Un marco para monitorear la inmunidad de la población al SARS-CoV-2

a b s t r a c t

En el esfuerzo por controlar la transmisión del SARS-CoV-2, las agencias de salud pública en los Estados Unidos y en todo el mundo tienen como objetivo aumentar la inmunidad de la población. La inmunidad mediante vacunación y la adquirida tras la recuperación de una infección natural son los dos medios para desarrollar la inmunidad de la población, siendo la vacunación la vía segura. Sin embargo, medir la contribución a la inmunidad de la población por vacunación o infección natural no es trivial. El recuento histórico de casos de COVID-19 y la cobertura de vacunas son información necesaria, pero no suficiente para aproximar la inmunidad de la población. Aquí, consideramos los matices de medir cada uno y proponemos un marco analítico para integrar los datos necesarios sobre vacunaciones acumuladas e infecciones naturales a nivel estatal y nacional. Para guiar el lanzamiento de la vacuna y otros aspectos del control en los próximos meses, recomendamos análisis que combinen la cobertura de la vacuna con el historial local (por ejemplo, a nivel de condado) de los informes de casos y el ajuste de la disminución de los anticuerpos para establecer estimaciones locales de la inmunidad de la población. Para hacerlo, el uso estratégico de encuestas serológicas mínimamente sesgadas integradas con datos de administración de vacunas puede mejorar las estimaciones del nivel agregado de inmunidad para guiar las decisiones basadas en datos para reabrir de manera segura y priorizar los esfuerzos de vacunación.

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Sofocar la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2 y al mismo tiempo facilitar el retorno a la normalidad social y económica requiere desarrollar la inmunidad de la población.[1] La teoría epidemiológica proporciona una base para calcular un objetivo de inmunidad de la población, lo que sugiere que necesitaremos alcanzar, si no superar, una protección del 70% al 80% contra la infección para frenar la transmisión sostenida. Pero ¿cómo medimos el progreso hacia ese umbral? La inmunidad a la infección por SARS-CoV-2- 2 surge de dos formas básicas: mediante infección natural y mediante vacunación. La infección natural es peligrosa; por ejemplo, la transmisión a gran escala en Estados Unidos aún podría provocar decenas de millones de infecciones y cientos de miles de muertes. La vacunación proporciona una ruta más segura. En los Estados Unidos, al 23 de agosto de 2021, aproximadamente el 73 % de todos los adultos habían recibido al menos una dosis de vacuna. Las estimaciones de la incidencia acumulada por infección natural varían, pero es probable que más del 30% de la población estadounidense haya sido infectada. Sin embargo, estos valores tomados en conjunto no deberían indicar que Estados Unidos tenga aproximadamente un 100% de protección contra la infección. Del mismo modo, el hecho de que aproximadamente el 50 % de todos los adultos hubieran recibido al menos una dosis al 20 de abril de 2021 no debería indicar que Estados Unidos tuviera aproximadamente un 80 % de protección contra la infección hace unos meses.

Desarrollar una estimación del progreso hacia la inmunidad colectiva implica, en teoría, enumerar a las personas que han experimentado y sobrevivido a una infección natural, que han sido vacunadas o ambas. Pero, en la práctica, las limitaciones de los datos disponibles sobre la incidencia acumulada, las incertidumbres sobre la durabilidad de la protección conferida por la infección natural o la vacunación (contra variantes circulantes) y la falta de datos sistemáticos sobre cuántas personas vacunadas ya estaban infectadas de forma natural complican la situación. desarrollar una estimación confiable de nuestro progreso hacia la superación de los umbrales de inmunidad colectiva a nivel de población. Aquí proponemos un marco para combinar datos de infección natural, que tengan en cuenta la disminución de anticuerpos (que no es sinónimo de inmunidad menguante), con datos de cobertura de vacunas por raza/etnia y otros datos demográficos clave, para monitorear el movimiento hacia la inmunidad a nivel poblacional en general y en áreas clave. grupos (Fig. 1). Es necesario que dichos datos estén disponibles públicamente y/o integrados en dicho marco por parte de las agencias de salud pública para permitir una evaluación actualizada de la inmunidad a nivel de la población.

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En primer lugar, todavía existe una considerable incertidumbre sobre cuántas personas han sido infectadas con SARS-CoV-2. Un número sustancial de personas infectadas no busca atención ni se hace la prueba, y la proporción de casos que se diagnostican ha cambiado con el tiempo a medida que las pruebas se volvieron más accesibles. Además, los casos de COVID-19 solo representan una fracción de las infecciones, porque muchos son asintomáticos.[2] Incluso esta fracción diagnosticada probablemente cambió con el tiempo a medida que diferentes grupos de edad se vieron afectados, siendo los niños mucho más propensos a ser asintomáticos (y no diagnosticados) que los adultos mayores. Por estas razones, los estudios seroepidemiológicos son una herramienta valiosa para calcular la proporción de la población que ha sido infectada.[3] Sin embargo, en realidad estos estudios estiman la prevalencia actual de anticuerpos en la población. Para algunos patógenos, los anticuerpos persisten durante años o décadas y, por lo tanto, son un indicador eficaz de una infección o inmunidad previa, pero la situación es más complicada para el SARS-CoV-2.

De manera relacionada, los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 disminuyen por debajo de niveles detectables en una escala de tiempo de varios meses [4,5] por lo que los estudios de seroprevalencia, por bien realizados que sean, subestimarán la proporción de la población que se ha recuperado de infección. El grado de subestimación dependerá de la velocidad a la que disminuyen los anticuerpos, las características del ensayo, cuándo se realizó el estudio serológico y los patrones históricos de infección en la población encuestada. Consideremos, por ejemplo, dos comunidades distintas que sufrieron brotes de tamaño similar: una en marzo de 2020 y la otra en diciembre de 2020. Después de unos meses, los anticuerpos disminuyen y se vuelven indetectables para una parte sustancial de la población previamente infectada,[5] realizado en febrero de 2021 mostraría una prevalencia más baja en la comunidad A que en la B, a pesar de un número similar de infecciones acumuladas. Esta cuestión es de preocupación práctica; la seroprevalencia disminuyó durante el verano y el otoño de 2020 en la ciudad de Nueva York, Connecticut y otros lugares que tuvieron brotes generalizados en la primavera de 2020 y veranos de baja incidencia. Para tener en cuenta la influencia de la disminución en las estimaciones de seroprevalencia de la carga de morbilidad, hemos desarrollado un método estadístico para calcular la incidencia acumulada a partir de la seroprevalencia que toma en cuenta la disminución de anticuerpos.[6] Este método estima cuántas personas han sido infectadas hasta la fecha, lo que puede ser sustancialmente mayor que la seroprevalencia transversal observada. Podemos esperar que la brecha entre la seroprevalencia y la incidencia acumulada se amplíe a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde la infección.

Fig 1. Caminos hacia la inmunidad de la población mediante la recuperación de la infección natural y la vacunación. Inmunidad de la población como función combinada de la fracción recuperada (x) y la fracción vacunada (y). El mapa de calor (con contornos) denota la fracción estimada de la población que probablemente sea inmune a una infección grave (f=x + (1-x)∗y). Las líneas de contorno denotan niveles equivalentes de inmunidad a nivel de población, f. Las iniciativas de vacunación que comienzan con aproximadamente el 30% de la población recuperada (estimada mediante encuestas serológicas cuando se tiene en cuenta la serorreversión) alcanzan el 80% de inmunidad a nivel de la población dada una campaña intensiva (verde; 2/3 vacunados, 10% más infectados); campaña intermedia (amarilla; 1/2 vacunados, 30% más contagiados), y una campaña incompleta (roja; 1/4 vacunados, 43% más contagiados). Muertes estimadas asociadas al inicio de la campaña de vacunación y después de alcanzar el nivel de inmunidad de la población objetivo, aunque con diferente cobertura (las muertes se escalan con el aumento de la población infectada para cada escenario). Un panel que estima la inmunidad de la población entre los estados de EE. UU. está disponible en https://popimmunity.biosci.gatech.edu. (Para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de su figura, se remite al lector a la versión web de este artículo).

Por supuesto, uno realmente quiere saber el nivel de inmunidad de la población, no sólo cuántos han sido infectados. Es importante destacar que para los estudios serológicos poblacionales, casi todos los individuos infectados con SARS-CoV-2 producen anticuerpos detectables.[7] Están surgiendo datos de observación que muestran una fuerte protección para aquellos con anticuerpos IgG anti-pico, [8] un hallazgo consistente con estudios de laboratorio que encuentran que la unión de anticuerpos se correlaciona fuertemente con la actividad de neutralización.[9] Afortunadamente, incluso cuando los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 disminuyen por debajo de niveles detectables, una persona aún puede ser inmune a infecciones y/o enfermedades a través de la inmunidad celular. La inmunidad de las células T, que pueden desempeñar un papel clave en la protección a mediano y largo plazo, y las células B de memoria que pueden generar una rápida respuesta de anticuerpos tras una nueva exposición, no se miden únicamente mediante pruebas serológicas. Y, aunque aún se desconoce la duración de la protección, parece probable que sea sustancialmente más larga que un escenario pesimista basado únicamente en la disminución de los anticuerpos.[8] Si las variantes de escape inmunológico se generalizan, la correlación entre la seroprevalencia y la inmunidad de la población disminuirá. Estas cuestiones requieren más estudios y una evaluación continua de la propagación de variantes y la protección cruzada. Sin embargo, está claro que la pérdida de anticuerpos detectables no equivale a la pérdida de inmunidad, ya que la inmunidad celular persiste después de la decadencia de los anticuerpos.

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La vacunación se está implementando en medio de este contexto dinámico de inmunidad de la población a la infección natural. La vacunación tiene el potencial de conferir inmunidad a la población susceptible y, dependiendo del ritmo de vacunación, puede aumentar rápidamente la inmunidad de la población. Esto se ilustra en la Figura; Los altos niveles de inmunidad (contornos amarillos) se producen mediante combinaciones de recuperación de la infección natural y cobertura vacunal. El modelo ofrece un marco sencillo para combinar la inmunidad frente a la infección natural y la vacunación. Para estimar la inmunidad de la población, primero calculamos una proporción susceptible a una infección grave (g), en función de la proporción recuperada de la infección natural (x) y la proporción vacunada (y), tal que g=({{2 }}x)∗(1-y). Esta fórmula se puede interpretar como la fracción de la población que no estaba previamente infectada ni vacunada. Por lo tanto, la proporción de la población (f) que es poco probable que sea susceptible a una infección grave es 1-g of=1-(1-x)∗(1-y) . Esto se puede reducir a f=x+(1- x)y. Esta fórmula supone que la vacunación es independiente de la infección natural. Si las personas previamente infectadas tienen más probabilidades de vacunarse, esta fórmula sobreestima la inmunidad y si las personas susceptibles tienen más probabilidades de vacunarse, esta fórmula subestima la inmunidad. Suponemos un retraso de dos semanas para reconocer que la inmunidad no se adquiere instantáneamente tras la infección y la dosis completa de vacunación. Suponiendo que el 30% de la población se haya recuperado en el momento de la introducción de la vacuna, destacamos tres vías para alcanzar el 80% de inmunidad en la población: campañas intensivas, intermedias e incompletas, las dos últimas de las cuales requieren una infección más natural (y las consiguientes enfermedades y muertes). ) para llegar a altos niveles de inmunidad.

También cabe señalar que el umbral de inmunidad de la población (es decir, "inmunidad colectiva") es una estimación aproximada y puede cambiar. El umbral de inmunidad de la población se calcula, en el sentido más simple, como 1–1/R0, suponiendo un número de reproducción R0 de 5; inmunidad perfecta de por vida y riesgo homogéneo en toda la población. En realidad, cada uno de estos factores tiene más matices. R0 no es un valor biológico fijo. Más bien, el número de reproducción disminuirá cuando se practiquen NPI, como el enmascaramiento, y aumentará nuevamente cuando se relajen. En segundo lugar, la inmunidad al SARS-CoV-2 claramente no es perfecta ni dura toda la vida, ya que se han documentado reinfecciones. En tercer lugar, y quizás lo más importante, el umbral de inmunidad colectiva puede verse afectado por nuevas variantes de dos maneras. Las variantes más transmisibles, como Delta, tienen R0-s más altos. Y las variantes de escape inmunológico reducen la proporción de la población que es efectivamente inmune. La edad es otro factor importante que, por simplicidad, no se tiene en cuenta formalmente en nuestra visualización. Pero la inmunidad en todos los grupos de edad contribuye a la inmunidad de la población. Alrededor del 15% de la población de EE. UU. tiene menos de 12 años y, por lo tanto, actualmente no es elegible para la vacunación, lo que pone de relieve lo fundamental que será lograr una alta cobertura en el resto de la población, incluidos los adolescentes y adultos jóvenes, que tienen tasas mucho más bajas. riesgo de enfermedad grave pero, no obstante, puede infectarse y transmitirse a personas con mayor riesgo de enfermedad grave.

Tenga en cuenta que utilizamos el término "inmunidad poblacional" para denotar la fracción de la población que no es inmunológicamente ingenua, ya sea debido a infecciones o vacunas previas. Se espera que esta fracción de la población tenga un riesgo significativamente reducido de infección grave. Reconocemos que el término inmunidad colectiva generalmente se refiere a un punto crítico en el que el agotamiento susceptible conduce a una reducción en la tasa de transmisión esperada. Los estudios observacionales han demostrado que las vacunas de ARNm reducen el riesgo de infección además de los riesgos de enfermedad grave,[8] lo que sugiere que las vacunas de ARNm incluyen beneficios tanto directos como indirectos.[10]

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Una complejidad adicional en nuestro marco es que algunas personas han recibido solo una dosis única de las 2-dosis de vacunas de ARNm, algunas de las cuales no recibirán su segunda dosis. La versión en línea del marco (https://popimmunity.biosci.gatech.edu) calcula la inmunidad para la población que ha recibido al menos una dosis o está completamente vacunada. Ambas vacunas de ARNm utilizadas en EE. UU. confieren una protección ligeramente inferior (VE=82%; IC del 95 %=74%–87%) para una dosis en comparación con un ciclo completo (VE=94%; IC del 95%=87%– 97%).[11] Estas estimaciones de la eficacia de la vacuna en el mundo real son similares a la eficacia de la vacuna de los ensayos fundamentales.[12,13] La protección de la vacuna no es inmediata. Más bien, la protección sustancial comienza unos 10 días después de la dosis 1, con una protección completa unos 14 días después de la dosis 2. Como resultado, habrá desfases significativos entre el número de vacunados y el número de inmunes. Dado que todas las vacunas actuales provocan una respuesta a la proteína de pico del SARS-CoV-2, la seroprevalencia de IgG anti-pico también aumenta en un contexto de seroprevalencia que está disminuyendo como resultado de la disminución de los anticuerpos. Un aumento en la seroprevalencia después del lanzamiento es probablemente una indicación de inmunidad inducida por la vacuna, pero debe interpretarse en el contexto de la disminución de la seroprevalencia inducida por infecciones en esta población. Es posible que las poblaciones que tuvieron brotes más recientes no se encuentren en medio de una seroprevalencia decreciente cuando se introduzcan las vacunas. Una cuestión fundamental a la hora de interpretar los estudios serológicos posvacunación y comprender el impacto de las vacunas es la distribución de las mismas. Si fuera aleatorio, los infectados previamente y los no infectados tendrían la misma probabilidad de ser vacunados. Quizás lo ideal sería vacunar primero a las personas inmunológicamente susceptibles. Dada la limitada capacidad de vacunación, un enfoque de este tipo sería más eficiente que vacunar a quienes ya están protegidos, pero carecemos de la capacidad de identificar a las personas inmunes mediante pruebas serológicas individuales antes de la vacunación. De hecho, la vacunación no se ha administrado de manera uniforme o equitativa en toda la población, y las poblaciones blancas han sido vacunadas en niveles más altos en comparación con las poblaciones negras e hispanas.[14] Por el contrario, las poblaciones negras, hispanas, nativas americanas, hawaianas y de las islas del Pacífico se infectaron de manera desproporcionada en las primeras etapas del brote en Estados Unidos. Otros factores socioeconómicos también han impulsado las desigualdades en la susceptibilidad a la exposición a la transmisión y la accesibilidad a las vacunas. Con una exposición desigual a la infección natural seguida de una distribución desigual de las vacunas entre los grupos de población, medir la inmunidad de la población será complejo y los estudios serológicos requerirán una interpretación matizada y una integración cuidadosa con los datos de vacunación. Para facilitar más investigaciones y permitir medir la inmunidad colectiva en subgrupos importantes, las agencias de salud pública, tanto en los Estados Unidos como en todo el mundo, deberían generar datos de series temporales sobre casos, muertes y cobertura de vacunas de COVID-19 estratificados por edad, raza/etnia. y geografía disponibles públicamente.

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El recuento histórico de casos de COVID-19 y la cobertura de vacunas son información necesaria, pero no suficiente para aproximar la inmunidad de la población. Si bien a menudo nos referimos a la epidemia de un país o estado, la transmisión es local y, en gran medida, también lo es la inmunidad de la población. En consecuencia, para guiar el lanzamiento de la vacuna y otros aspectos del control en los próximos meses, recomendamos análisis que combinen la cobertura de la vacuna con el historial local (por ejemplo, a nivel de condado) de los informes de casos y el ajuste de la disminución de los anticuerpos para obtener estimaciones locales de la inmunidad de la población. Para ello, el uso estratégico de encuestas serológicas mínimamente sesgadas integradas con datos de distribución de vacunas puede mejorar las estimaciones del nivel agregado de inmunidad para guiar las decisiones basadas en datos para reabrir de manera segura y priorizar los esfuerzos de vacunación. Específicamente, recomendamos estudios serológicos transversales basados ​​en la población que cubran el rango de edad, con muestreo suficiente para producir estimaciones confiables por edad y raza. Estos estudios de alta calidad pueden complementar el muestreo conveniente y en curso realizado por los CDC.[15] Para aislar la contribución de la infección natural, estos estudios deben realizar pruebas de anticuerpos contra la nucleocápside, que no se producen mediante la vacunación. Si se implementan a escala, estos datos pueden mejorar la velocidad a la que la vacunación complementa la inmunidad preexistente para reducir el riesgo de transmisión para todos.

Referencias

[1] Sridhar D, Gurdasani D. La inmunidad colectiva por infección no es una opción. Ciencia 2021;371:230–1. doi:10.1126/science.abf7921.

[2] Davies NG, Klepac P, Liu Y, Prem K, Jit MCMMID COVID-19 grupo de trabajo. Efectos dependientes de la edad en la transmisión y control de las epidemias de COVID-19. Nat Med 2020;26:1205–11. doi:10.1038/s41591-020-0962-9.

[3] Krammer F, Simon V. Ensayos serológicos para el manejo de COVID-19. Ciencia 2020;368:1060–1. doi:10.1126/science.abc1227.

[4] Iyer AS, Jones FK, Nodoushani A, Kelly M, Becker M, Slater D, et al. Persistencia y decadencia de las respuestas de anticuerpos humanos al dominio de unión al receptor de la proteína de pico del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19. Sci Immunol 2020;5. doi:10. 1126/sciimmunol.abe0367.

[5] Patel MM, Thornburg Nueva Jersey, Stubblefield WB, Talbot HK, Coughlin MM, Feldstein LR, et al. Cambio en los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 durante 60 días entre el personal de atención médica en Nashville, Tennessee. JAMA 2020. doi:10.1001/jama. 2020.18796.

[6] Shioda K, Lau MSY, Kraay ANM, Nelson KN, Siegler AJ, Sullivan PS, et al. Estimación de la incidencia acumulada de la infección por SARS-CoV-2 y la tasa de mortalidad por infección a la luz de la disminución de los anticuerpos. Epidemiología 2021;32(4):518–24. doi:10.1097/EDE.0000000000001361.

[7] Wajnberg A, Amanat F, Firpo A, Altman DR, Bailey MJ, Mansour M, et al. Los fuertes anticuerpos neutralizantes contra la infección por SARS-CoV-2 persisten durante meses. Ciencia 2020;370:1227–30. doi:10.1126/science.abd7728.

[8] Hall VJ, Foulkes S, Charlett A, Atti A, Monk EJM, Simmons R, et al. Tasas de infección por SARS CoV-2 de trabajadores de la salud con anticuerpos positivos en comparación con trabajadores de la salud con anticuerpos negativos en Inglaterra: un gran estudio de cohorte prospectivo, multicéntrico (SIREN). Lanceta 2021;397:1459–69. doi:10.1016/S0140-6736(21)00675-9.

[9] Huang AT, García-Carreras B, Hitchings MDT, Yang B, Katzelnick LC, Rattigan SM, et al. Una revisión sistemática de la inmunidad mediada por anticuerpos contra los coronavirus: cinética, correlatos de protección y asociación con la gravedad. Nat Commun 2020;11:4704. doi:10.1038/s41467-020-18450-4.

[10] Gallagher ME, Sieben AJ, Nelson KN, Kraay ANM, Orenstein WA, Lopman B, et al. Los beneficios indirectos son una consideración crucial al evaluar las candidatas a vacunas contra el SARS-CoV-2. Nat Med 2021;27:4–5. doi:10.1038/s41591-020-01172-x.

[11] Pilishvili T. Estimaciones provisionales de la eficacia de las vacunas Pfizer-Biotech y Moderna COVID-19 entre el personal de atención médica: 33 sitios de EE. UU., enero-marzo de 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70. doi:10.15585/mmwr.mm7020e2.

[12] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Seguridad y eficacia de la vacuna BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med 2020;383:2603–15. doi:10.1056/NEJMoa2034577.

[13] Baden LR, El Sahly HM, Essink B, Kotloff K, Frey S, Novak R, et al. Eficacia y seguridad de la vacuna de ARNm-1273SARS-CoV-2. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra 2021;384:403–16. doi:10.1056/NEJMoa2035389.

[14] Los primeros datos estatales sobre vacunación generan señales de advertencia sobre la equidad racial. KFF; 2021. https://www.kff.org/policy-watch/early-state-vaccination-data-raise-warning-flags-racial-equity/ (consultado el 11 de marzo de 2021).

[15] CDC. Datos de Casos y Vigilancia. Centros de Control y Prevención de Enfermedades; 2021. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/serology. html (consultado el 16 de junio de 2021).