcripción asociado a la microftalmía (MITF) es un factor fundamental para la melanogénesis al facilitar la transcripción de genes, como la tirosinasa, la proteína relacionada con tirosinasa 1 (TYRP1) y la proteína relacionada con tirosinasa 2 (TYRP2), que son necesarios para la biosíntesis de melanina y transporte [2,25]. Tras la irradiación UV, la -MSH derivada de los queratinocitos activa el MITF y regula al alza la expresión de sus genes diana a través del eje de señalización de la proteína quinasa A (PKA)-proteína de unión al elemento de respuesta cAMP (CREB) [25]. Además, varios factores de transcripción, como SOX10 y LEF1, activan la actividad transcripcional de MITF [26]. SOX10 (región determinante del sexo Y-box 10) puede unirse al promotor MITF entre -264 y -266 y aumentar la transcripción de MITF [27]. LEF1 (factor de unión al potenciador linfoide 1) también coopera transcripcionalmente con MITF como un activador que no se une al ADN para promover la expresión del gen MITF en la señalización Wnt (tipo sin alas) [28]. La modificación postraduccional de MITF, como la fosforilación y la acetilación, puede regular su estabilidad y actividad proteica [26]. Especialmente, la fosforilación de MITF en Ser73, donde está presente la secuencia PEST que promueve la degradación, conduce a la degradación de MITF dependiente del proteasoma en respuesta a la radiación UV [17]. La degradación de MITF dependiente de proteasoma también es causada por la fosforilación de MITF en Ser409 [18]. La fosforilación de Ser73 y Ser409 que promueve la degradación de MITF depende de la activación de la vía ERK1/2 [17,18]. En el presente estudio, encontramos que ZER suprime la expresión de MITF y sus genes diana, como la tirosinasa, TYRP1 y TYRP2 tras la estimulación de -MSH, independientemente de la vía de señalización de PKA-CREB (Figura 6). De hecho, nuestros resultados mostraron que ZER, pero no arbutina y ácido kójico, es suficiente para reducir los niveles de expresión de proteína y ARNm de tirosinasa inducidos por -MSH (Figura 2). Estos resultados demuestran que ZER suprime la melanogénesis a través de la regulación a la baja de la transcripción mediada por MITF de genes melanogénicos y su expresión de proteínas. La degradación de MITF mediada por ubiquitina está parcialmente regulada por la activación sostenida de quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1/2) [6,7]. Nuestros resultados mostraron que el extracto oficinal de Zingiber (ZO) y ZER aumentan la fosforilación de ERK1/2 y disminuyen la acumulación de melanina en las células B16F10. Además, el inhibidor selectivo de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), U0126, restauró de manera efectiva el contenido de melanina, disminuido por ZER, lo que sugiere que la señalización de ERK1/2 está asociada con el efecto antimelanogénico del extracto de Zingiber oficinal (ZO) y zerumbone.

Previamente se ha observado una disminución de la fosforilación de ERK1/2 por ZER en carcinoma hepatocelular y macrófagos U937 [29]. Además, se ha demostrado que el extracto de etanol de rizomas de Zingiber zerumbet suprime la fosforilación de ERK1/2 en retinas diabéticas [30]. Por el contrario, en este estudio, encontramos que ZER aumenta la fosforilación de ERK1/2, pero no de MEK, de manera dependiente de la dosis (Figura 3A). De acuerdo con nuestro resultado, un informe anterior demostró que el 6-gingerol y la 6-escuela, que son los principales componentes activos del jengibre, atenúan la fosforilación de ERK1/2 inducida por el factor de crecimiento nervioso (NGF) en el hipocampo de ratón. [31]. Además, otra evidencia experimental ha demostrado que ZER y 6-shogaol aceleran la fosforilación de ERK1/2 en monocitos THP-1 y células de melanoma B16F10 de ratón, respectivamente [24,32]. Además, en células de melanoma B16BL6 de ratón que se trataron con isosakuranetina, un 40 -flavonoide O-metilado, se observó una disminución de la fosforilación de MITF y una mayor estabilidad de MITF a través de la supresión de ERK1/2 que posteriormente estimula la melanogénesis [33 ]. Por lo tanto, sugerimos firmemente que la activación de ERK1/2 inducida por extracto de ZER y ZO podría ser la razón del aumento de la fosforilación de MITF y su desestabilización, lo que conduce a la supresión de la melanogénesis. Sin embargo, se necesita una investigación exhaustiva para abordar estas controversias sobre los extractos de Zingiber y sus componentes fosforilan ERK1/2 de manera diferente en múltiples tipos de células o tejidos. Debido a que MEK es una de las principales quinasas corriente arriba [34] que fosforila ERK1/2 tras la señalización del crecimiento oncogénico, se consideró que ZER también altera la actividad de la quinasa corriente arriba ERK1/2. Sin embargo, nuestros resultados muestran que ZER no afecta la fosforilación de MEK. Por lo tanto, existen dos hipótesis para explicar el mecanismo molecular de acción de ZER. (1) ZER interactúa directamente e inhibe la actividad quinasa de MEK a través de un mecanismo inhibidor competitivo o alostérico, y (2) existen moléculas de señalización desconocidas que directa o indirectamente se ven afectadas por ZER y actúan como activadores de ERK1/2. Curiosamente, informes anteriores han demostrado que ZER causa estrés oxidativo a través del agotamiento del glutatión intracelular (GSH) y la inducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares en células de cáncer colorrectal y pancreático, respectivamente [35,36]. Además, también se ha informado que el aumento de ROS intracelular modula la fosforilación de ERK1/2 a través de la supresión de la fosfatasa 3 específica dual (DUSP3) mediante la oxidación de Cys-124 [37]. Una posible hipótesis podría ser que el aumento del estrés oxidativo y la supresión de DUSP3 por ZER podrían estar involucrados en la fosforilación de ERK1/2. Además, Chen et al. han propuesto que ZER atenúa la acumulación intracelular de óxido nítrico (NO) al suprimir las vías de señalización de NF-κB e iNOS, lo que evita que la córnea de ratón sufra fotoqueratitis inducida por UVB [38]. El óxido nítrico (NO) es un factor estimulante de la melanogénesis que se libera de los melanocitos y queratinocitos con la radiación UV y las citocinas proinflamatorias [39,40]. Esta literatura sugiere la posibilidad de que ZER atenúe la melanogénesis inducida por -MSH al mantener el NO intracelular. Por lo tanto, un estudio extenso para demostrar el mecanismo molecular a través del cual ZER activa la vía de señalización ERK1/2 puede proporcionar una base científica para el desarrollo de cosméticos para blanquear la piel.

ZER tiene múltiples funciones biológicas, como antiinflamatoria [41], antimicrobiana [42], antioxidante [43] y antialérgica [44]. La exposición prolongada a la radiación ultravioleta A (UVA) provoca trastornos dermatológicos relacionados con el fotoenvejecimiento, como arrugas y cáncer de piel por acumulación excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) [2]. Un informe anterior ha demostrado que ZER ejerce citoprotección contra el daño celular inducido por la radiación UVA en los queratinocitos de la piel al aumentar la expresión génica de antioxidantes mediada por el factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar al 2 (Nrf2) [1]. Nuestros datos sugieren que ZER, como componente activo del extracto de ZO, puede usarse para tratar trastornos dermatológicos, como el cáncer de piel, las arrugas y la hiperpigmentación, que son causados ​​por la radiación UV. Aunque aquí hemos demostrado el efecto anti-melanogénico del extracto ZER y ZO en células de melanoma B16F10 de ratón y humano G361, sus actividades anti-melanogénesis deben evaluarse más a fondo en melanocitos primarios humanos antes de ser considerados en cosméticos para blanquear la piel.

4. Materiales y Métodos

4.1. Reactivos y Anticuerpos

Anticuerpos contra MITF (#12590), p-AKTS473 (#4060), p-CREB (#9398), p-ERK1/2 (#4370), ERK1/2 (#9102), p-MEK (n.º 9154), MEK (n.º 9122) y el inhibidor de ERK1/2 U0126 se adquirieron de Cell Signaling Technology (Danvers, MA, EE. UU.). La antitirosinasa (sc-7833) y la tubulina (sc-9104) se obtuvieron de Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, EE. UU.). Anti-TYRP2 (DCT, ab74073) se adquirió de Abcam (Cambridge, Reino Unido). Zerumbone (Z3902), arbutina (A4256), ácido kójico (K3125), -MSH (M4135) y L-DOPA (333786) se adquirieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EE. UU.). Se preparó una solución madre de hormona estimulante de melanocitos en solución salina tamponada con fosfato (PBS) antes del tratamiento. El SCF humano recombinante se obtuvo de R&D Systems (Minneapolis, MN, EE. UU.) y su solución madre (10 µM) se preparó en PBS. Se prepararon soluciones madre de zerumbone (20 mM), arbutina (1 M) y ácido kójico (0,2 M) en dimetilsulfóxido (DMSO). El extracto oficinal de Zingiber liofilizado (035-061), aislado con 99 % de metanol, se obtuvo del Banco de Extractos de Plantas de Corea (KPEB) (Daejeon, Corea) y del Instituto de Investigación de Biociencia y Biotecnología de Corea (KRIBB) (Daejeon, Corea). Se preparó una solución madre de extracto oficinal de Zingiber en DMSO antes del tratamiento.

4.2. Ensayo de cultivo celular y viabilidad celular

4.3. Inmunotransferencia e inmunoprecipitación

Se realizó inmunoprecipitación para detectar si el MITF endógeno está fosforilado en Ser73. Se incubaron 1 mg de lisados ​​celulares con 1 µg de anticuerpo anti-fosfo-MITF (pSer73; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) durante 16 h a 4 ◦C, seguido de incubación con 20 µL de proteína A/ Bolas de G-agarosa (Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, EE. UU.) durante 3 h a 4 ◦C. Las proteínas precipitadas se eluyeron en tampón de muestra SDS y luego se midió la proteína MITF (Ser73) fosforilada mediante inmunotransferencia utilizando un anticuerpo anti-p-MITF (pSer73). Se realizó inmunotransferencia, como se describió anteriormente [4]. Brevemente, las muestras de proteínas totales se prepararon utilizando tampón de lisis, que contenía 1 por ciento de NP-40 (Nonidet P-40), NaCl 150 mM, Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), NaF 10 mM y un Cóctel de inhibidores de proteasa. Se usó electroforesis en gel de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida (SDS-PAGE) para separar las proteínas en cada muestra en función de su peso molecular. Luego, las proteínas separadas se transfirieron a una membrana de difluoruro de polivinilideno (PVDF) (Millipore, Burlington, MA, EE. UU.). A continuación, las membranas con proteínas transferidas se incubaron con anticuerpos primarios (1:1000) y anticuerpos secundarios (1:10.000) a 4 ◦C o temperatura ambiente. Se utilizó un kit Chemiluminescent ECL Prime (GE Healthcare, Pittsburgh, PA, EE. UU.) para visualizar las expresiones de proteínas.

4.4. Medición del contenido de melanina intracelular y extracelular 

Se midió y analizó el contenido de melanina intracelular y extracelular, como se describió previamente [3]. Se cultivaron células B16F10 melanogénicas de ratón con DMEM sin rojo de fenol. A continuación, las células se pretrataron con -MSH (0,1 mM) durante 1 h para promover la estimulación melanogénica y se incubaron con zerumbone durante tres días. Después de la incubación, el medio de cultivo se transfirió a tubos nuevos y las células cultivadas se recolectaron y disolvieron en NaOH 1 N que contenía DMSO al 10 por ciento a 80 ◦C durante 1 hora. El contenido de melanina del medio de cultivo y los extractos celulares se midió a 475 nm (DO475) utilizando un lector de absorbancia. El contenido de melanina luego se normalizó a la concentración de proteína celular.

4.5. RT-PCR cuantitativa

PCR cuantitativa en tiempo real se realizó como se describe anteriormente [4]. En resumen, se utilizó un kit de transcripción inversa de ADNc de alta capacidad (Applied Biosystems, Waltham, MA, EE. UU.) y ARN total (2 µg) para la síntesis de ADNc. Se utilizó SYBR Green PCR Master MIX (Dynebio, Seongnam, Corea) para la PCR cuantitativa. La secuencia de los cebadores de PCR 50 y 30 fue la siguiente: TCAAGTTTCCAGAGACGGGT y CATCATCAGCCTGGAATCAA para MITF; ATAGGTGCATTGGCTTCTGG y TCTTCACCATGCTTTTGTGG para tirosinasa; CTCATCAAAGATGGCGTCTG y CTTCCTGAATGGGACCAATG para TYRP1.

4.6. Ensayo de actividad de tirosinasa celular

Células B16F10 melanogénicas de ratón se incubaron con 0,1 mM de -MSH en ausencia o presencia de zerumbone, arbutina, ácido kójico y extracto de Zingiber oficinal (ZO), como se indica. Luego, las células cultivadas se lavaron y lisaron usando PBS frío que contenía Triton X al 1 por ciento-100, y la actividad enzimática de la tirosinasa se midió usando la metodología descrita anteriormente [4].

4.7. Análisis estadístico

5. Conclusiones

Los principales hallazgos de este estudio son que el extracto de Zingiber oficinal (ZO) y su ingrediente activo, zerumbone (ZER), (i) atenúa la acumulación de melanina tras la estimulación de -MSH; y (ii) disminuir la expresión del factor de transcripción asociado a la melanogénesis, MITF, y sus genes diana mediante la activación de ERK1/2 independiente de la vía de señalización de PKA-CREB (Figura 6). Estos resultados, por lo tanto, sugieren que el extracto de Zingiber officinal (ZO) contenía ZER, como ingrediente activo, lo que sería útil en el desarrollo de cosméticos dermatológicos y productos para blanquear la piel.

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