2. ¿Azúcar o grasa? Metabolismo tubular renal revisado en salud y enfermedad

Metabolismo del riñón lesionado

Como se mencionó anteriormente, el túbulo proximal es el pilar de la reabsorción de solutos y se necesitan abundantes mitocondrias para la producción de ATP requerida para soportar los transportadores necesarios para reciclar la carga de solutos. La producción de ATP por ETC mitocondriales requiere oxígeno. Por lo tanto, los segmentos tubulares, especialmente los túbulos proximales, tienen una alta demanda de oxígeno, lo que hace que estas células sean susceptibles a la lesión renal. El segmento S3 del túbulo proximal es particularmente susceptible a la lesión porque está ubicado profundamente en el riñón y tiene un flujo sanguíneo y una tensión de oxígeno bajos. El suministro deficiente de oxígeno debido a la alteración hemodinámica (p. ej., sepsis y circulación extracorpórea) es una característica clave de muchas lesiones renales y conduce a la hipoxia tubular y al deterioro de la función. La alta expresión de proteínas transportadoras en el túbulo proximal también hace que este segmento tubular sea vulnerable a la lesión por toxinas (p. ej., mercurio, plomo y ácido aristolóquico) o fármacos (p. ej., aminoglucósidos). La lesión puede ocurrir como lesión renal aguda (AKI) o enfermedad renal crónica (CKD), donde la lesión se mantiene, como en la hipertensión o la diabetes. En la práctica clínica, los pacientes con LRA tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar ERC, y los pacientes con ERC tienen más probabilidades de desarrollar AKI, lo que sugiere que los dos procesos están interrelacionados. Sin embargo, puede haber diferencias importantes en la disponibilidad nutricional del riñón durante la recuperación de la LRA en comparación con la ERC. Por lo tanto, la literatura sobre el metabolismo de AKI y CKD se revisará por separado.

Metabolismo tubular renal en AKI

Los túbulos renales con lesiones agudas pueden sufrir muerte apoptótica o necrótica o pueden desprenderse debido a la reducción de las adherencias resultantes de la expresión alterada de integrina. Las células epiteliales circundantes se desdiferencian, migran y proliferan para reparar el epitelio tubular dañado. La forma en que responden estas células epiteliales sobrevivientes puede determinar si el riñón experimenta una reparación exitosa o progresa a fibrosis tubulointersticial.

AKI y glucólisis anaeróbica

Existe una fuerte evidencia de que la FAO, la ruta metabólica preferida para la producción de energía en el túbulo proximal, se inhibe en AKI, lo que favorece el metabolismo de la glucosa en lactato (Figura 3). La glucólisis técnicamente se refiere al metabolismo de la glucosa a piruvato, y el término "glucólisis anaeróbica" se usa aquí para denotar el metabolismo de la glucosa a piruvato seguido de lactato, en contraste con la oxidación de glucosa (la glucosa se metaboliza a piruvato y luego ingresa al ciclo TCA ). También se ha descrito un aumento de la captación de glucosa y de la glucólisis anaeróbica en ratas con LRA inducida por cloruro de mercurio. La lesión por isquemia-reperfusión (IRI, por sus siglas en inglés) aumenta los niveles de lactato y piruvato en el riñón lesionado y aumenta la expresión de enzimas glucolíticas como la hexoquinasa 2. Estos cambios aparecen temprano en el túbulo desdiferenciado, pero la evidencia de hipoxia permanece en las últimas etapas de los túbulos atróficos. Por lo tanto, el metabolismo glucolítico está presente en los túbulos desdiferenciados persistentemente lesionados. Sin embargo, no está claro si la glucólisis es el mecanismo responsable del fracaso de la recuperación de los túbulos o si simplemente refleja una lesión persistente.

Figura 3. La lesión renal altera el metabolismo de las células del túbulo proximal al suprimir la oxidación de ácidos grasos y aumentar la glucólisis anaeróbica. (A) Las células sanas del túbulo proximal (PT) dependen de la utilización de la oxidación de ácidos grasos por parte de los peroxisomas y las mitocondrias para generar ATP. Los factores de transcripción como PCG-1 y PPAR-a aumentan la biogénesis mitocondrial y la expresión de genes relacionados con la oxidación de ácidos grasos. Por el contrario, la glucólisis no es una gran fuente de energía en el túbulo proximal no lesionado. La lesión renal altera la función mitocondrial y disminuye la expresión de PGC-a y PPAR-a (B). Por lo tanto, la oxidación de ácidos grasos disminuye y las células PT lesionadas dependen de la glucólisis para ayudar a satisfacer las demandas energéticas. La glucólisis anaeróbica conduce a un aumento de los niveles de ácido láctico. Creado por BioRender.com.

LRA yOxidación de glucosa

Hay pruebas sólidas de que el papel de la oxidación de la glucosa en los túbulos renales en AkI no se ha estudiado tanto como la glucólisis en los túbulos proximales que producen los túbulos renales. La oxidación de la glucosa es promovida por la piruvato deshidrogenasa (PDH), que convierte el piruvato en acetil coenzima a, que ingresa al ciclo TCA para formar citrato. pDH puede inhibirse mediante la fosforilación de piruvato deshidrogenasa quinasas (PDK) en los sitios S232, S293 y S300. La hipoxia bloqueó la PDH al inducir PDK. 7 días después de la IRI, hubo un aumento en la fosforilación inhibitoria de las subunidades PDH Ela en los túbulos renales, que persistió hasta los 14 días y se acompañó de atrofia tubular, aumento de la expresión de enzimas glucolíticas y acumulación de lactato. Esto sugiere que el piruvato elevado causado por el metabolismo de la glucosa en los túbulos lesionados por hipoxia produce lactato sin entrar en el ciclo TCA. El platino (un agente quimioterapéutico a menudo restringido debido a la nefrotoxicidad) también aumenta la fosforilación de PDH al tiempo que disminuye la función renal. el inhibidor de PDK dicloroacetato (DCA) mejora la lesión renal inducida por cisplatino, reduce la apoptosis tubular y previene la fosforilación inhibidora de PDH. Por lo tanto, los esfuerzos para aumentar la entrada de piruvato en el ciclo de TCA o la oxidación de glucosa pueden ser protectores para el riñón.

Sin embargo, el DCA también aumentó el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-), un regulador de la FAO, por lo que los efectos beneficiosos también pueden deberse a estos cambios metabólicos.

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LRA, lesión mitocondrial y oxidación de ácidos grasos

El daño mitocondrial es una característica importante de AKI y está estrechamente relacionado con el metabolismo. El paso final en la producción de energía a partir de ácidos grasos implica el ETC mitocondrial y la regeneración de NAD plus a partir de su forma reducida, NADH. Por lo tanto, la función ETC deteriorada en las mitocondrias dañadas reduce el NAD plus, que se requiere para la glucólisis y la producción sostenida de ATP a partir de la oxidación de ácidos grasos o glucosa. los modelos animales de AKI muestran daño estructural y funcional a las mitocondrias, como lo demuestra la hinchazón y la fragmentación, así como la pérdida de la proteína ETC y la reducción de la producción de ATP. Múltiples factores contribuyen a la disfunción mitocondrial inducida por AKI. La hipoxia, una característica común de AKI, conduce a una mayor acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden inhibir las enzimas ETC. En AKI, el equilibrio entre la fusión y la fisión mitocondrial se interrumpe, lo que lleva a la fragmentación mitocondrial, que sensibiliza a las células a la apoptosis. Además, los modelos de sepsis de AKI muestran una expresión reducida del coactivador de PPAR-1 (PGC-1), un inductor de la biogénesis mitocondrial. La inhibición de PGC-1 se asocia con un grado similar de reducción de la función renal. y aumento del daño mitocondrial. La eliminación genética de PGC-1 en los túbulos renales exacerbó la LRA inducida por endotoxinas, mientras que la sobreexpresión de PGC-1 protegió contra la lesión renal isquémica. En conclusión, el ambiente hipóxico de AKI y la respuesta celular a estas lesiones conducen a un deterioro de la función mitocondrial. Además, la restauración de la biogénesis mitocondrial por PGC-1 puede mejorar la respuesta a AKI.

Las mitocondrias son necesarias para la generación de ATP a través del metabolismo de los ácidos grasos, por lo que la disfunción mitocondrial inducida por AKI contribuye al deterioro de la FAO. La actividad de pGC-1 puede mejorar la respiración celular, ya que los túbulos proximales que sobreexpresan PGC-1 en experimentos in vitro atenuaron la inhibición respiratoria basal inducida por TNF- -. Como se mencionó anteriormente, los niveles de NAD plus, que son esenciales para la FAO, se reducen en AKI. El aumento de NAD más el agotamiento a través de las PARP tubulares contribuye a reducir el NAD más: NADH durante una lesión isquémica en roedores. además, los estudios metabolómicos de la orina de ratones con lesiones en el iris mostraron expresión alterada y niveles de NAD plus de enzimas involucradas en la biosíntesis de NAD plus. Sin embargo, la sobreexpresión de PGC-1 indujo la biosíntesis de NAD plus y rescató los niveles de NAD plus, lo que sugiere que la alteración de PGC-1 en AKI puede promover una mayor lesión al disminuir los niveles de NAD plus. Además, el deterioro del metabolismo de los ácidos grasos después de la IRI se atribuyó a la reducción de la actividad de CPT1, la enzima limitante de la velocidad de la FAO. La mejora de CPT1 con el compuesto sintético C75, un inhibidor de la sintasa de ácidos grasos, mejora la lesión renal en roedores. Los datos con inhibidores deben confirmarse mediante métodos genéticos, pero estos datos sugieren que la insuficiencia de la FAO puede causar, y no solo reflejar, una lesión renal.

Estudios recientes sugieren que el peroxisoma también puede desempeñar un papel en la respuesta renal a la LRA, en particular la LRA isquémica. El peroxisoma oxida preferentemente VLCFA, un proceso que genera peróxido de hidrógeno (H2O2) y requiere grandes cantidades de catalasa para el metabolismo de H2O2. Por lo tanto, los peroxisomas pueden ser importantes en el apoyo a la FAO mitocondrial y en la eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS), las cuales están desreguladas en AKI. Peroxisomal FAO se midió por oxidación de lidocaína VLCFA, y su reducción fue proporcional a la duración de la isquemia. En la LRA isquémica e inducida por cisplatino, la deleción de la desacetilasa sirtuina 5 localizada en el peroxisoma fue protectora, reduciendo las mitocondrias pero aumentando la FAO peroxisomal. En un modelo de lesión por cisplatino, el tratamiento con betaína, ligando de PPAR, atenuó la lesión renal y aumentó la expresión de la proteína peroxisomal. Aunque estos datos respaldan un papel protector de los peroxisomas en la LRA, se necesitan más estudios que afecten más directamente la función de los peroxisomas para determinar mejor si el aumento de la FAO de peroxisomas protege contra la LRA.

En conjunto, estos datos sugieren que la lesión aguda del riñón inhibe la oxidación de ácidos grasos y glucosa, disminuye la función mitocondrial y aumenta la glucólisis que conduce a lactato (Figura 3). Los esfuerzos para aumentar la biogénesis y función mitocondrial o para promover la oxidación de ácidos grasos y glucosa en los túbulos renales pueden mejorar la lesión tubular y la función renal.

Cistanche estandarizada

Metabolismo tubular renal en la ERC

ERC y oxidación de ácidos grasos

El metabolismo renal está significativamente desregulado en pacientes con ERC. La transcriptómica imparcial de muestras intersticiales tubulares microdisectadas de pacientes con ERC diabética e hipertensa mostró una expresión reducida de genes asociados con el metabolismo de ácidos grasos, glucosa y aminoácidos. Aunque todas las vías metabólicas se vieron afectadas, la expresión de enzimas relacionadas con el metabolismo de los ácidos grasos se reguló particularmente a la baja. Más específicamente, la expresión génica de los reguladores clave de la FAO, Cpt1a y Ppara, se redujo en modelos de ERC tanto en humanos como en ratones. En otro estudio, los niveles de CPT1A en los túbulos humanos disminuyeron con una disminución en la tasa de filtración glomerular (eGFR) (un indicador de la función renal) y un aumento en la tasa de fibrosis. Otro grupo de pacientes con CKD tuvo una mayor acumulación de acilcarnitinas de cadena corta y media y una eGFR disminuida, pero ningún cambio en las acilcarnitinas de cadena larga transportadas por CPT1a. El bloqueo de la FAO en los túbulos renales in vitro usando etomoxir o ranolazina resultó en niveles más altos de muerte celular y desdiferenciación. Las células tubulares renales desdiferenciadas contribuyen a la progresión de la fibrosis tubulointersticial. el mecanismo por el cual la reducción de la FAO conduce a la desdiferenciación tubular no se comprende completamente, pero la eliminación de Cpt1a en células endoteliales cultivadas conduce a la desdiferenciación a través de una vía dependiente de Smad7/TGF- -.

AKI causa daño mitocondrial y reduce la FAO, y los esfuerzos para reducir el daño mitocondrial u optimizar el metabolismo de los ácidos grasos han mejorado la respuesta a AKI, como se describió anteriormente. Cada vez hay más pruebas de que la biogénesis mitocondrial mejorada y/o la FAO también pueden ser beneficiosas en el contexto de la ERC. ppargc1a es un fuerte inductor de Cpt1a y la sobreexpresión de su gen en los túbulos renales reduce la apoptosis tubular inducida por folato. La intervención farmacológica con fenofibrato y etomoxir para activar PPAR o bloquear CPT1, respectivamente, se realizó en un modelo de obstrucción ureteral unilateral (UUO) en el que la ligadura ureteral resultó en el rápido desarrollo de fibrosis renal debido a la contrapresión y la inflamación dentro de 5-7 días . Aunque recientemente se informaron efectos no deseados de etomoxir, estos datos sugieren que la mejora de la FAO en los túbulos renales por Cpt1a o Ppara puede mejorar la respuesta a la lesión renal.

Recientemente, la sobreexpresión del gen Cpt1a en los túbulos renales evitó tres modelos de ERC en ratones: nefropatía por ácido fólico, UUO y nefrotoxicidad inducida por adenina. La nefropatía por ácido fólico consiste en una única inyección de ácido fólico que conduce a la cristalización tubular, lo que resulta en fibrosis intersticial tubular. La adenina, administrada a través de la dieta durante varias semanas, también indujo el depósito de cristales tubulares y la fibrosis. La sobreexpresión de cpt1a mejoró la morfología mitocondrial y la producción de ATP después de la nefropatía por folato, además de rescatar la FAO en tejidos aislados, según lo medido por estudios de [14C]palmitato. Estos estudios elegantes sugieren fuertemente que la FAO inhibida juega un papel patogénico en la progresión de la fibrosis tubulointersticial.

Modelos de ERC y Oxidación de Ácidos Grasos

Ningún modelo de ERC de roedores puede reproducir perfectamente la ERC humana. muchos modelos de ERC comúnmente utilizados tienen un componente inicial de LRA (p. ej., IRI, nefropatía por folato y nefropatía por ácido aristolóquico), y el efecto de la FAO sobre la LRA puede determinar la progresión de la ERC. Muchos estudios relacionados con la FAO y la ERC han utilizado modelos de ácido fólico, lo que plantea la pregunta: ¿en qué medida el efecto protector de la FAO se debe a su papel en la fase aguda de la lesión? Un estudio mostró que el efecto protector de la sobreexpresión de Cpt1a persistió incluso después de la recombinación inducida por lesiones, lo que sugiere que la FAO puede actuar después de una lesión aguda. Sin embargo, un día después de la inyección de ácido fólico, se administró doxiciclina a ratones que sobreexpresaban Cpt1a inducible, lo que planteó la cuestión de si Cpt1a regula la fase aguda de la lesión. el modelo UUO es un modelo clásico de fibrosis tubulointersticial que es más adecuado para inducir fibrosis rápidamente progresiva que para evaluar la reparación y lesión epitelial. Los estudios publicados sugieren de manera alentadora que el aumento de la FAO puede proteger contra la ERC, pero los estudios futuros también deberían investigar el papel de la FAO en modelos más progresivos que reflejen la nefroesclerosis hipertensiva y/o la nefropatía diabética, dos causas principales de la enfermedad renal en etapa terminal.

Cistanche Tubulosa

Oxidación de ácidos grasos y fibrosis tubulointersticial

Varios mecanismos sugieren que el aumento de la FAO puede reducir la fibrosis tubulointersticial. La acumulación de lípidos en el riñón, ya sea por disminución del metabolismo, aumento de la captación o aumento de la síntesis, es una característica de la ERC humana. Además de la regulación a la baja del metabolismo de los lípidos, la expresión del receptor de ácidos grasos CD36 está regulada al alza en la ERC. La inhibición del gen CD36 o farmacológica en ratones protege contra los modelos de ERC hipertensos. Varios grupos de investigación han propuesto que el exceso de lípidos en el riñón promueve la progresión de la ERC a través de una mayor inflamación, estrés oxidativo y estrés del retículo endoplásmico (RE). De acuerdo con esto, los ratones deficientes en CD36 con una dieta alta en grasas también estaban protegidos de la lesión renal inducida por UUO con vías suprimidas que median la inflamación (p. ej., NF-κB) y el estrés oxidativo. Los ratones que carecían de carnitina acetiltransferasa tubular proximal, una enzima que exporta el exceso de productos de acilo coenzima de las mitocondrias, desarrollaron espontáneamente apoptosis, fibrosis y aumento del estrés oxidativo. Estos hallazgos fueron acelerados por una dieta rica en grasas y se asociaron con una función mitocondrial alterada. Sin embargo, la sobreexpresión de CD36, aunque aumentó la acumulación de ácidos grasos tubulares renales, no tuvo un efecto significativo sobre la lesión inducida por estreptozotocina, el modelo de diabetes tipo I o la fibrosis inducida por nefropatía por ácido fólico. Hay pruebas sólidas que respaldan el papel del CD36 y la lipotoxicidad en la progresión de la ERC, pero la contribución exacta puede depender del modelo de lesión y otros factores modificadores (p. ej., la dieta).

Otro mecanismo putativo por el cual CPT1a y FAO pueden reducir la fibrosis es a través de la vía de señalización de TGF-. Como se mencionó anteriormente, las células endoteliales que carecen de Cpt1a tienen una mayor desdiferenciación a través de la vía TGF-/Smad7. De manera similar, las células tubulares renales primarias de ratones que sobreexpresan Cpt1a mostraron una desdiferenciación atenuada en respuesta a TGF- 1. Estos datos in vitro necesitan ser validados in vivo, y permanece la cuestión de si estos efectos de CPT1a dependen de la FAO.

La reducción de la FAO también puede promover la atrofia tubular a través de la producción deficiente de ATP, un componente de la fibrosis intersticial tubular. La inhibición de la FAO dependiente de etomoxir en células tubulares in vitro inhibe la producción de ATP y aumenta la apoptosis. Esto sugiere que la reducción de la FAO puede conducir a la muerte celular a través de la producción deficiente de ATP. En los túbulos renales, el aumento de Cpt1a mejoró la morfología mitocondrial a través de EM, lo que sugiere que el aumento de la FAO también puede ejercer un efecto protector al mejorar la función mitocondrial. Por lo tanto, la FAO puede reducir la lesión tubular y la progresión tubulointersticial al reducir el estrés oxidativo y la inflamación inducidos por la lipotoxicidad, disminuir la señalización de TGF- tubular y mejorar la supervivencia tubular a través de una mejor producción de ATP y función mitocondrial. Sin embargo, el vínculo entre la FAO y la fibrosis tubulointersticial en la ERC requiere más estudios para confirmar estos posibles mecanismos.

ERC y glucólisis anaeróbica

Las enzimas asociadas con la glucólisis anaeróbica aumentan tanto en modelos humanos como animales de CKD. Esto no es sorprendente ya que el daño mitocondrial es una parte integral de la ERC y la glucólisis que conduce a la producción de lactato puede producir ATP sin la necesidad de que las mitocondrias funcionen. El papel de la glucólisis en la progresión de la ERC no está claro. En el modelo UUO, la inhibición de la glucólisis por 2-desoxiglucosa y la inyección de ARNi de PKM2 lentiviral o el tratamiento con zymosan reducen la fibrosis y la activación de los miofibroblastos. Se cree que el mecanismo está mediado por los fibroblastos renales (NRK-49F), con un mayor contenido de lactato en los fibroblastos renales y activación de miofibroblastos (aumento de la expresión de fibronectina, -SMA y marcador de proliferación PCNA) después del tratamiento con PKM2. Otro grupo también usó purpure en ratones lesionados por UUO e informó una reducción de la fibrosis y la apoptosis tubular, aunque el efecto in vitro sobre la producción del estroma se observó solo en los fibroblastos y no en las células epiteliales. Estos estudios sugieren que el bloqueo de la glucólisis previene la fibrosis en el modelo UUO, aunque los efectos beneficiosos parecen estar mediados principalmente por los fibroblastos más que por las células de los túbulos.

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Otros estudios sugieren que la glucólisis anaeróbica puede ser inofensiva en la ERC. En contraste con el efecto protector del bloqueo de PKM en AKI, el activador de PKM TEPP-46 redujo la expresión de fibronectina y otros genes relacionados con la matriz en túbulos de ratones tratados con estreptozotocina. TEPP-46 también mejoró la lesión de los podocitos y el grosor de la membrana basal, por lo que la protección tubular puede deberse a la reducción de la lesión glomerular y la proteinuria, en lugar de afectar directamente la glucólisis tubular. Otro estudio utilizó un enfoque genético novedoso para explorar el papel de la glucólisis en la lesión renal. Los ratones transgénicos que contenían mutaciones puntuales en la inactivación de la enzima glucolítica clave 6-fosfoglucosa-2quinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa (PFKFB2) tenían una capacidad glucolítica reducida. Estos ratones transgénicos con glucólisis reducida no estaban protegidos contra UUO o fibrosis inducida por folato, que se exacerbó en ratones transgénicos con lesión UUO. el modelo UUO se dirige a los túbulos distales y, aunque no exclusivamente, los túbulos distales están más inclinados a depender de la glucólisis para el metabolismo, por lo que una lesión más específica del túbulo proximal puede producir un resultado diferente. Otra posibilidad es que ciertas capacidades glicolíticas puedan ser importantes para la respuesta a la lesión. Si la lesión es lo suficientemente grave, es posible que se requiera glucólisis para generar energía temporalmente hasta que se produzca la reparación. Los estudios futuros deben explorar si el bloqueo de la capacidad glucolítica después de la lesión renal inicial puede reducir la progresión de la fibrosis tubulointersticial.

Referencias

1. Coca, SG; Singanamala, S.; Parikh, CR Enfermedad renal crónica después de una lesión renal aguda: una revisión sistemática y metanálisis. Riñón Int. 2012, 81, 442–448.

2. Bonventre, JV Mecanismos de insuficiencia renal aguda isquémica. Riñón Int. 1993, 43, 1160–1178.

3. Ceniza, SR; Cuppage, FE Cambio hacia la glucólisis anaeróbica en el riñón de rata en regeneración. Soy. J. Pathol. 1970, 60, 385–402.

4. Lan, R.; Geng, H.; Singha, PK; Saikumar, P.; Bottinger, EP; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA Patología mitocondrial y cambio glucolítico durante la atrofia del túbulo proximal después de la LRA isquémica. Mermelada. Soc. nefrol. 2016, 27, 3356–3367.

5. Eklund, T.; Wahlberg, J.; Ungerstedt, U.; Hillered, L. Lactato intersticial, inosina e hipoxantina en riñón de rata durante la isquemia normotérmica y la recirculación. Acta Physiol. Escanear. 1991, 143, 279–286.

6. Zhou, HL; Zhang, R.; Anand, P.; Stomberski, CT; Qian, Z.; Hausladen, A.; Wang, L.; Rhee, EP; Parikh, SM; Karumanchi, SA; et al. La reprogramación metabólica por el sistema S-nitroso-CoA reductasa protege contra la lesión renal. Naturaleza 2019, 565, 96–100.

7. Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ PARP-1 inhibe la glucólisis en riñones isquémicos. Mermelada. Soc. nefrol. 2008, 20, 95–103.

8. Kim, J.; Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ TIGAR regula la glucólisis en los túbulos proximales renales isquémicos. Soy. J. Physiol. Fisiol. 2015, 308, F298–F308.

9. Kim, JW; Tchernyshyov, I.; Semenza, GL; Dang, CV HIF-1-expresión mediada por piruvato deshidrogenasa quinasa: un interruptor metabólico necesario para la adaptación celular a la hipoxia. Metab. celular 2006, 3, 177–185.

10. Lu, C.-W.; Lin, SC-C.; Chen, K.-F.; Lai, Y.-Y.; Tsai, S.-J. La inducción de la piruvato deshidrogenasa quinasa-3 por el factor inducible por hipoxia-1 promueve el cambio metabólico y la resistencia a los medicamentos. J. Biol. química 2008, 283, 28106–28114.

11. Galgamuwa, R.; Hardy, K.; Dahlström, JE; Blackburn, CA; Wium, E.; Rooke, M.; Cappello, JY; Tumala, P.; Patel, HR; Chuah, A.; et al. El dicloroacetato previene la nefrotoxicidad inducida por el cisplatino sin comprometer las propiedades anticancerígenas del cisplatino. Mermelada. Soc. nefrol. 2016, 27, 3331–3344.

12. Funk, JA; Schnellmann, RG Interrupción persistente de la homeostasis mitocondrial después de una lesión renal aguda. Soy. J. Physiol. Fisiol. 2012, 302, F853–F864.

13. Emma, ​​F.; Montini, G.; Parikh, SM; Salviati, L. Disfunción mitocondrial en la enfermedad renal hereditaria y lesión renal aguda. Nat. Rev. Nephrol. 2016, 12, 267–280.

14. Che, R.; Yuan, Y.; Huang, S.; Zhang, A. Disfunción mitocondrial en la fisiopatología de las enfermedades renales. Soy. J. Physiol. Renal. Fisiol. 2014, 306, F367–F378.

15. Brooks, C.; Wei, Q.; Cho, SG; Dong, Z. Regulación de la dinámica mitocondrial en la lesión renal aguda en cultivos celulares y modelos de roedores. J. Clin. investigando 2009, 119, 1275–1285.

16. Tran, M.; Tam, D.; Bardía, A.; Bhasin, M.; Rowe, GC; Kher, A.; Zsengeller, ZK; Akhavan-Sharif, MR; Khankin, EV; Saintgeniez, M.; et al. PGC-1 promueve la recuperación después de una lesión renal aguda durante la inflamación sistémica en ratones. J. Clin. investigando 2011, 121, 4003–4014.

17. Tran, MT; Zsengeller, ZK; Berg, ZKZAH; Khankin, EV; Bhasin, MK; Kim, W.; Clish, CB; Stillman, AHBIE; Karumanchi, SA; Rhee, CBCEP; et al. PGC1 impulsa la biosíntesis de NAD que vincula el metabolismo oxidativo con la protección renal. Nat. Biol celular. 2016, 531, 528–532.

18. Martín, RD; Lewington, AJ; Hammerman, MR; Padanilam, BJ La inhibición de la poli(ADP-ribosa) polimerasa atenúa la lesión renal is-química en ratas. Soy. J. Physiol. Reg. Integrar compensación Fisiol. 2000, 279, R1834–R1840.

19. Idrovo, JP; Yang, WL; Nicastro, J.; Coppa, GF; Wang, P. La estimulación de carnitina palmitoiltransferasa 1 mejora la función renal y atenúa el daño tisular después de la isquemia/reperfusión. J. Cirugía. Res. 2012, 177, 157–164.

20. Gulati, S.; Singh, AK; Irazú, C.; Orak, J.; Rajagopalan, PR; Ajustes, CT; Singh, I. Lesión por isquemia-reperfusión: alteraciones bioquímicas en peroxisomas de riñón de rata. Arco. Bioquímica Biografía. 1992, 295, 90–100.

21. Chiba, T.; Peasley, KD; Cargill, KR; Maringer, KV; Bharati, SS; Mukherjee, E.; Zhang, Y.; Holtz, A.; Bassy, ​​N.; Yagobian, SD; et al. Sirtuin 5 regula la oxidación de ácidos grasos del túbulo proximal para proteger contra AKI. Mermelada. Soc. nefrol. 2019, 30, 2384–2398.

22. Negishi, K.; Noiri, E.; Sugaya, T.; Li, S.; Megyesi, J.; Nagothu, K.; Portilla, D. Un papel de la proteína de unión a ácidos grasos del hígado en la insuficiencia renal aguda inducida por cisplatino-estaño. Riñón Int. 2007, 72, 348–358.

23. Kang, HM; Ahn, SH; Choi, P.; Ko, Y.-A.; Han, SH; Chingá, F.; Parque, TEA; Tao, J.; Sharma, K.; Pullman, J.; et al. La oxidación defectuosa de ácidos grasos en las células epiteliales tubulares renales tiene un papel clave en el desarrollo de la fibrosis renal. Nat. Medicina. 2015, 21, 37–46.

24. Miguel, V.; Tituana, J.; Herrero, JI; Herrero, L.; Serra, D.; Cuevas-Delgado, P.; Barbas, C.; Rodríguez-Puyol, D.; Márquez Expósito, L.; Ruiz-Ortega, M.; et al. La sobreexpresión de Cpt1a en el túbulo renal protege de la fibrosis renal al restaurar la homeostasis mitocondrial. J. Clin. investigando 2021.

25. Lovisa, S.; LeBleu, VS; Tampe, B.; Sugimoto, H.; Vadnagara, K.; Carstens, JL; Wu, CC-C.; Hagos, Y.; Burckhardt, BC; Pentcheva Hoang, T.; et al. La transición epitelial a mesenquimatosa induce la detención del ciclo celular y daño parenquimatoso en la fibrosis renal. Nat. Medicina. 2015, 21, 998–1009.

26. Grande, MT; Sánchez-Laorden, B.; López-Blau, C.; De Frutos, CA; Boutet, A.; Arévalo, M.; Rowe, RG; Weiss, SJ; López-Novoa, JM; Nieto, MA Snail1-transición epitelial a mesenquimatosa parcial inducida por caracol conduce a la fibrosis renal en ratones y puede ser un objetivo para revertir la enfermedad establecida. Nat. Medicina. 2015, 21, 989–997.

27. Xiong, J.; Kawagishi, H.; Yan, Y.; Liu, J.; Pozos, QS; Edmunds, LR; Fergusson, MM; Yu, Z.-X.; Rovira, II; Gran Bretaña, EL; et al. Una base metabólica para la transición endotelial a mesenquimatosa. mol. Celda 2018, 69, 689–698.e7.

28. O'Connor, RS; Guo, L.; Ghassemi, S.; Snyder, noroeste; Vale la pena, AJ; Weng, L.; Kam, Y.; Philipson, B.; Trefely, S.; Núñez-Cruz, S.; et al. El inhibidor de CPT1a, etomoxir, induce estrés oxidativo severo en las concentraciones comúnmente utilizadas. ciencia Rep. 2018, 8, 6289.

29. Hua, W.; Huang, H.-Z.; Tan, L.-T.; Wan, J.-M.; Gui, H.-B.; Zhao, L.; Ruan, X.-Z.; Chen, X.-M.; Du, X.-G. Apoptosis de podocitos inducida por ácidos grasos mediada por CD36 a través del estrés oxidativo. PLoS UNO 2015, 10, e0127507.

30. Herman-Edelstein, M.; Scherzer, P.; Tobar, A.; Levi, M.; Gafter, U. Metabolismo de lípidos renales alterados y acumulación de lípidos renales en la nefropatía diabética humana. J. Lipid Res. 2014, 55, 561–572.

31. Yang, X.; Okamura, DM; Lu, X.; Chen, Y.; Moorehead, J.; Varghese, Z.; Ruan, XZ CD36 en enfermedad renal crónica: Nuevos conocimientos y oportunidades terapéuticas. Nat. Rev. Nephrol. 2017, 13, 769–781.

32. Souza, ACP; Bocarov, AV; Baranova, EN; Vishnyakova, TG; Huang, YG; Wilkins, KJ; Hu, X.; Calle, JM; Álvarez-Prats, A.; Mullick, AE; et al. El antagonismo del receptor carroñero CD36 por el péptido 5A previene la progresión de la enfermedad renal crónica en ratones independientemente de la regulación de la presión arterial. Riñón Int. 2016, 89, 809–822.

33. Moorhead, JF; Chan, MK; El-Nahas, M.; Varghese, Z. Nefrotoxicidad lipídica en la enfermedad glomerular y tubulointersticial progresiva crónica. Lancet 1982, 2, 1309–1311.

34. Ruan, XZ; Varghese, Z.; Moorhead, JF Una actualización sobre la hipótesis de la nefrotoxicidad de los lípidos. Nat. Rev. Nephrol. 2009, 5, 713–721.

35. Okamura, DM; Pennathur, S.; Pasichnyk, K.; López-Guisa, JM; Collins, S.; Febbraio, M.; Heinecke, J.; Eddy, AA CD36 regula el estrés oxidativo y la inflamación en la ERC hipercolesterolémica. Mermelada. Soc. nefrol. 2009, 20, 495–505.

36. Kruger, C.; Nguyen, T.-T.; Breaux, C.; Guillory, A.; Mangelli, M.; Fridianto, KT; Kovalik, J.-P.; Burk, DH; Noland, RC; Mynatt, R.; et al. La ablación específica de células tubulares proximales de carnitina acetiltransferasa causa enfermedad tubular y glomeruloesclerosis secundaria. Diabetes 2019, 68, 819–831.

37. Ding, H.; Jiang, L.; Xu, J.; Bai, F.; Zhou, Y.; Yuan, Q.; Luo, J.; Zen, K.; Yang, J. La inhibición de la glucólisis aeróbica suprime la activación de fibroblastos intersticiales renales y la fibrosis renal. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2017, 313, F561–F575.

38. Wei, Q.; Su, J.; Dong, G.; Zhang, M.; Huo, Y.; Dong, Z. Los inhibidores de la glucólisis suprimen la fibrosis intersticial renal a través de efectos divergentes sobre los fibroblastos y las células tubulares. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2019, 316, F1162–F1172.

39. Qi, W.; Keenan, HA; Li, Q.; Ishikado, A.; Kannt, A.; Sadowski, T.; Yorek, MA; Wu, IH; Lockhart, S.; Coppey, LJ; et al. La activación de la piruvato quinasa M2 puede proteger contra la progresión de la patología glomerular diabética y la disfunción mitocondrial. Nat. Medicina. 2017, 23, 753–762.

40. Lee, M.; Harley, G.; Katerelos, M.; Gleich, K.; Sullivan, MA; Laskowski, A.; Coughlan, M.; Fraser, SA; Monte, PF; Power, DA La mutación de los sitios de fosforilación reguladores en PFKFB2 empeora la fifibrosis renal. ciencia Rep. 2020, 10, 14531.

Leslie S. Gewin 1,2,3