Un modelo computacional de la función renal en un paciente con diabetes

rui hu ¹y Anita Layton^1,2,*

Resumen:Al inicio de la diabetes, elriñóncrece y la tasa de filtración glomerular se vuelve anormalmente alta. Estos cambios estructurales y hemodinámicos afectan la función renal y pueden contribuir al desarrollo de enfermedad renal crónica. El objetivo de este estudio es analizar cómoriñónla función está alterada en pacientes con diabetes y los efectos renales de una terapia antihiperglucémica que inhibe el cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) en los túbulos contorneados proximales.

Para lograr ese objetivo, hemos desarrollado un modelo computacional deriñónen un paciente con diabetes y realizó simulaciones para estudiar los efectos de la diabetes y la inhibición de SGLT2 en el transporte de solutos y agua a lo largo de las nefronas. Los resultados de la simulación indican que la hiperfiltración y la hipertrofia tubular inducidas por la diabetes aumentan el transporte de Na+, especialmente a lo largo de los túbulos proximales y las ramas ascendentes gruesas. Estas simulaciones sugieren que la inhibición de SGLT2 puede atenuar la hiperfiltración glomerular al limitar el transporte de Na+glucosa, elevando la [Cl] luminal en la mácula densa, restaurando la señal de retroalimentación tubuloglomerular, reduciendo así la tasa de filtración glomerular de una sola nefrona.

Palabras clave:inhibidores de SGLT2; transporte epitelial; transporte de sodio; transporte de glucosa; natriuresis; diuresis

Contacto:ali.ma@wecistanche.com

Click to Cistanche vitamina para enfermedad renal

1. Introducción

La prevalencia de la diabetes está aumentando en todo el mundo, actualmente se estima en un 9,3 % (463 millones de personas) y se espera que alcance el 10,2 % (578 millones) para 2030 y el 10,9 % (700 millones) para 2045 [1]. En los países desarrollados, la diabetes tipo 2 se encuentra entre las causas más comunes deriñónenfermedad [2] y un importante contribuyente a la enfermedad cardiovascular [3]. Aunque las vías que vinculan la diabetes con la enfermedad renal crónica siguen sin comprenderse por completo, se sabe que la diabetes induce cambios fisiopatológicos en los riñones. Al inicio mismo de la diabetes, elriñón aumenta de tamaño y la tasa de filtración glomerular (TFG) se vuelve supranormal [4]. Estos cambios estructurales y hemodinámicos afectan la función renal y eventualmente pueden conducir a una enfermedad renal crónica.

En todo el reino animalriñonesson conocidos principalmente por su función como filtros, eliminando los desechos metabólicos y las toxinas de la sangre para su excreción en la orina. Pero en los mamíferos, los riñones se especializan para desempeñar otras funciones reguladoras esenciales, como el agua, los electrolitos y el equilibrio ácido-base [5]. En los humanos, el par deriñonesEstán ubicados en la cavidad abdominal, con uno a cada lado de la columna vertebral. Un riñón de mamífero se puede dividir en una región externa (corteza) y una región interna (médula). Cada uno de los riñones humanos contiene alrededor de un millón de glomérulos, que son grupos de capilares que reciben sangre de arteriolas aferentes individuales que se ramifican de las arterias intrarrenales. Impulsada por la presión hidrostática vascular, una fracción del agua y los solutos de esa sangre se filtra a través del glomérulo y se convierte en el líquido tubular de la nefrona. Las nefronas ajustan el contenido del filtrado glomerular a través de procesos secretores y de absorción, mediados por transportadores de membrana y canales en las células epiteliales tubulares renales. De este modo,

lo que comienza en el glomérulo como un ultrafiltrado de plasma se transforma en orina al final de las nefronas [5]. La regulación de los procesos de transporte epitelial que relacionan la producción de orina con la ingesta de líquidos y solutos, así como con la producción de productos de desecho, es objeto de un gran esfuerzo experimental y teórico [6-9]. Se han desarrollado modelos computacionales para desentrañar los procesos renales de transporte de solutos y agua en humanos [10] y ratas, bajo manipulaciones dietéticas [11-13] y terapéuticas [14-16] y bajo condiciones fisiopatológicas [17-19].

Como se señaló anteriormente, la diabetes es un factor de riesgo importante parariñónenfermedad. Esa es una de las muchas razones por las que los pacientes con diabetes logran el control glucémico. Una nueva clase de fármacos antihiperglucémicos son los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), que mejoran la excreción urinaria de glucosa y atenúan los aumentos posprandiales de la glucosa en sangre dirigiéndose a su reabsorción a lo largo del túbulo proximal temprano [20]. Como cotransportador, SGLT2 media el transporte de glucosa en un proceso que se acopla con el transporte de Na+; por tanto, la inhibición de SGLT2 también reduce el sodio tubular proximal y la reabsorción de líquidos e induce natriuresis y diuresis. De hecho, además de su efecto antihiperglucémico, se ha informado que los inhibidores de SGLT2 reducen la presión arterial y protegen a los pacientes diabéticos de la insuficiencia cardíaca [21,22]. Los impactos renales, metabólicos y cardiovasculares de la inhibición de SGLT2 se han revisado en las Refs. [23,24].

Previamente hemos realizado simulaciones de modelos para investigarriñónfunción en la diabetes y los efectos renales de la inhibición de SGLT2 [15-17]. Sin embargo, el modelo computacional utilizado en esos estudios se basó en un riñón de rata. Como tal, a pesar de que algunas de las predicciones del modelo son consistentes con las observaciones en pacientes con diabetes, el valor de traducción de esos hallazgos aún puede ser limitado. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio es analizar la función renal en pacientes (humanos) con diabetes y los efectos de la inhibición de SGLT2, utilizando un modelo computacional de un riñón humano que publicamos recientemente [10,25].

2. Resultados

2.1. Función renal en condiciones diabéticas y no diabéticas

Comparamos el transporte de solutos y agua a lo largo de las nefronas en un diabético y no diabéticoriñón. Los resultados clave se resumen en las Figuras 1 y 2. En estas simulaciones, imitamos los efectos renales de la diabetes como se describe en Materiales y Métodos. En particular, la diabetes induce hiperfiltración glomerular e hipertrofia tubular. La TFG elevada se refleja en las cargas de solutos filtrados, mientras que la hipertrofia tubular se refleja en el transporte mejorado; vea abajo.

En condiciones no diabéticas, prácticamente toda la glucosa filtrada se reabsorbe a lo largo de los túbulos proximales, y el túbulo contorneado proximal y el segmento S3 reabsorben el 97 % y el 2,6 % de la glucosa filtrada, respectivamente. Consulte la Figura 1C. En simulaciones de diabetes moderada, se supone que la concentración de glucosa en plasma aumenta de 5 a 8,6 mm, lo que junto con la TFG elevada produce una carga filtrada de 1,52 mol．día一1 de glucosa. A pesar de que la glucosa filtrada se duplicó aproximadamente, el transporte de glucosa en el túbulo proximal aún no se ha superado, ya que el túbulo contorneado proximal y el segmento S3 reabsorben el 99,6 % y el 0,4 % de la glucosa filtrada, respectivamente, lo que deja esencialmente sin glucosa en la orina, consistente con la ausencia observada de glucosuria en pacientes con diabetes moderada [26]. En simulaciones de diabetes grave, la glucosa plasmática se eleva aún más a 20 mM, lo que da como resultado una carga de glucosa filtrada de 3,75 mol．día一1 de glucosa, que supera la capacidad de transporte de glucosa del túbulo proximal. Se prevé que la reabsorción fraccionada de glucosa por el túbulo contorneado proximal y el segmento S3 sea del 73,7 por ciento y del 9,1 por ciento, respectivamente. Los segmentos aguas abajo no poseen capacidades significativas de transporte de glucosa. Como tal, el modelo diabético predice la excreción de glucosa absoluta y fraccionada como 0,6 mol．día一1 y 16 por ciento, respectivamente.

Relativo a los no diabéticosriñón, el modelo diabético moderado supone un aumento del 10 por ciento en la TFG y, por lo tanto, Na más filtrado, lo que produce un aumento correspondiente del 10 por ciento en el total

Na más transporte. El aumento de la reabsorción de Na+ es mayor en los segmentos tubulares donde la diabetes induce aumentos significativos en la expresión de los transportadores de Na+. En particular, el transporte de Na+ aumenta en 11.8% a lo largo de los túbulos contorneados proximales, donde los cambios en el torque inducidos por la hiperfiltración aumentan la densidad de todos los transportadores transcelulares. La diabetes también aumenta la densidad de NKCC2 en las ramas ascendentes gruesas de la médula [17], lo que resulta en un aumento del 35 por ciento en la reabsorción de Na más. El transporte mejorado de Na+ compensa esencialmente la elevada carga filtrada de Na+ en la diabetes para producir una excreción de Na+ similar a la de una persona no diabética.riñón(Figura 2, paneles A1–A3). La reabsorción elevada de Na plus va seguida de aumentos en la reabsorción de Cl- y agua (Figura 2, paneles C3 y D3). En comparación con el caso no diabético, se prevé que la excreción urinaria de Cl- sea un 25 % mayor en la diabetes, mientras que la diuresis es un 35 % mayor (Figura 2, paneles C2 y D2). De manera similar a Na+, la mayor carga de K+ filtrada mejora su reabsorción tubular a lo largo de los túbulos proximales y las ramas ascendentes gruesas (Figura 2(B3)). Estos factores que compiten dan como resultado kaliuresis, y se predice que la excreción de K más es un 48 por ciento más alta en la diabetes (Figura 2 (B2)).

En el modelo de diabetes grave, la TFG y el Na+ filtrado aumentan un 24 %, lo que aumenta el transporte de Na+, en particular un 22,5 % a lo largo de los túbulos proximales y un 47,4 % junto con las ramas ascendentes gruesas. Como en el caso de la diabetes moderada, el transporte mejorado de Na+ compensa esencialmente la elevada carga filtrada de Na+ en la diabetes para producir una excreción de Na+ similar a la de una persona no diabética.riñón(Figura 2, paneles A1–A3). Las predicciones del modelo de transporte de Cl- son análogas a las del caso de diabetes moderada (Figura 2(C2)). En comparación con el caso no diabético, se prevé que la excreción urinaria de Cl- sea un 48,8 por ciento más alta en la diabetes. El modelo predice una diuresis más grave, con una diuresis prevista un 115 % superior a la del caso no diabético (Figura 2(D2)), y una kaliuresis más grave, con una excreción de K más un 63,4 % superior (Figura 2( B2)).

2.2. Inhibición de SGLT2 en un riñón no diabético

En el entorno no diabético, se ha encontrado que el bloqueo de SGLT2 induce una reducción menor de la TFG: en un 3 por ciento en sujetos no diabéticos que reciben canagliflozin o dapagliflozin durante 4 días [17]. Por lo tanto, asumimos que en la simulación de inhibición aguda se produce una reducción del 3 por ciento en el SNGFR de todas las nefronas. Además, en el entorno no diabético, se ha informado que el bloqueo de SGLT2 produce una excreción urinaria de glucosa que es ~45 por ciento de su cantidad filtrada [27]. En el presente estudio, asumimos una inhibición del 90 por ciento de SGLT2 en todas las nefronas, lo que resulta en la excreción del 40 por ciento de la glucosa filtrada [27]. El modelo predice que una pequeña fracción (14,5 por ciento) de la carga de glucosa filtrada se reabsorbe junto con los segmentos del túbulo contorneado proximal, mediada por el SGLT2 restante y también a través de la ruta paracelular, y el 39,7 por ciento en el segmento S3, la mayoría del cual a través de SGLT1. Consulte la figura 3.

En las Figuras 3 y 4, los resultados de los casos no diabéticos y diabéticos sin bloqueo de SGLT2 (indicados como "ND" y "D") son los mismos que en las Figuras 1 y 2, pero se presentan de manera diferente. En lugar de valores reales, normalizamos las tasas de filtración y transporte segmentario por sus respectivos valores ND. Para las tasas de excreción, normalizamos por los valores D, porque en condiciones no diabéticas, la excreción de glucosa es esencialmente cero. Al calcular estas proporciones, podemos comprender mejor cuánto cambia cada cantidad en la diabetes después de la inhibición de SGLT2. Sin embargo, la comparación cruzada (p. ej., entre filtración y excreción) no tiene sentido debido a sus diferentes valores de referencia.

Considere nuevamente los resultados de inhibición de SGLT2 no diabéticos. Como describimos anteriormente [16,17], la inhibición de SGLT2 provoca diuresis osmótica en el túbulo proximal, lo que reduce el transporte pasivo a través de la ruta paracelular en ese segmento. Por el contrario, el alto flujo luminal estimula el transporte activo (a través de aumentos inducidos por torque en la expresión del transportador transcelular [18]), pero la reducción en el transporte pasivo es mayor, por lo que la red

La reabsorción de Na plus disminuye en el túbulo proximal en un 10,3 por ciento. Los resultados de la simulación sugieren que la reducción en el túbulo proximal Na más el transporte se compensa en parte aguas abajo, particularmente más allá de las ramas ascendentes gruesas medulares (Figura 4 (A3)). La reabsorción elevada de Na+ a lo largo de los túbulos de conexión se acompaña de una mayor secreción de K+ (Figura 4(B3)). En consecuencia, la inhibición de SGLT2 en un diabéticoriñóninduce diuresis, natriuresis y kaliuresis, con un aumento de la producción de orina en un 207 %, la excreción de Na más un 308 % y la excreción de K más un 184 % (Figura 4, paneles A2-D2).

2.3. Inhibición de SGLT2 en un riñón diabético

La inhibición de SGLT2 atenúa la hiperfiltración reducida por diabéticos [28]. Por lo tanto, al simular los efectos del bloqueo de SGLT2, bajamos la TFG a su nivel no diabético de 151,2 L．día一1. Consideramos una administración aguda, por lo que la concentración de glucosa plasmática se mantiene en 8,6 y 20 mM en casos de diabetes moderada y severa, respectivamente. Primero, considere el transporte de glucosa en el caso de diabetes moderada. Con la suposición de GFR anterior, la inhibición de SGLT2 reduce la carga filtrada de glucosa de 1,52 a 1,3 mol．día一1. Se prevé que la excreción de glucosa sea 0,69 mol．día一1, es decir, el 53,1 por ciento de la glucosa filtrada. La excreción de glucosa predicha está dentro del rango de valores informados [29]. El túbulo contorneado proximal y los segmentos S3 reabsorben 0.23 y 0.38 mol de glucosa．día一1, respectivamente. En comparación, en ausencia de inhibición de SGLT2, el túbulo contorneado proximal y S3 reabsorben respectivamente 1,51 y 0,01 mol de glucosa．día一1. Consulte la figura 3.

En el caso de diabetes grave, se prevé que la excreción de glucosa sea de 2,02 mol．día一1 (Figura 3B), lo que corresponde al 66,8 % de la glucosa filtrada, dentro del rango de valores informados [29]. El túbulo contorneado proximal y los segmentos S3 reabsorben {{10}}.5 y 0.5 mol de glucosa．día一1, respectivamente, en comparación con la tasa respectiva de 2.8 y 0.34 mol de glucosa．día一1 sin inhibición de SGLT2 ( Figura 3C) Cabe señalar que mientras que hay secreción de glucosa a través de la unión estrecha en ausencia de tratamiento, la vía paracelular media la reabsorción de glucosa cuando se inhibe SGLT2 (debido a una mayor concentración de glucosa luminal). En conjunto, estos resultados sugieren que, con una inhibición del 90 por ciento de SGLT2, SGLT1 apenas compensa el bloqueo de SGLT2 en la diabetes, porque la hiperglucemia y el aumento de la carga de glucosa tubular ya consumen la capacidad de transporte total de SGLT1 en ausencia de inhibición de SGLT2.

Se prevé que la inhibición de SGLT2 reduzca significativamente el transporte de Na+, principalmente porque normaliza la TFG y la carga de Na+ filtrado. Nuestras simulaciones sugieren que, como en un caso no diabético, el bloqueo de SGLT2 provoca diuresis osmótica en el túbulo proximal, lo que reduce el transporte paracelular. De hecho, el modelo predice que la dirección del transporte de Na plus paracelular se invierte en S3: debido a la diuresis osmótica, el gradiente de concentración de Na plus luminal a intersticial favorece la secreción de Na plus en la luz a través de las uniones estrechas. En consecuencia, en el caso de diabetes moderada, la excreción de Na+ aumenta 2,2 veces y la producción de orina 1,7 veces; en el caso de diabetes grave, la excreción de Na más y la producción de orina aumentan 4,9 y 1,9 veces, respectivamente (Figura 4, paneles A2 y C2). El mayor flujo de Na+ a lo largo de los segmentos tubulares distales aumenta la secreción de K+, aumentando la excreción de K+ en 1,02 y 1,9 veces, en los casos de diabetes moderada y grave, respectivamente (Figura 4, paneles B2). Los aumentos previstos, especialmente en la diuresis, son superiores a los valores informados [30]. La diuresis excesiva puede provocar una depleción de volumen, lo que a su vez activa mecanismos para reducir la producción de orina. Esos mecanismos no están representados en el modelo, lo que puede explicar las predicciones de alta producción y excreción de orina.

3. Discusión

El objetivo principal de este estudio es extender un modelo computacional del ser humanoriñóny aplicar ese modelo para estudiar los efectos de la diabetes y la inhibición de SGLT2 en el transporte de solutos y agua a lo largo de las nefronas. La diabetes induce hiperfiltración glomerular e hipertrofia tubular [31]. Como consecuencia, la diabetes aumenta la reabsorción de sodio y glucosa a través del cotransportador sodio-glucosa SGLT2 en el túbulo proximal temprano de la corteza renal y, en menor medida, a través de SGLT1 en el segmento S3 de la médula renal.

Las cargas elevadas de transporte de agua y soluto conducen a un aumento en el transporte de Na más (TNa). Un estudio de modelado previo de la rata.riñón[17] predijeron un aumento del 50 por ciento en el TNa general, con un aumento desproporcionado en el TNa activo (64 por ciento). El TNa activo está mediado por Na más /K más -ATPasa y requiere consumo de oxígeno. La diabetes aumenta el metabolismo de los ácidos grasos, lo que resulta en una reducción de la eficiencia metabólica [32], incluido un aumento en la cantidad de oxígeno necesaria para transportar una cantidad dada de Na+. Como resultado, se predijo que el consumo de oxígeno para respaldar el TNa activo casi se duplicaría (un aumento del 88 por ciento [17]).

El humano presenteriñónEl modelo predice que los mayores aumentos de TNa inducidos por la diabetes se producen a lo largo de los túbulos proximales y las ramas ascendentes gruesas (Figura 2(A3)). Mientras que los túbulos contorneados proximales residen en la corteza renal bien perfundida, el S3 y las ramas ascendentes gruesas medulares residen en la médula externa, donde la tensión de oxígeno es sustancialmente menor que en la corteza [33,34]. De hecho, se sabe que estos segmentos son vulnerables a la lesión hipóxica. Como tal, el aumento de la demanda metabólica inducido por la diabetes puede ser particularmente estresante para estos segmentos. En conjunto, el presente modelo predice, en los casos de diabetes moderada y grave, un aumento del 17 % y el 24 %, respectivamente, en el TNa general y un aumento del 29,4 % y el 37,5 % en el TNa activo. El grado de hiperglucemia en el caso de diabetes grave es similar al modelo de rata [17]. Sin embargo, el presente modelo predice un aumento menor en TNa. Esa diferencia se puede atribuir a la TFG más pequeña inducida por la diabetes y, por lo tanto, a los aumentos de la carga de Na+ filtrado en humanos. No obstante, el TNa activo más alto, junto con la reducción de la eficiencia metabólica inducida por la diabetes, probablemente produzca un aumento sustancial en la demanda de oxígeno. Sin un aumento correspondiente en el suministro de oxígeno, la mayor demanda metabólica puede provocar hipoxia renal, que se cree que es un mecanismo importante en el desarrollo de la diabetes.riñónenfermedad [35].

Vallon y colaboradores propusieron que en la diabetes temprana, el aumento de la reabsorción a lo largo de los túbulos proximales, que se atribuye en parte al aumento del cotransporte de Na más glucosa, tiene un papel principal en el aumento del SNGFR: el aumento del transporte tubular proximal reduce la señal de retroalimentación tubuloglomerular, es decir, el [Clα] luminal detectado por las células de la mácula densa, lo que da como resultado un aumento inducido por retroalimentación en SNGFR. Esa hipótesis "centrada en los túbulos" fue apoyada por experimentos de micropunción en ratas [36,37]. Predicciones del ser humano actualriñónmodelo son consistentes con esta hipótesis centrada en el túbulo: se predice que el transporte tubular proximal mejorado en la diabetes reduce el [Cl 一] luminal en la mácula densa en un 24-27 por ciento en el caso de diabetes moderada, y en un 32-52 por ciento en el caso de diabetes severa. caso de diabetes, en comparación con el no diabéticoriñón, dependiendo del tipo de nefrona. En particular, se prevé que la [Cl-] luminal en la mácula densa de la nefrona superficial sea de 28,3, 21,3 y 18,6 mm en los casos de diabetes no diabética, moderada y grave, respectivamente. Si la TFG se estableciera en niveles no diabéticos en los casos de diabetes moderada y grave, el [Clα] luminal de la mácula densa pronosticado sería inferior a 17,7 y 15,6 mM, respectivamente. Por lo tanto, si la retroalimentación tubuloglomerular está presente en un ser humanoriñón, la señal vasodilatadora resultante prevista en la diabetes podría contribuir a la hiperfiltración glomerular. Aunque se asumió que SNGFR se conocía a priori en las simulaciones, se puede definir una función de retroalimentación negativa que produce el SNGFR supuesto dado el [Cl一] luminal previsto en la mácula densa.

Además, el modelo predice que, al limitar el transporte de Na más glucosa, la inhibición de SGLT2 aumenta significativamente la luminal [Cl一] de la mácula densa, lo que puede atenuar la hiperfiltración glomerular a través de la retroalimentación túbuloglomerular. En particular, después de la administración de un inhibidor de SGLT2 al modelo de diabetes moderada, se prevé que la [Clα] luminal de la mácula densa a lo largo de la nefrona superficial sea de 39,2 mM con el supuesto efecto reductor de la TFG y de 51,4 mM sin él. Las predicciones correspondientes para el modelo de diabetes grave son 36,4 y 48,1 mM, respectivamente, con y sin el efecto reductor de la TFG. Se observan tendencias similares en las nefronas yuxtamedulares. Estos resultados son consistentes con los datos clínicos que muestran que la inhibición crónica de SGLT2 indujo una reducción en la eGFR en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, incluso entre aquellos con enfermedad renal crónica [38]. La reducción de la hiperfiltración glomerular en el nivel de una sola nefrona mediante la inhibición de SGLT2 puede proporcionar efectos beneficiosos a largo plazo en el diabético.riñón. Una pregunta es: ¿En qué medida la inhibición de SGLT2 reduce el transporte tubular de Na+ y el consumo de oxígeno a lo largo de la nefrona? El modelo predice que la administración de inhibidores de SGLT2 en un diabéticoriñóndisminuye el TNA general en un 21,8 por ciento, pero la mayor parte de esa reducción ocurre a través de la vía paracelular y con TNa activo disminuido en sólo un 3 por ciento.

En suma, hemos desarrollado el primer modelo computacional de transporte epitelial detallado en elriñónde un paciente con diabetes. El modelo predice que, al igual que en los roedores, la hipertrofia tubular inducida por la diabetes en los seres humanos puede contribuir a la hiperfiltración glomerular a través de una (hipótesis) señal de retroalimentación tubuloglomerular [36], que a su vez da como resultado un aumento importante en la carga de transporte y la demanda metabólica. El modelo se puede utilizar para evaluar los efectos de otros medicamentos comúnmente recetados, como los bloqueadores del sistema de angiotensina II, sobre la función renal en la diabetes, y para evaluar la medida en que esos efectos se traducen en unariñóncon número reducido de nefronas y deterioro de la función.

Cabe señalar que el presente modelo ha adoptado muchas de las suposiciones hechas en unriñónmodelo de una rata macho [14,16,39]. Se ha revelado un gran dimorfismo sexual en la abundancia de transportadores de electrolitos, canales y claudinas en roedores machos y hembras [40,41]. Hallazgos de Veritas et al. indicaron que, en comparación con las nefronas de ratas macho, las nefronas de ratas hembra exhiben actividades más bajas de los principales transportadores de Na+ y agua a lo largo de la porción proximal del túbulo renal (túbulo proximal), lo que resulta en una entrega fraccional significativamente mayor de Na+ y agua a la nefrona corriente abajo. segmentos en riñones femeninos. Junto con los segmentos distales de la nefrona, la hembrariñónexhibe una mayor abundancia de transportadores clave Na plus, en relación con los machos, lo que resulta en una excreción de orina similar entre los sexos. Algunas de estas diferencias sexuales en la función renal de roedores probablemente se traduzcan en humanos. Se sabe que los hombres tienen una presión arterial más alta en comparación con las mujeres de la misma edad antes de la menopausia [42,43]. Dada la función clave del riñón en el control de la presión arterial, las diferencias de género observadas en la prevalencia de hipertensión pueden atribuirse, en parte, a diferencias en la estructura y función renal [44–46]. Principales diferencias entre el roedor y el humanoriñonesno obstante, un modelo computacional del riñón de una mujer, inspirado en el patrón de transporte renal en los roedores hembra [47–49], puede ser útil para analizar la función renal de una paciente con diabetes y para identificar los mecanismos que explican el sexo observado. diferencias en la enfermedad renal diabética [50].

4. Materiales y Métodos

Anteriormente, desarrollamos un modelo basado en células epiteliales de transporte de solutos a lo largo de las nefronas de un ser humano.riñón[10,25]. En este estudio, ampliamos ese modelo para simular un riñón diabético. El modelo representa seis clases de nefronas: una nefrona superficial, que gira en el límite medular externo-interno, y cinco nefronas yuxtamedulares, que llegan a diferentes niveles de la médula interna. Las nefronas superficiales representan el 85% de la población de nefronas y se extienden desde la cápsula de Bowman hasta la punta papilar. El 15 por ciento restante de las nefronas son nefronas yuxtamedulares que poseen asas de Henle que alcanzan diferentes profundidades en la médula interna; la mayoría de las asas largas giran dentro de la parte superior interna del bulbo raquídeo. Cada nefrona modelo se representa como un túbulo revestido por una capa de células epiteliales, con transportadores apicales y basolaterales que varían según el tipo de célula. El modelo supone que los túbulos de conexión se unen sucesivamente dentro de la corteza, lo que da como resultado una relación entre el asa y el conducto colector cortical de 10:1 [51]. Los conductos colectores modelo atraviesan el bulbo raquídeo exterior y, cuando llegan al bulbo raquídeo interior, los conductos colectores vuelven a fusionarse sucesivamente. En la figura 5 se muestra un diagrama esquemático del modelo. En un riñón no diabético, la tasa de filtración glomerular de una sola nefrona (SNGFR) se establece en 100 y 133 l/min para las nefronas superficiales y yuxtamedulares, respectivamente. Suponiendo un total de 1 millón de nefronas en cadariñón, esto produce unriñónFG de 105 ml/min.

El modelo tiene en cuenta los siguientes 15 solutos: Na plus , K plus , Cl一, HCO3 一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 plus , HPO42一, H2PO4 一, H plus , HCO2 一, H2CO2, urea y glucosa. El modelo está formulado para estado estacionario y consta de un gran sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias acopladas y ecuaciones algebraicas [10]. La solución modelo describe el flujo de líquido luminal, la presión hidrostática, las concentraciones de solutos en el líquido luminal y, con la excepción del segmento de la rama descendente, las concentraciones de solutos citosólicos, el potencial de membrana y los flujos transcelular y paracelular. Parámetros del modelo que describen a un no diabéticoriñónse puede encontrar en la Ref. [10].

4.1. Transporte de glucosa en el túbulo proximal

En condiciones fisiológicas, la carga filtrada de glucosa se reabsorbe por completo en el túbulo proximal a través de SGLT en el lado apical y facilitadores del transporte de glucosa (GLUT) en el lado basolateral. El túbulo contorneado proximal expresa el transportador SGLT2 de alta capacidad y baja afinidad junto con el GLUT2 basolateral, mientras que el segmento S3 expresa el transportador SGLT1 de menor capacidad y mayor afinidad y el GLUT1 basolateral. El nivel de expresión de SGLT1 se eligió de tal manera que después de la inhibición de SGLT2, el modelo no diabético predice el transporte mediado por SGLT1-de ~60 por ciento de la glucosa filtrada [52]. El modelado de los flujos de glucosa y Na plus a través de los cotransportadores SGLT2 y SGLT1, y los flujos de glucosa a través de GLUT1 y GLUT2 se han descrito en nuestros estudios previos [14,16,17,39].

4.2. Simulación de un riñón diabético

Simulamos dos condiciones diabéticas, una en la que la glucosa plasmática se eleva desde el valor no diabético de 5 mM a 8,6 mM (a la que nos referimos como el "caso de diabetes moderada") y la otra en la que la glucosa plasmática es de 20 mM (el "caso de diabetes grave"). La diabetes induce hipertrofia renal, hiperfiltración y alteraciones en la expresión del transportador. Por lo tanto, además de aumentar la concentración de glucosa en plasma, simulamos condiciones diabéticas aumentando SNGFR en un 27 y 10 por ciento [4] en nefronas superficiales y yuxtamedulares, respectivamente, en casos moderados y severos. Para simular la hipertrofia tubular, aumentamos el diámetro tubular y la longitud de los túbulos proximales en un 10 % en el caso moderado y en un 28 % en el caso grave; y aumentamos el diámetro y la longitud de los segmentos distales en un 18 y un 7 por ciento, respectivamente, en el caso moderado, y en un 42 y un 7 por ciento, respectivamente, en el caso grave [17,53]. Además, la actividad de SGLT2 está aumentada en más del 38 por ciento, GLUT2 en más del 50 por ciento y NKCC en más del 10 por ciento. La actividad de SGLT1 está regulada a la baja en un 33 por ciento. La actividad de Na/K-ATPasa aumenta más del 10% junto con todos los segmentos de la nefrona, excepto la rama ascendente gruesa y el conducto colector medular interno. Junto con las ramas ascendentes gruesas, la actividad de Na/K-ATPasa aumenta más del 20 por ciento. Para el conducto colector medular interno, la actividad de Na/K-ATPasa aumenta más del 50 por ciento junto con los 2/3 iniciales y más del 150 por ciento junto con el resto del segmento en el caso de diabetes moderada, y más del 150 por ciento a lo largo del segmento completo en diabetes severa. La permeabilidad al agua transcelular aumenta junto con los segmentos de los conductos colectores corticales y medulares internos en un 55 y un 40 por ciento, respectivamente [17].

Contribuciones de autor:Conceptualización, AL; metodología, AL; software, RH; validación, AL y RH; análisis formal, AL y RH; investigación, AL y RH; recursos, AL; curación de datos, AL; redacción—preparación del borrador original, AL; redacción—revisión y edición, AL y RH; visualización, HR; supervisión, AL; administración de proyectos, AL; adquisición de financiación, AL Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Fondos:Esta investigación fue apoyada por el programa Canada 150 Research Chair y por el Consejo de Investigación de Ciencias Naturales e Ingeniería de Canadá, a través de un premio Discovery (RGPIN-2019-03916) a AL

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica.

Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:El código informático se pondrá a disposición del público tras la aceptación de este manuscrito.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; en la redacción del manuscrito, o en la decisión de publicar los resultados.

Referencias

1. Saeedi, P.; Petersohn, I.; Salpea, P.; Malanda, B.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; Guariguatá, L.; Motala, AA; Ogurtsova, K.; et al. Estimaciones de prevalencia de diabetes mundial y regional para 2019 y proyecciones para 2030 y 2045: Resultados del Atlas de Diabetes de la Federación Internacional de Diabetes. Diabetes Res. clin. Practica 2019, 157, 107843.

2. Foley, RN; Collins, AJ Enfermedad renal en etapa terminal en los Estados Unidos: una actualización del Sistema de datos renales de los Estados Unidos. Mermelada. Soc. nefrol. 2007, 18, 2644–2648.

3. Koye, DN; Magliano, DJ; Nelson, RG; Pavkov, ME La epidemiología global de la diabetes y la enfermedad renal. Adv. Enfermedad renal crónica. 2018, 25, 121–132.

4. Mogensen, C. Tasa de filtración glomerular y flujo de plasma renal en la diabetes mellitus juvenil a corto y largo plazo. Escanear. J. Clin. Laboratorio. investigando 1971, 28, 91–100.

5. Eaton, DC; Pooler, J.; Vander, Fisiología renal de AJ Vander, 7ª ed.; McGraw-Hill Medical: Nueva York, NY, EE. UU., 2009.

6. Hoenig, MP; Zeidel, ML Homeostasis, el milieu Interieur y la sabiduría de la nefrona. clin. Mermelada. Soc. nefrol. 2014, 9, 1272–1281.

7. Dantzler, WH; Pannabecker, TL; Layton, AT; Layton, HE Mecanismo de concentración de orina en la médula interna del riñón de mamífero: papel de la arquitectura tridimensional. Acta Physiol. 2011, 202, 361–378. [Referencia cruzada]

8. Palmer, LG; Schnermann, J. Control integrado del transporte de Na a lo largo de la nefrona. clin. Mermelada. Soc. nefrol. 2015, 10, 676–687.

9. Layton, AT Dinámica mediada por retroalimentación en un modelo de una extremidad ascendente gruesa compatible. Matemáticas. Biosci. 2010, 228, 185–194.

10. Layton, AT; Layton, HE Un modelo computacional de transporte de agua y soluto epitelial a lo largo de una nefrona humana. Cómputo PLoS. Biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM Un modelo matemático del riñón de rata: natriuresis inducida por K plus. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2017, 312, F925–F950.

12. Layton, AT; Edwards, A.; Vallon, V. Manejo renal de potasio en ratas con nefrectomía subtotal: modelado y análisis. Am.J. Fisiol. Fisiol renal. 2017, 314, F643–F657.

13. Edwards, A.; Castrop, H.; Laghmani, K.; Vallón, V.; Layton, AT Efectos de la regulación de la isoforma NKCC2 en el transporte de NaCl en la rama ascendente gruesa y la mácula densa: un estudio de modelado. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2014, 307, F137–F146.

14. Layton, AT; Laghmani, K.; Vallón, V.; Edwards, A. Transporte de solutos y consumo de oxígeno a lo largo de las nefronas: Efectos de los inhibidores del transporte de Na más. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2016, 311, F1217–F1229.

15. Layton, AT; Vallon, V. Inhibición de SGLT2 en un riñón con número reducido de nefronas: modelado y análisis del transporte y metabolismo de solutos. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2018, 314, F969–F984.

16. Layton, AT; Vallón, V.; Edwards, A. Modelado del consumo de oxígeno en el túbulo proximal: Efectos de la inhibición de NHE y SGLT2. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2015, 308, F1343–F1357.

17. Layton, AT; Vallón, V.; Edwards, A. Consecuencias previstas de la diabetes y la inhibición de SGLT en el transporte y el consumo de oxígeno a lo largo de una nefrona de rata. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2016, 310, F1269–F1283.

18. Layton, AT; Vallón, V.; Edwards, A. Cambios adaptativos en GFR, morfología tubular y transporte en riñones subtotales nefrectomizados: modelado y análisis. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2017, 313, F199–F209.

19. Sgouralis, I.; Evans, RG; Gardiner, BS; Smith, JA; freír, BC; Layton, AT Hemodinámica renal, función y oxigenación durante la cirugía cardíaca realizada en derivación cardiopulmonar: un estudio de modelado. Fisiol. Rep. 2015, 3, e12260.

20. Layton, AT ¿Dulce éxito? Inhibidores de SGLT2 y diabetes. Soy. J. Physiol. Fisiol renal. 2018, 314, F1034–F1035.

21. Neal, B.; Perkovic, V.; Mahaffey, KW; de Zeeuw, D.; Fulcher, G.; Erondu, N.; Shaw, W.; Ley, G.; Desai, M.; Matthews, DR Canagliflozin y eventos cardiovasculares y renales en la diabetes tipo 2. N. ingl. J.Med. 2017, 377, 644–657.