Los anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en productos de inmunoglobulina comerciales brindan a los pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X una inmunidad pasiva limitada a la variante Omicron
Nov 07, 2023
Abstracto
Las personas inmunodeficientes a menudo dependen de la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas (Ig) derivadas de donantes (IGRT) para prevenir infecciones. La inmunidad pasiva obtenida por IGRT es limitada y refleja el estado de inmunidad de la población de donantes de plasma en el momento de la donación. El objetivo del estudio actual fue describir cómo ha evolucionado durante la pandemia el potencial de inmunidad pasiva al SARS CoV-2 en productos comerciales de Ig disponibles en el mercado utilizados para IGRT. Se recolectaron muestras de todos los lotes de Ig consecutivos (n=60) de tres productores de Ig utilizados en la Unidad de Inmunodeficiencia del Hospital Universitario Karolinska desde el inicio de la pandemia de SARS-CoV-2 hasta enero de 2022. SARS-CoV -2 se evaluaron las concentraciones de anticuerpos y la capacidad neutralizante en todas las muestras. La relevancia in vivo se evaluó tomando muestras de pacientes con XLA (n=4), que carecían de síntesis de inmunoglobulinas endógenas y en sustitución continua de Ig, para determinar la concentración plasmática de anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Las concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en productos comerciales de Ig aumentaron con el tiempo, pero permanecieron presentes de manera inconsistente. Además, los lotes de Ig con alta capacidad neutralizante frente a la cepa Wuhan de SARS-CoV-2 tuvieron una actividad 32-veces menor frente a la variante Omicron. A pesar del aumento de las concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en productos comerciales de Ig, cuatro pacientes con XLA tratados con IGRT tenían concentraciones plasmáticas relativamente bajas de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 sin potencial para neutralizar la variante Omicron in vitro. De acuerdo con esta observación, tres de los cuatro pacientes con XLA tuvieron COVID sintomático-19 durante la ola de Omicron. En conclusión, dos años después de la pandemia, las cantidades de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 varían considerablemente entre los lotes comerciales de Ig obtenidos de tres productores comerciales. Es importante destacar que en lotes con altas concentraciones de anticuerpos dirigidos contra la cepa del virus original, la inmunidad pasiva protectora contra la variante Omicron parece ser insuficiente.
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Palabras clave
Inmunodeficiencia primaria · Terapia de reemplazo de inmunoglobulinas · SARS-CoV-2 · Omicron · Inmunidad pasiva · Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
Introducción
Las personas con deficiencias primarias de inmunoglobulina (Ig) tienen respuestas de anticuerpos reducidas o ausentes después de la infección o la vacunación. Para muchos de estos pacientes, la terapia de reemplazo de Ig (IGRT) a largo plazo es un tratamiento que salva vidas y también previene el daño pulmonar resultante de infecciones recurrentes del tracto respiratorio [1]. Las preparaciones de Ig utilizadas para IGRT se elaboran a partir de mezclas de plasma recolectadas de al menos 1000 donantes sanos y, en consecuencia, cada lote refleja el estado inmunológico de esta población en el momento de la donación. El tiempo desde la donación hasta la producción suele oscilar entre 6 y 9 meses, lo que explica por qué el contenido de anticuerpos en los productos IGRT utilizados clínicamente no refleja completamente el estado serológico actual de la población para un patógeno emergente. Desde el inicio de la pandemia del síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), se ha debatido el papel de la Ig derivada del donante, ya sea como inmunomodulación o como fuente de anticuerpos neutralizantes del virus con reacción cruzada [2, 3]. Sin embargo, se ha informado que los anticuerpos de reacción cruzada en los lotes de Ig prepandémicos no son neutralizantes [4–6]. Debido a la creciente seroprevalencia del SARS-CoV-2 entre la población de donantes de plasma, se ha anticipado la aparición de anticuerpos neutralizantes específicos del SARS-CoV-2 en productos de Ig. Recientemente, representantes de la industria del plasma han informado de la aparición de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en lotes comerciales de Ig a partir de septiembre de 2020 y con un rápido aumento de la concentración a partir de entonces, especialmente después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 estuvo ampliamente disponible [7–9]. Aquí informamos la evaluación más grande iniciada por el mundo académico de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 que abarca todos los lotes consecutivos de IGRT (n=60) utilizados en la Unidad de Inmunodeficiencia del Hospital Universitario Karolinska desde el inicio de la pandemia. Los pacientes registrados en el ambulatorio de la Unidad de Inmunodeficiencia para IGRT reciben tratamiento profiláctico ya sea mediante infusiones subcutáneas (IGSC) o intravenosas (IGIV). Nuestra hipótesis es que los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en los productos SCIG o IVIG aumentarían con el tiempo como consecuencia de una enfermedad natural o la vacunación entre los donantes. Para probar esta hipótesis, recolectamos alícuotas de todos los lotes de preparaciones de Ig utilizadas en nuestra clínica ambulatoria y evaluamos el contenido de IgG de tipo salvaje/cepa de Wuhan (S1) y la actividad neutralizante contra el SARS-CoV viable-2. La presencia de anticuerpos neutralizantes en preparaciones comerciales podría proporcionar provisionalmente cierto grado de inmunidad pasiva en pacientes con deficiencias de anticuerpos, lo que tendría implicaciones para el tratamiento del paciente. La mayoría de los pacientes con deficiencia de anticuerpos de nuestro centro ya han sido vacunados contra el SARS-CoV-2, con 2 o 3 dosis. La respuesta serológica fue pobre en pacientes con inmunodeficiencia común variable (IDCV) y completamente ausente en aquellos con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) [10]. Por tanto, incluso un efecto parcialmente protector de la IGRT puede tener beneficios clínicos directos para estos pacientes.
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Materiales y métodos
Serología del SARS‑CoV‑2
La concentración de anticuerpos contra el pico 1 (S1) de tipo salvaje del SARS-CoV-2 se evaluó principalmente utilizando el sistema Phadia (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE. UU.). Para uso diagnóstico en muestras de suero, un valor superior a 10 U/ml se considera un resultado positivo, y entre 7 y 10 U/ml está en el límite, según el fabricante. También se analizó un subconjunto de muestras utilizando el kit de ensayo serológico Bio-Plex SARS-CoV-2 (Bio-Rad, Hercules, CA, EE. UU.). La producción de IVIG o SCIG implica un enriquecimiento varias veces del contenido de IgG en comparación con el del plasma del donante y las concentraciones de los productos incluidos en este estudio oscilaron entre 100 y 200 mg/ml. Para que los resultados sean comparables entre diferentes productos, los datos se ajustaron para que correspondieran a una concentración total de IgG de 100 mg/ml; por ejemplo, las concentraciones de anticuerpos SARS CoV-2 de productos con 200 mg/ml de IgG total se dividieron por 2. Los productores de IVIG/SCIG representados fueron CSL Behring (King of Prussia, PA, EE. UU.), Octapharma (Lachen, Suiza) y Takeda (Tokio, Japón).
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Ensayo de neutralización del SARS‑CoV‑2
El ensayo de microneutralización de virus vivos basado en efectos citopáticos (CPE) con cepas de SARS-CoV-2 de tipo salvaje y Omicron se realizó como se describió anteriormente [11, 12], y las muestras se diluyeron en serie al doble. De manera similar a los resultados de serología, se aplicó un factor de conversión a los títulos de neutralización para hacer comparables los resultados de productos con diferentes concentraciones de IgG total (100–200 mg/ml)...
Muestras de plasma
El presente estudio utilizó muestras y datos de cuatro personas con XLA y cuatro controles sanos que se recopilaron para un ensayo clínico descrito anteriormente [10]. El uso de estas muestras y datos fue aprobado por la Autoridad Sueca de Revisión Ética (ID2021-00, 451). Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
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Resultados
Serología del SARS‑CoV‑2
Se recogieron un total de 60 lotes de Ig con fechas de producción que van desde mayo de 2017 hasta agosto de 2021 y se analizaron para determinar la concentración de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 S1 utilizando el sistema Phadia. De los 30 lotes producidos en enero de 2020 o antes, es decir, antes del primer caso de COVID-19 identificado en EE. UU., no se detectó ningún valor superior a 5,8 U/ml (Fig. 1A). De los 30 lotes producidos después de esta fecha, 13 tuvieron valores superiores a 5,8 U/ml (prueba exacta de Fisher, p=<0.00001). Notably, although the frequency of seropositive batches increased over time, several batches produced during 2021 did not show the presence of specific antibodies to SARS-CoV-2. We reanalyzed a subset of samples (n=23) for wild-type anti-S1 antibody concentration using the Bio-Plex SARS CoV-2 serology assay and observed a good linear correlation in positive samples and coherence regarding classification as negative/positive when the threshold for positive in the BioPlex assay was set at 6 U/ml. As a quality control of general antibody integrity in these Ig batches, which in many cases were stored beyond the date of expiration, we also quantified anti-pneumococcal capsular polysaccharide IgG2 in a subset (n=37). No deterioration over time could be observed suggesting that the quality was maintained (data not shown).
Fig. 1 La aparición de anticuerpos neutralizantes contra las variantes Omicron y de tipo salvaje del SARS-CoV-2 en productos de inmunoglobulinas comerciales. Una concentración de anticuerpos de proteína de pico Anti-SARS-CoV-2 y capacidad neutralizante en lotes consecutivos de productos de inmunoglobulinas comerciales utilizados en la práctica clínica en la Unidad de Inmunodeficiencia del Hospital Universitario Karolinska en relación con la fecha de producción. El tamaño de los puntos representa la dilución más alta (título) en la que el lote individual es eficaz en un ensayo de microneutralización utilizando SARS-CoV vivo de tipo salvaje/cepa de Wuhan-2. Los productores están representados por diferentes colores. En los lotes prepandémicos (a la izquierda de la línea vertical) no se observó ninguna concentración de anticuerpos superior a 5,8 U/ml, lo que está representado por una línea horizontal discontinua. Las concentraciones y los títulos se han ajustado para compensar las diferencias en la concentración de IgG total (100–200 g/l) en los productos incluidos. B Los dos lotes de inmunoglobulinas con la mayor concentración de anticuerpos y capacidad neutralizante contra el SARS-CoV de tipo salvaje-2 también fueron analizados para determinar su capacidad de neutralización de reactividad cruzada contra la variante Omicron del SARS-CoV-2
Neutralización viva del SARS‑CoV‑2
El ensayo serológico Phadia SARS-CoV-2 y otros ensayos serológicos comúnmente utilizados para el SARS-CoV-2 detectan anticuerpos que se unen a la subunidad S1 de la proteína de pico ubicada en la superficie del virus. Las cantidades de anticuerpos identificadas en este tipo de ensayo reflejan la exposición al virus y la vacunación no necesariamente refleja la capacidad de estos anticuerpos para prevenir la infección. Probamos todos los lotes de Ig recolectados en un ensayo de microneutralización viva contra el SARS-CoV infeccioso de tipo salvaje-2 y, como se esperaba, encontramos la mayor capacidad neutralizante en los lotes producidos a partir de plasma recolectado después del inicio de la pandemia y observamos una mayor neutralización. actividad en lotes con concentraciones de anticuerpos más altas (Fig. 1A). Es de destacar que, al igual que las concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 detectadas mediante ensayos serológicos, una proporción de los lotes de Ig producidos al final de la pandemia no tenían actividad neutralizante detectable. Los primeros informes de la variante Omicron del SARS-CoV-2 se produjeron en noviembre de 2021 y actualmente es la variante dominante [13]. La variante Omicron, muy mutada, ha sido designada como variante preocupante (VOC) por la Organización Mundial de la Salud y los informes confirman la pérdida prevista de inmunidad efectiva debido a una infección o vacunación previa [14-16]. De los lotes de Ig recolectados, los dos con mayor capacidad para neutralizar la cepa del virus de Wuhan se probaron contra la variante Omicron en el mismo ensayo de neutralización y observamos una potencia 32-veces menor contra Omicron en ambos lotes (Fig. .1B). El plasma para estos lotes de Ig se recogió mucho antes de que surgiera la variante Omicron y, por lo tanto, la neutralización refleja la reactividad cruzada de los anticuerpos. La detección de anticuerpos contra la nucleocápside (N) del SARS-CoV-2 refleja la inmunidad después de la infección, mientras que el anti-S1 refleja la inmunidad después de la infección o la vacunación. Al analizar muestras positivas para ambas especificidades de anticuerpos, pudimos confirmar un aumento proporcional de anticuerpos anti-S1 en lotes de Ig producidos después de que se inició la vacunación en la población de EE. UU. (Fig. 2).
Fig. 2 El aumento de la proporción de anticuerpos anti-spike 1/anti-nucleocápside a lo largo del tiempo en productos de inmunoglobulinas comerciales se correlaciona con la vacunación contra el SARS CoV-2 de la población de donantes de plasma. Se indica la fecha en que comenzó la vacunación contra el SARS CoV-2 en EE. UU. (línea negra vertical). Una línea ajustada (de puntos) representa una estimación aproximada del cambio en la proporción de anticuerpos anti-pico 1 (S1)/anti-nucleocápside (N) después de esta fecha.
Anticuerpos derivados de donantes en plasma de pacientes con XLA
Cuatro pacientes con XLA sin producción endógena de anticuerpos fueron monitoreados prospectivamente como parte de un ensayo clínico en curso (COVAXID) que estudia la respuesta a la vacuna de ARNm BNT162b2 de Pfzer-BioN Tech contra el SARS-CoV-2 en pacientes con inmunodeficiencias primarias (Tabla 1). ) [10]. Recibieron su primera dosis de vacuna entre el 18 de febrero y el 8 de marzo de 2021 y, debido a su defecto genético, no seroconvirtieron en los primeros 35 días (fig. 3). Sin embargo, de 3 a 6 meses después, los cuatro tenían respuestas de anticuerpos detectables pero bajas. Estos pacientes reciben IGRT continua e interpretamos la seroconversión observada como un efecto de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 surgidos recientemente en los lotes de Ig que habían recibido. En particular, uno de estos pacientes (XLA1) tuvo COVID-19 antes del muestreo planificado a los 6 meses y fue tratado con el fármaco de anticuerpos monoclonales SARS-CoV-2 Regeneron y, en consecuencia, obtuvo resultados serológicos mucho más altos en comparación con el otros. La concentración plasmática más alta de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 detectada en los otros tres pacientes con XLA fue de 250 U/ml, que, según nuestra experiencia, puede titularse a aproximadamente 1:250 antes de perder la actividad neutralizante frente a la cepa de Wuhan in vitro. Sin embargo, las concentraciones de anticuerpos a este nivel son demasiado bajas para tener potencial para neutralizar la variante Omicron in vitro, si asumimos que existe la misma pérdida (32-) de eficiencia en comparación con la cepa de Wuhan que observamos para productos comerciales de plasma derivado de donantes (Fig. 1B). Además, tres de ellos tuvieron recientemente COVID sintomático-19 durante la ola de Omicron.
Tabla 1 Características clínicas del paciente XLA y datos relacionados con el SARS-CoV-2-
Discusión
Hemos evaluado las concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y la actividad neutralizante en todos los lotes consecutivos de Ig comercial utilizados para nuestros pacientes en la Unidad de Inmunodeficiencia del Hospital Universitario Karolinska hasta enero de 2022. El objetivo fue evaluar la presencia de anticuerpos con el potencial de reducir el impacto del SARS-CoV-2 en pacientes con deficiencias primarias de IgG. Si bien la importancia de los anticuerpos para la inmunidad protectora contra los patógenos en general es indiscutible, los factores inmunológicos que mitigan las consecuencias de la COVID-19 en pacientes con deficiencias de anticuerpos no se comprenden bien [17].
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Aunque el trastorno XLA impide cualquier respuesta de anticuerpos después de la vacunación, existe una justificación sólida para vacunar a estos pacientes, ya que se supone que la inmunidad de células T resultante es beneficiosa después de la infección. De hecho, se ha demostrado que la inmunidad de las células T contra el SARS CoV-2 en pacientes con XLA es similar o incluso mejor que en los controles sanos [18]. Cabe señalar, sin embargo, que una respuesta de células T, sin anticuerpos neutralizantes, puede ser insuficiente para eliminar completamente el virus del huésped [19]. La administración de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 derivados de donantes a pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias ha parecido eficaz en casos seleccionados [20, 21], pero los efectos de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en los productos IGRT para Se desconocen los pacientes con deficiencia de anticuerpos con o sin inmunidad específica de células T. Concluimos que, dos años después de la pandemia de SARS-CoV-2, los anticuerpos neutralizantes no se detectan de manera consistente en los productos de Ig disponibles comercialmente. Además, los lotes de Ig con altas concentraciones de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 debido a infecciones pasadas y vacunación entre donantes de plasma no neutralizan de manera eficiente la variante Omicron, lo que resulta en una infección sintomática en pacientes XLA seropositivos para quienes IGRT ha sido la única fuente. de cualquier anticuerpo circulante. Estos resultados pueden influir en las evaluaciones de riesgo para los pacientes que reciben IGRT y también pueden servir como modelo para futuras pandemias para pronosticar el retraso hasta que se pueda esperar inmunidad pasiva de las preparaciones de Ig estándar. Curiosamente, los niveles de IgG anti-S1 en pacientes con XLA que reciben IGRT continua parecen estar aproximadamente al mismo nivel que los controles sanos después de 2 dosis de vacuna. Es evidente que esto no es suficiente para neutralizar la variante Omicron, ni en individuos sanos ni en estos pacientes. Sin embargo, es probable que la vacunación continuada en la sociedad con dosis adicionales aumente el contenido de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y neutralice la actividad del plasma del donante. Posteriormente, esto podría mejorar la capacidad protectora de los productos IGRT contra la variante Omicron, con un beneficio potencial para los pacientes con deficiencia de anticuerpos.
Fig. 3 Concentraciones de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 después de la primera dosis de vacuna en pacientes con XLA que reciben terapia de reemplazo continua de inmunoglobulinas. Cuatro controles sanos y B, cuatro pacientes con XLA recibieron la primera y segunda dosis de la vacuna de ARNm BNT162b2 contra el SARS-CoV-2 los días 0 y 21, respectivamente. Todos recibieron una dosis adicional antes de su valor final trazado. Los niveles de anticuerpos anti-pico se determinaron usando el sistema Phadia excepto para XLA2 día 327 y XLA4 día 344 para los cuales se usó el sistema Thermo. PCR positivo para COVID-19 (C19) en pacientes XLA se indica mediante el color correspondiente. XLA1 había sido tratado con anticuerpos monoclonales específicos de SARS-CoV-2-(Regeneron) antes de la evaluación de anticuerpos el día 196. Control sano HC, agammaglobulinemia ligada a X de XLA
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