ZBP1-Necroptosis mediada: mecanismos e implicaciones terapéuticas

Abstracto:La muerte celular es un proceso fisiopatológico fundamental en las enfermedades humanas. El descubrimiento de la necroptosis, una forma de necrosis regulada inducida por la activación de receptores de muerte y la formación de necrosomas, representa un gran avance en el campo de la muerte celular en la última década. La proteína de unión al ADN-Z (ZBP1) es una proteína inductora de interferón (IFN), inicialmente descrita como un sensor de ADN bicatenario (ADNds), que induce una respuesta inflamatoria innata. Recientemente, ZBP1 fue identificado como un sensor importante de necroptosis durante la infección viral. Conecta el ácido nucleico viral y la proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor (RIPK3) a través de dos dominios e induce la formación de un necrosoma. Estudios recientes también han informado que ZBP1 induce necroptosis en infecciones no virales y media la transducción de señales necróticas mediante un mecanismo único. Esta revisión destaca el descubrimiento de ZBP1 y sus nuevos hallazgos en la necroptosis y proporciona una idea de su papel fundamental en la interacción entre diferentes tipos de muerte celular, lo que puede representar una nueva opción terapéutica.

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Palabras clave: ZBP1; PANoptosis; piroptosis; apoptosis; necroptosis

1. Introducción

La muerte celular es un proceso fisiopatológico fundamental en diversas enfermedades. Según el tipo de proceso de muerte, la muerte celular se puede dividir en dos grandes grupos: muerte celular programada (PCD), un proceso de muerte celular preciso y genéticamente controlado, y no PCD, también llamada necrosis. En las últimas décadas, se ha indicado que la PCD desempeña un papel importante en el desarrollo de enfermedades humanas y la respuesta inmune [1]. La apoptosis es la primera vía de muerte celular programada identificada [2,3]. Esta muerte celular ocurre principalmente en el proceso de desarrollo y envejecimiento, mientras que puede ocurrir bajo una variedad de estímulos patológicos en la defensa inmune [4]. Cuando ocurre la apoptosis, muestra contracción celular, condensación de la cromatina, formación de un apoptosoma y fagocitosis [5]. Se considera que la ejecución de esta vía está relacionada con la familia de proteínas Bcl-2 y la familia de proteasas del ácido cisteinil aspártico (caspasas) [6,7].

La necrosis, a diferencia de la apoptosis, se refiere a una muerte pasiva cuando las células se lesionan, que se caracteriza por hinchazón citoplasmática, ruptura de membranas y liberación de contenidos intracelulares [8]. La necroptosis es una forma de necrosis regulada controlada por proteínas quinasas que interactúan con el receptor (RIP) (RIPK) [9]. Sin embargo, se ha descubierto que la vía del factor de necrosis tumoral (TNF), que induce la apoptosis, también puede mediar la aparición de necroptosis en determinadas condiciones [10]. Además, también pueden ocurrir otras vías de PCD junto con la necroptosis [11].

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La piroptosis es un nuevo tipo de PCD encontrado en los últimos años, que es un tipo de muerte celular inflamatoria típica. Ocurre principalmente en enfermedades infecciosas [12]. Morfológicamente, la formación de poros de la membrana, la rotura de la membrana plasmática y la liberación del contenido celular provocan una fuerte respuesta inflamatoria en la piroptosis [13]. Los inflamasomas desempeñan un papel importante en el proceso de piroptosis, que activa a los miembros de la familia Caspasa para promover la activación de las citocinas proinflamatorias IL y la proteína gas fermín. En los últimos años, se ha descubierto que existe una interferencia entre varias vías de PCD, y el descubrimiento de factores clave que pueden regular ampliamente estos procesos es un punto candente de investigación. ZBP1, es decir, la proteína 1 de unión al ADN-Z, originalmente se llamaba DLM-1, que es el nombre del gen que identificó originalmente. Es un tipo de proteína relacionada con el tumor fuertemente inducida por LFN o lipopolisacáridos (LPS), y el estudio sugirió que ZBP1 desempeña un papel en la respuesta del huésped en la neoplasia [14]. Estudios posteriores informaron que el N-terminal de DLM-1 contiene el mismo dominio de unión a ADN Z (ZBD) que la enzima editora de ARN adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN1 (ADAR1), lo que sugiere que DLM-1 puede actuar como un sensor de ADN intracelular [15]. La expresión de ZBP1 está fuertemente inducida por otros IFN y mejora selectivamente la expresión del IFN tipo I mediado por ADN y otros genes relacionados con el sistema inmunológico innato [16]. En consecuencia, fue designado como un activador dependiente de ADN de los factores reguladores de IFN (DAI), lo que sugiere que ZBP1 desempeña un papel importante en la activación mediada por ADN de la respuesta inmune innata. Conecta patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP) con la transducción de señales proinflamatorias intracelulares [17]. En términos de necroptosis, los primeros estudios se centraron en la infección viral, lo que demostró que ZBP1, como receptor de ARN viral (ARNv), desencadenaba vías de muerte celular predominantemente a través de la necroptosis y la respuesta inflamatoria [18]. Además, también se han confirmado las importantes funciones de ZBP1 en enfermedades humanas, incluida la infección por SARS-CoV-2 [19], el cáncer [20] y la inflamación de la piel [21].

2. ZBP1, el sensor innato

2.1. Estructura de ZBP1

ZBP1 contiene dos ZBD N-terminales (Z 1 y Z 2), al menos dos dominios de motivos de interacción homotípicos RIP (RHIM1 y RHIM2) y un dominio de señal C-terminal (SD) (Figura 1) [22]. El dominio Z 2 juega un papel clave en la detección de Z-DNA y Z-RNA. Estudios relevantes demostraron que mutaciones específicas en esta región bloquean eficazmente el reconocimiento de ZBP1 con ARNv o Z-NA endógeno, inhibiendo así la muerte celular y la inflamación posteriores [23]. Este dominio también es el objetivo de muchos inhibidores de ZBP1, incluida la proteína E3 del virus vaccinia (VACV) y ADAR1 [24,25]. El dominio RHIM media la muerte celular. ZBP1 se combina con la proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor (RIPK3) a través del dominio RHIM [26]. ZBP1 promueve la autofosforilación de RIPK3 e induce la fosforilación de un dominio de quinasa lineal mixto (MLKL), el ejecutor de necroptosis aguas abajo, para inducir necroptosis. En presencia de RIPK1, una proteína con el mismo dominio RHIM, la competencia de RIPK1 inhibe la unión de ZBP1 a RIPK3 [27]. La proteína M45 del citomegalovirus murino (MCMV), que es una proteína copurificada en el virus y el sistema de defensa inmune del huésped, también lleva un dominio RHIM N-terminal. Inhibe la necroptosis simulando la interacción entre RIPK1 y RIPK3 para formar una estructura amiloide heterogénea [28]. El dominio SD de ZBP1 recluta la quinasa de unión a TANK -1 (TBK1) y el factor regulador de IFN 3 (IRF3) para activar la síntesis de IFN tipo I y otras reacciones inflamatorias [29]. Sin embargo, el eje ZBP1- IRF3 también media en la proliferación de células de mieloma [30].

Como sensor de Z-NA, ZBP1 se basa principalmente en su dominio Z para identificar ligandos. En la parte media de ZBP1, hay al menos dos dominios RHIM, que pueden unirse con otras proteínas que contienen RHIM (como RIPK1, RIPK3 y TRIF) y mediar en la transducción de señales posteriores. Estos dos dominios especiales también pueden convertirse en objetivos para la inhibición de ZBP1. Por ejemplo, la proteína M45 de MCMV puede inhibir la muerte celular mediada por ZBP1-con su dominio RHIM. Si bien ADAR1-P150 es un inhibidor de ZBP1 mediante el dominio Z que dificulta la activación de ZBP1, tiene un dominio Z adicional único, en comparación con el subtipo no válido ADAR1-P110. Z 1, Z 2, Z- y Z- son dominios de unión a ADN Z. SD: Dominio de la señal; KD: dominio quinasa; ID: dominio intermedio; DD: Dominio de la muerte; TIR: dominio del receptor Toll/interleucina-1; RNR-LIKE: dominio similar a la ribonucleótido reductasa.

Figura 1. Diagrama estructural de ZBP1 y sus proteínas interactuantes.

2.2. ZBP1 se une al Z-NA viral para mediar la respuesta inflamatoria y la respuesta de defensa del huésped

La molécula más relevante para ZBP1 es sin duda el IFN. La expresión de ZBP1 es inducida por IFN y también induce respuestas de IFN [31]. Esta asociación con IFN sugiere que ZBP1 desempeña un papel indispensable en la respuesta inflamatoria y la defensa del huésped [32]. Dado que ZBP1 contiene ZBD, los estudios investigaron el tipo de ADN Z al que se une y la respuesta inmune inducida [33]. Los estudios preliminares informaron que tanto el ADN B como el ADN Z derivados de múltiples fuentes (ADN sintético o ADN de origen bacteriano, viral o de mamíferos) inducen una fuerte expresión de ZBP1 e IRF para mediar la expresión de IFN y la respuesta antiviral [34]. El reconocimiento de Z-RNA por ZBP1 del virus de la influenza (IAV) resultó en necroptosis [35]. Aquí, ZBP1 actuó como un sensor innato de IAV reconociendo Z-RNA en el complejo de ribonucleoproteína viral (vRNP) para inducir necroptosis para resistir la infección por virus. ZBP1 también indujo interleucina-1 (IL-1) en IAV a través del dominio de pirina de la familia de receptores tipo NOD (NLR) que contiene 3 (NLRP3) y reclutó neutrófilos pulmonares, lo que provocó inflamación [36]. Estudios adicionales demostraron que los genes virales defectuosos (DVG) de IAV y otros ortomixovirus producían ADN-Z, que era detectado por ZBP1, e inducía muerte celular y respuestas inflamatorias [37]. Además, ZBP1 detecta Z-NA endógeno en ratones para inducir muerte celular e inflamación de la piel, especialmente en el caso de mutaciones de RIPK1 y Caspasa-8 [38]. ZBP1 actúa como receptor de ADN citoplasmático en muchos tipos de infecciones patógenas, incluida la infección por Toxoplasma gond ii [39,40], hongos [41] y Yersinia pseudotuberculosis [42]. Sin embargo, queda por confirmar si se puede producir Z-NA en estos patógenos y otros virus para la detección de ZBP1.

2.3. ZBP1 detecta Z-NA endógeno e induce la muerte celular

Durante mucho tiempo, los estudios se han centrado en el papel de ZBP1 en la detección del ácido nucleico viral en la muerte celular inducida por virus, pero aún está por explorarse si la muerte celular mediada por ZBP1-en infecciones no virales puede detectar ligandos endógenos. 43]. Jonatán y col. informaron el reconocimiento de ácidos nucleicos endógenos en células no infecciosas con alta expresión de ZBP1 [44]. Además, el análisis de inmunoprecipitación y reticulación mejorada con ribonucleósidos fotoactivables (PAR-CLIP) demostró que ZBP1 se une al ARN en lugar de al ADN, y estos ácidos nucleicos pueden estar en la conformación Z. En este estudio, la caspasa-8 afectó a ZBP1 para inducir la muerte celular, que puede estar mediada por RIPK3, que obviamente era diferente de la infección viral.

En 2020 se lograron nuevos avances [38]. El equipo descubrió que el reconocimiento de ZBP1 del Z-NA endógeno desencadenaba inflamación y muerte celular en ratones con deficiencia de RIPK1-, lo que provocaba inflamación de la piel. Además, ZBP1 también puede detectar ligandos endógenos que desencadenan la muerte celular y provocan colitis en ratones al inhibir la transducción de señales de FADD-Caspae-8 [45]. ZBP1 se une al ARNbc endógeno a través del dominio Z, que probablemente esté mediado por retroelementos endógenos (ERE). En los ERE, los SINE B2 y Alu tienen el mayor potencial para formar ARNbc [46]. Se expresaron específicamente en la epidermis y formaron ARNbc para inducir la muerte celular y la inflamación de la piel en ratones con deficiencia de RIPK1-[21]. ADAR1 lleva un dominio Z, que puede editar el dsRNA producido por ERE, lo que sugiere que ADAR1 puede desempeñar un papel importante en la mediación del reconocimiento del ácido nucleico endógeno por parte de ZBP1. En los últimos años, algunos estudios informaron del efecto regulador de ADAR1 sobre la muerte celular y la inflamación mediadas por ZBP1-e identificaron a ADAR1 como un regulador negativo de ZBP1 [47]. ADAR1 se puede clasificar en dos subtipos, P110 y P150. P150 puede ser inducido por IFN y desempeña un papel importante en la regulación de ZBP1 (Figura 2) [48]. En comparación con P110, P150 contiene dominios Z adicionales y señales de salida nuclear (NES), que determinan su capacidad para translocarse al citoplasma e interactuar con ZBP1. La regulación negativa de ADAR1 en ZBP1 se produce mediante la inhibición de la muerte celular dependiente de Z-RNA y ZBP1-al prevenir la acumulación de transcripciones de ARNm, que forman Z-RNA [49]. Sin embargo, está directamente asociado con las interacciones del dominio Z ZBP1, que dificultan el reconocimiento de Z-NA endógeno. En ratones con deficiencia de ADAR1-, ZBP1 media la muerte celular dependiente de RIPK3- y la respuesta patógena de IFN tipo I dependiente de MAVS [50]. Además, la apoptosis dependiente de caspasa -8- también contribuye a la enfermedad bajo deficiencia de ADAR1, que es inducida por la combinación constitutiva de ZBP1 y RIPK1 [51]. La caspasa-8 también inhibe la vía inflamatoria del factor nuclear kappaB (NF-κB) mediada por ZBP1-. Investigaciones adicionales sugirieron que el ARNds de Alu endógeno puede ser el ligando reconocido por ZBP1 en el caso de deficiencia de ADAR1 [52]. No obstante, un estudio relacionado también identificó y confirmó una pequeña molécula, CBL0137, que promovió la utilización de la conformación del ADN Z por la secuencia del genoma [51]. Por lo tanto, CBL0137 genera una gran cantidad de ADN Z endógeno e induce la muerte celular dependiente de ZBP1-en fibroblastos del estroma tumoral durante la inhibición de ADAR1.

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Tanto ADAR1 como ZBP1 son inducidos por IFN, pero ADAR1-P150, uno de sus subtipos, puede inhibir la función de ZBP1. ADAR1-P150 atenúa la síntesis de Z-RNA endógeno en el núcleo e inhibe el reconocimiento de Z-NA de ZBP1 combinándose con él en el citoplasma. Un fármaco de molécula pequeña CBL0137 promueve la síntesis de ADN Z endógeno en el núcleo y desempeña un papel importante en la inducción de la vía de señales mediada por ZBP1-. Cuando ADAR1 es defectuoso, ZBP1 provoca principalmente dos formas de muerte celular: necroptosis y apoptosis, que dependen del reconocimiento del dominio Z 2. La necroptosis es causada principalmente por la activación mediada por ZBP1-del eje de señal RIPK3-MLKL, mientras que la apoptosis es causada por la combinación constitutiva de ZBP1 y RIPK1 para inducir la activación de Caspasa-8. La caspasa-8 también puede inhibir los efectos de ZBP1 y RIPK3 para inhibir la necroptosis. Además, ZBP1 también promueve respuestas de IFN tipo I al inducir la vía de señalización antiviral mitocondrial (MAVS).

Figura 2. ADAR1-P150 inhibe la inflamación y la muerte celular programada mediada por ZBP1-

3. ZBP1 media la necroptosis

En estudios anteriores, la necrosis se consideraba una forma pasiva y no regulada de muerte celular [3,53,54]. Sin embargo, en los últimos años se ha descrito una forma especial de muerte celular programada, la necroptosis [55-58]. Se caracteriza por muerte necrótica y también está regulado por moléculas relacionadas, incluida RIPK1/3 [59-62]. Este tipo de muerte celular programada puede ser inducida por múltiples factores, incluidos TNF, IFN, LPS, dsRNA, daño del ADN y estrés del retículo endoplásmico [63,64]. La necroptosis es causada por una combinación de diferentes ligandos con receptores del dominio de muerte de la familia TNF, receptores de reconocimiento de patrones y sensores de virus a través de una vía descendente independiente y unificada [65-67]. La necroptosis inducida por TNF es la vía clásica y más estudiada, que está mediada por RIPK1, RIPK3 y MLKL [68-70]. El TNF se une al receptor correspondiente (TNFR1) y su dominio de muerte TRADD se une y activa RIPK1. En ausencia de caspasa-8, FADD se recluta aún más para formar un complejo que actúa sobre RIPK3 para activar la fosforilación y la oligomerización [71–74]. Finalmente, el necrosoma compuesto por RIPK3 activa la proteína MLKL. MLKL se activa por fosforilación en diferentes sitios en diferentes especies [75–77]. La MLKL humana se fosforila en Thr357, Ser358, Ser345 y Ser347, mientras que la MLKL de ratón se fosforila en Thr349 y Ser352 [78]. Como ejecutor, MLKL cambia su conformación después de la activación mediante la fosforilación de RIPK3. Libera cuatro dominios de haz helicoidal, seguido de una translocación desde la matriz citoplasmática a la membrana celular, lo que lleva a la desintegración estructural de la membrana plasmática [64,79,80]. Los componentes celulares filtrados pueden unirse a las células originales y circundantes como ligandos para inducir aún más la necroptosis. ZBP1 es el regulador maestro de una de las vías de inducción de la necroptosis, que es causada principalmente por una infección viral [81]. Se asocia con la inducción y ejecución de la necroptosis. La mayor diferencia entre esta vía y la vía clásica radica en el papel que desempeña RIPK1, que a menudo existe como un regulador negativo de la necroptosis en la vía mediada por ZBP1-[21,27,82]. RIPK3 y MLKL median la transducción de señales en las etapas finales de la necroptosis integrando diferentes señales para determinar el alcance de la necrosis.

3.1. ZBP1 interactúa con moléculas clave en la transducción de señales de necroptosis a través del dominio RHIM

La transducción de señales de la necroptosis involucra cuatro proteínas que transportan dominios RHIM, a saber, ZBP1, RIPK1, RIPK3 y TRIF [83]. El papel del interferón inductor del adaptador que contiene el dominio TIR (TRIF) es similar al de ZBP1 en la necroptosis. Como adaptador del receptor tipo Toll 3/4 (TLR3/4), interactúa con RIPK3 para mediar en la necroptosis [84]. ZBP1 está asociada con otra vía iniciadora, que induce la necroptosis combinando el dominio RHIM con RIPK3. RIPK1 también regula este proceso a través del dominio RHIM.

3.1.1. ZBP1 se combina con RIPK3 durante la formación del necrosoma

El necrosoma se propuso por primera vez en la vía típica de necroptosis inducida por TNF [85]. Es un complejo amiloide citoplasmático, compuesto principalmente por RIPK1, RIPK3 y MLKL activados, que desencadenan la necroptosis [86]. La función principal del necrosoma es promover el reclutamiento y la fosforilación de RIPK3 y MLKL. En la vía del TNF, RIPK1 promueve la autofosforilación y activación de RIPK3. Mientras que en la necroptosis mediada por ZBP1-, ZBP1 induce la autofosforilación de RIPK3 (Figura 3). La interacción entre ZBP1 y RIPK3 también es suficiente para generar otro tipo de necrosoma y activar MLKL. RIPK1 desempeña el papel opuesto en esta vía e inhibe la necroptosis. Durante el desarrollo del ratón, la eliminación de RIPK1 induce necroptosis y apoptosis mediada por ZBP1-, lo que provoca la muerte perinatal [27,82,87]. La pérdida de queratinocitos RIPK1 desencadena inflamación de la piel y necroptosis [21]. RIPK1 no tiene actividad quinasa sin inducción de TNF y otros factores. Sin embargo, puede unirse a RIPK3 a través del dominio RHIM y no puede promover la fosforilación de RIPK3. En este caso, otras proteínas que activan la necroptosis, como TRIF y ZBP1, no pueden unirse a RIPK3, lo que sugiere que RIPK1 inhibe la necroptosis mediada por ZBP1-.

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Cuando se acumulan virus o Z-NA endógeno, ZBP1 desempeña un papel fundamental en la inducción de la necroptosis. Después de que su dominio Z 2 detecte Z-NA, ZBP1 puede fosforilar y activar RIPK3 uniéndose directamente a él, lo que depende de sus dominios RHIM. El RIPK3 activado se oligomeriza espontáneamente para formar microsomas e induce la activación y oligomerización de MLKL para llevar a cabo la necroptosis. Por lo tanto, la función que depende de este dominio es inhibida por otras proteínas con el dominio RHIM, incluidas las proteínas RIPK1 y M45 en MCMV. Además, el LPS producido en otras infecciones patógenas también puede reconocer los receptores TLR4 en la membrana celular para inducir la activación de RIPK3 para formar microsomas, y la conexión entre este receptor y RIPK3 también se realiza mediante la proteína con dominio RHIM, TRIF. Otra vía clásica de necroptosis está mediada por el TNF, que puede reconocer señales patógenas más abundantes. El TNF excesivo se une al TNFR, que puede combinarse con FADD y RIPK1 para formar un complejo que activa RIPK3 para promover la formación de necrosomas.

Figura 3. ZBP1 induce la formación de microsomas en necroptosis

3.1.2. Combinación de ZBP1 y RIPK1

Tanto RIPK1 como ZBP1 contienen dominios RHIM, lo que sugiere una interacción directa [88]. ZBP1, como proteína RHIM, no solo participa en la necroptosis sino que también regula la apoptosis utilizando Caspasa-8 como ejecutor principal al controlar la formación de un complejo llamado TRIFosoma [42]. TRIFosome está compuesto por ZBP1, RIPK1, FADD y Caspasa-8. En el caso de la inducción de LPS, TLR4 recluta RIPK1 a través de TRIF unido a ZBP1, lo que resulta en el ensamblaje de TRIFosome, seguido de la activación de Caspasa-8, lo que resulta en apoptosis [34]. Además, la formación de este complejo también es crucial para la activación del inflamasoma. En otro estudio, la interacción entre ZBP1 y RIPK1 también activó la vía NF-κB [26], lo que condujo a la activación del IFN tipo I y otras citoquinas.

Figura 4. ZBP1 induce PANoptosis después de una infección por IAV

La PANoptosis representa una combinación de piroptosis, apoptosis y necroptosis, que está mediada por ZBP1 después de una infección por IAV y otras infecciones e inflamación virales. Después de detectar una gran cantidad de ARN Z de IAV, ZBP1 puede combinarse con RIPK1, RIPK3, caspasa-8, FADD, NLRP3, ASC y caspasa-1 para formar un complejo gigante llamado PANoptosoma. Entre estas moléculas, RIPK1, RIPK3, FADD y caspasa-8 están relacionadas con la apoptosis. La activación de las moléculas finalmente induce la activación de la caspasa-8, que actúa sobre la caspasa ejecutora-3/6/7 y conduce a la apoptosis. Si bien RIPK3 está relacionado principalmente con la necroptosis, también se considera que RIPK1 y FADD desempeñan un papel positivo en la aparición de necroptosis. La activación de RIPK3 activa y oligomeriza directamente MLKL, el ejecutor de la necroptosis, para formar un canal iónico que destruye la membrana plasmática. NLRP3, ASC y Caspasa-1 son moléculas clave en la aparición de piroptosis. Pueden formar inflamasomas NLRP3 para promover la generación de ejecutores finales de piroptosis. NLRP3 es responsable de detectar el estímulo correspondiente. ASC tiene un dominio PYD y un dominio CEAD que pueden ser reclutados por NLRP3 y luego reclutar Caspase-1. Caspasa-1 escinde y activa el ejecutor final, GSDMD. La piroptosis es causada principalmente por el dominio N-terminal de GSDMD, que puede transferirse a la membrana celular y promover la formación de poros, lo que lleva a la liberación de citocinas proinflamatorias IL-1 e IL-18.

4. El papel de ZBP1 en las enfermedades humanas

En enfermedades humanas causadas por virus, como la influenza y la viruela, las vías de señales mediadas por ZBP1-controlan la muerte programada de las células infectadas y las respuestas inflamatorias relacionadas [37,102]. Además, ZBP1 también desempeña un papel importante en la regulación de la necroptosis en otras enfermedades humanas, como el cáncer y la enfermedad inflamatoria sistémica (Tabla 1).

Tabla 1. ZBP1 media la muerte celular y la inflamación en diferentes enfermedades.

4.1. ZBP1 como sensor de necroptosis inducida por IAV

El IAV es un virus de ARN antisentido perteneciente a la familia Orthomyxoviridae, que causa daño pulmonar y enfermedades relacionadas en mamíferos infectados [108]. En los últimos años, los estudios relacionados con enfermedades humanas causadas por ZBP1 se centraron en la pérdida pulmonar causada por la infección por IAV. Mientras tanto, los estudios con células de ratón infectadas por IAV también revelaron varios mecanismos ascendentes y descendentes de necroptosis mediada por ZBP1-[33]. La posibilidad de utilizar ZBP1 como sensor de ADN citoplasmático se ha propuesto durante mucho tiempo. En 2016, estudios relevantes establecieron que ZBP1 era un sensor congénito de IAV, y ZBP1 detectó el ARN genómico de IAV para activar RIPK3 [26]. Durante la infección por IAV, el papel de la detección de ZBP1 estuvo mediado por la combinación de la subunidad de la polimerasa PB1 y la nucleoproteína NP. En un estudio relacionado realizado en 2017 [35], se sugirió que ZBP1 reconocía un complejo vRNP, que está compuesto por un genoma de ARN de IAV, múltiples NP y PB. La activación de ZBP1 también puede requerir transducción y ubiquitinación de la señal RIG-I. No obstante, el dominio Z 2 de ZBP1 desempeña un papel clave en la transducción de señales al unirse directamente con Z-NA. En el estudio de IAV, varias moléculas regulan la muerte celular inducida por ZBP1-de diferentes maneras, incluidas IRF1 [109], Caspasa-6 [110] y TRIM34 [111]. El factor regulador de IFN (IRF) 1 es una molécula que regula positivamente la transcripción de ZBP1. Sin embargo, en células de ratón infectadas con IAV, IRF1 por sí solo no puede alterar la muerte celular y la respuesta inflamatoria causada por ZBP1, tal vez porque es solo uno de los factores que afectan la expresión de ZBP1, y su función puede ser reemplazada por otras moléculas similares. La caspasa -6 se consideró una caspasa ejecutora, que desempeña un papel en la ejecución de la apoptosis [112]. Sin embargo, el estudio encontró que la caspasa-6 puede promover tres tipos principales de muerte celular programada en la infección por IAV al unirse a RIPK3 y fortalecer la formación del complejo PANoptosis. TRIM34 es miembro de la familia de motivos tripartitos (TRIM) [113]. Muchos miembros de la familia TRIM exhiben actividad ubiquitina ligasa E3 [114]. Está relacionado con la poliubiquitinación de K63 en el residuo K17 de ZBP1, que promueve la combinación de ZBP1 y RIPK3. Desde otra perspectiva, el estudio de ZBP1 en la infección por IAV reveló el tipo de ARN reconocido por ZBP1. Los estudios anteriores también indicaron que fragmentos cortos del gen IAV podrían usarse como ligandos para el reconocimiento de ZBP1. En consecuencia, un estudio de 2020 informó que IAV generó Z-RNA a través de su DVG para ZBP1 [37]. Después de la infección por IAV, el ARN genómico ingresó al núcleo del huésped para promover la autorreplicación, además de la activación de la necroptosis en el núcleo, que es diferente de la vía clásica activada por TNF que ocurre en el citoplasma. Las partículas de "interferencia defectuosa" (DI) formadas por el empaquetamiento de DVG que transporta concentraciones más altas de ARN de DVG pueden desencadenar una rápida fosforilación de MLKL. El uso de suero anti-Z-NA obviamente puede teñir el núcleo durante la infección previa. En este proceso, ZBP1 se recluta desde el citoplasma hasta el núcleo. MLKL, el ejecutor de la necroptosis, también se encuentra en el núcleo y media la ruptura de la membrana nuclear independientemente de la apoptosis. La posterior liberación de DAMP nucleares promueve el reclutamiento y la activación de neutrófilos, lo que agrava los síntomas de la infección por IAV. El mecanismo específico de la necroptosis inductora de IAV también se verificó en otras familias de Orthomyxoviridae, lo que demuestra la función central de ZBP1 en la detección de la necroptosis mediada por Z-NA [38].

4.2. ZBP1-Muerte de células inflamatorias dependientes en la infección por coronavirus

El coronavirus ha recibido amplia atención tras el brote de 2019 [115,116]. El coronavirus es un virus de ARN monocatenario positivo, que se puede clasificar en siete tipos: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV y MERS CoV [117]. Entre ellos, la infección por SARS CoV-2 causa inflamación respiratoria en el huésped pero también daño a los nervios, lo que resulta en una variedad de complicaciones del sistema nervioso [118,119]. Sin embargo, ya en 2017, se descubrió que el coronavirus humano induce la necroptosis de las células nerviosas humanas [120]. La cepa HCoV-OC43 infecta ratones e induce la muerte de células nerviosas en grandes cantidades dependiendo de RIPK1/3 y MLKL mediante necroptosis. La inducción de la muerte celular, que también se encuentra en el virus de la hepatitis del ratón (MHV), que es homólogo al coronavirus en ratones, incluso impulsa la reacción inflamatoria y la muerte celular con la PANoptosis como núcleo [98]. También demuestra que el concepto de PANoptosis es ampliamente aplicable al estudio de la infección por virus. Los ratones transgénicos (K18-hACE2) que expresan la enzima convertidora de angiotensina humana 2 bajo el promotor de la citoqueratina 18 se utilizan ampliamente para estudiar la patogénesis de la infección por SARS CoV-2 [121]. La línea de cultivo de células neuronales de K18-hACE2 y el cerebro después de la infección por SARS CoV-2 mostraron una regulación positiva de genes relacionados con la inflamación. Además, los niveles de proteína y ARNm de ZBP1 y pMLKL también aumentaron de 1 a 3 días después de la infección, lo que demostró directamente que ZBP1 inducida por el SARS CoV-2 media la aparición de necroptosis [122]. La terapia con IFN para el SARS CoV-2 tiene un valor limitado e incluso efectos negativos [19]. La razón principal es que el tratamiento con IFN exógeno mejoró la PANoptosis mediada por ZBP1-y la tormenta de citoquinas durante la infección por coronavirus, lo que provocó lesiones pulmonares e incluso la muerte individual. Este estudio también encontró que la alta expresión de ZBP1 e IFN a menudo ocurría en pacientes críticamente enfermos con COVID-19, lo que sugiere que estas moléculas desempeñan un papel negativo en el tratamiento de la enfermedad. Esto también proporciona una estrategia para la terapia combinada mediante el bloqueo de ZBP1 durante la terapia con IFN. Moléculas específicas regulan la detección de ZBP1 de la necroptosis mediada por Z-NA en el coronavirus, lo que puede atribuirse a la coevolución del virus y el sistema de defensa inmune del huésped. La proteína no estructural 13 (Nsp13) existente en el SARS CoV exhibe esta función. Nsp13 es una helicasa y lleva un dominio RHIM potencial [123]. Puede inhibir la muerte celular mediada por ZBP1-al prevenir la formación de Z-RNA e inhibir la interacción entre ZBP1 y RIPK3. En conjunto, la muerte celular dependiente de ZBP1-y la respuesta inflamatoria tienen importancia positiva o negativa en las enfermedades causadas por la infección por coronavirus. El estudio de la PANoptosis mediada por ZBP1-puede proporcionar un importante apoyo teórico para la remisión y el tratamiento del SARS.

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

4.3. El virus vaccinia inhibe la necroptosis mediada por ZBP1-

VACV es un poxvirus, que es un virus de ADN de doble cadena [124]. Está estrechamente relacionado con los virus de la viruela y la viruela vacuna en cuanto a inmunidad y puede usarse como vacuna contra la viruela. VACV exhibe escape inmunológico, mediado por casi un tercio de sus genes. Uno de los principales genes de escape, el E3L, codifica la proteína E3. E3 tiene un dominio de unión a ARN bicatenario (ARNbc)--en el terminal C y un dominio de unión a ácido nucleico Z en el terminal N [125]. Se ha demostrado que el dominio C-terminal inhibe la activación inducida por IFN de enzimas antivirales dependientes de ARNbc. El dominio Z N-terminal está relacionado con la necroptosis mediada por ZBP1-[24]. En este estudio, se utilizaron VACV tipo WT y VACV-E3L ∆ 83N con el dominio Z eliminado de E3 para infectar células L929 de ratón tratadas con IFN para explorar el papel y el mecanismo del terminal N de E3, que demostró su papel en la inhibición de Actividad del IFN. Las células infectadas con el virus deficiente en E3-mostraron necroptosis dependiente de RIPK3-, mientras que el dominio Z N-terminal de E3 compitió con ZBP1 para prevenir la activación de RIPK3 dependiente de ZBP1-en células infectadas con VACV. . Además, VACV solo inhibió la necroptosis mediada por ZBP1-pero no la necroptosis mediada por RIPK1-en la vía inducida por TNF. En cuanto a la inhibición de la necroptosis, también se han descubierto otras estrategias en poxvirus [126]. La proteína del virus MLKL derivada de BeAn 58.058 y Cotia poxvirus bloqueó la activación de MLKL y la necroptosis en las células al aislar RIPK3. El estudio de VACV, o el poxvirus completo, es de gran importancia en la detección de inhibidores de la necroptosis.

4.4. El estrés por calor activa ZBP1 a través de un mecanismo independiente de Z-NA en el golpe de calor

El golpe de calor es una enfermedad asociada con una temperatura corporal elevada y trastornos metabólicos causados ​​principalmente por el estrés por calor [127]. En casos graves, pueden producirse reacciones inflamatorias sistémicas e insuficiencia orgánica múltiple, que provocan la muerte. Aquí, analizamos específicamente el papel de ZBP1 en esta enfermedad porque el último estudio relacionado realizado en 2022 [104] informó un mecanismo único de necroptosis. El estudio demostró por primera vez que el estrés por calor induce la muerte celular, así como otras reacciones inflamatorias a través de la activación dependiente de RIPK3-de MLKL y Caspasa-8 en ratones y células L929, lo que resulta en manifestaciones patológicas de insolación. En las células ZBP1-defectuosas pero no deficientes en otras proteínas que interactúan con RIPK3, desaparecieron los signos asociados con todo tipo de muerte celular inducida por estrés por calor, como la fosforilación de RIPK3 y MLKL, que era diferente del estrés por calor en las células normales. . Por lo tanto, ZBP1 es una molécula clave asociada con la muerte celular mediada por RIPK3-en el estrés por calor. En líneas celulares HT-29 humanas que expresan RIPK3 y RIPK1 pero no ZBP1, el estrés por calor no indujo la muerte celular. Sin embargo, la aplicación de ZBP1 humana exógena aumentó su sensibilidad a la muerte celular inducida por estrés térmico, lo que demuestra aún más que ZBP1 desempeña un papel clave en la muerte celular inducida por estrés térmico. Se ha descubierto que el factor de transcripción de choque térmico 1 (HSF1), como molécula reguladora del estrés térmico, es un factor clave en la promoción de la expresión de ZBP1 en el estrés térmico [128]. En particular, el aumento de la expresión de ZBP1 por sí solo no es suficiente para provocar la muerte celular. En el estrés por calor, la activación de ZBP1 se produjo a través de un mecanismo independiente de Z-NA, que puede estar relacionado con su dependencia del dominio RHIM para la agregación. Sin duda, este estudio proporciona información sobre el papel de ZBP1. La activación de ZBP1 y la inducción de la muerte celular no requieren necesariamente la detección de patógenos o Z-NA endógena. Sin duda, este mecanismo único requiere más estudios. Entre diversas infecciones patógenas, la fiebre alta también es un síntoma común, en el que el estrés por calor puede eliminar los patógenos activando ZBP1 para promover la muerte celular. Sin embargo, el estrés por calor excesivo también afecta negativamente al organismo.

4.5. Otras enfermedades 

ZBP1, como molécula reguladora clave de la muerte celular y la inflamación, desempeña un papel en muchas enfermedades humanas además de las antes mencionadas. La infección por citomegalovirus humano (HCMV) causa enfermedades viscerales. ZBP1-indujo la transcripción de IRF3 y la expresión de IFN-. La sobreexpresión de ZBP1 inhibe la replicación del HCMV [105]. En la inflamación crónica de las vías respiratorias causada por el tabaquismo, ZBP1 induce inflamación uniéndose al ADN mitocondrial dañado (ADNmt) liberado en el citoplasma bajo estrés oxidativo [29]. Otra enfermedad humana importante relacionada con ZBP1 es el cáncer. ZBP1 desempeña un papel clave en diferentes estadios de los tumores y puede ser un objetivo terapéutico [129]. Durante el desarrollo de tumores sólidos, puede ocurrir necroptosis en la región central, lo que se denomina necroptosis tumoral, que puede causar metástasis tumoral [130]. Los estudios basados ​​en modelos de cáncer de mama MVT-1 demostraron que ZBP1, en lugar de RIPK1, media la necroptosis tumoral [20]. La fuerte expresión de ZBP1 y RIPK3 en la necroptosis también se verificó en otros tipos de tumores sólidos. Además, la necroptosis tumoral probablemente sea causada por la privación de glucosa (GD) y puede estar mediada por el ADNmt, que se libera por estrés bajo la regulación de GD y es reconocido por el dominio Z de ZBP. La eficacia antitumoral de la radioterapia puede estar relacionada con la relación entre la necroptosis mediada por ZBP1- y la vía estimuladora de los genes del interferón (STING) en los tumores [106]. Los efectos inhibidores de la radioterapia sobre el crecimiento tumoral en la línea celular de adenocarcinoma de colon de ratón MC38 y la línea celular de melanoma de ratón B16-SEY están directamente relacionados con la expresión de MLKL en células tumorales, a través de la señal de necroptosis mediada por ZBP1- transducción. Además, durante la radioterapia, la necroptosis ZBP1-MLKL promueve la activación de STING y la respuesta de IFN tipo I en células tumorales que acumulan ADNmt citoplásmico. La necroptosis mediada por ZBP1-se puede mejorar mediante la ablación del gen caspasa-8 en células tumorales para mejorar los efectos de la radioterapia. La fisetina es un flavonoide natural que se utiliza habitualmente para inhibir el desarrollo del cáncer. Promovió la muerte de líneas celulares de cáncer de ovario humano mediante necroptosis mediada por ZBP1-y otros mecanismos [107]. Sin embargo, el mecanismo de muerte celular inducida por fisetina y su aplicación requieren más investigación. La muerte celular mediada por ZBP1-y otras vías de señales intracelulares también ocurren en enfermedades neurodegenerativas, una variedad de inflamaciones, infecciones fúngicas, bacterianas y por T. gond ii, y otras patologías. Todo tipo de enfermedades están relacionadas con la necroptosis, lo que sugiere la necesidad de identificar su mecanismo en diferentes patologías.

5. Regulación y perspectivas de la ZBP1

Durante la regulación de ZBP1, estudios recientes han identificado varias moléculas importantes que podrían afectar la función de ZBP1 en diferentes aspectos. A nivel de transcripción, IRF1 y HSF1 regulan ZBP1 y así promueven la expresión de ZBP1. TRF3-Thr-AGT disminuye ZBP1. IRF1 es un miembro de la familia IRF de factores de transcripción y se identificó por primera vez como el activador de la transcripción del IFN y del gen estimulado por IFN (ISG) [131]. En células deficientes en IRF1 infectadas con IAV, el nivel de expresión de ZBP1 estaba regulado negativamente, lo que también se confirmó en una variedad de células y bajo diferentes condiciones de estimulación [109]. El efecto regulador de HSF1 sobre ZBP1 es el mismo que el descrito anteriormente [104]. Había un sitio de unión a HSF1 en la región promotora de ZBP1, y la eliminación de este sitio o HSF1 inhibió el aumento en la expresión de ZBP1 inducido por el estrés por calor. El ARN de transferencia endógeno (ARNt) es un tipo de ARN no codificante, y su ARN pequeño derivado (ARNts) está relacionado con muchas enfermedades [132,133]. Se ha demostrado que el TRF3-Thr-AGT analizado en ellos está estrechamente relacionado con el desarrollo de pancreatitis aguda (PA). La bioinformática predice que TRF3-Thr-AGT puede unirse a las 30 regiones no traducidas (30 UTR) de ZBP1. El experimento también demostró que la inhibición de la sobreexpresión de TRF3-Thr-AGT en la muerte celular en el modelo AP podría eliminarse mediante la regulación positiva de ZBP1 [134]. Sugiere que tRF3-Thr-AGT inhibe la muerte celular y la inflamación al inactivar la vía ZBP1/NLRP3. Caspasa-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 y ABT-737 promueven la muerte celular a través de una interacción mejorada entre ZBP1 y RIPK3. Por el contrario, MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24,103,138], virus del herpes simple tipo 1 (HSV1) ICP6 [139,140] y RIPK1 [21,141,142] en su mayoría portan dominios RHIM, que combinar con ZBP1 y RIPK3. En el caso de una infección por IAV, la caspasa-6 puede combinarse con RIPK3 para fortalecer la formación de PANoptosoma, y ​​tanto los agregados grandes como los pequeños de caspasa-6 son críticos para la unión de RIPK3 a ZBP1 [110]. La asociación entre TRIM34 y ZBP1 promueve el reclutamiento de RIPK3 por ZBP1, y TRIM34 media la poliubiquitinación ligada a K63-de ZBP1 en el residuo K17 [111]. Ausente en el melanoma 2 (AIM2) está un miembro de la familia de proteínas con dominio pirina y HIN, que puede reconocer el ADN bicatenario para formar un inflamasoma. En la infección por HSV1 y F. novi cida, AIM2, Pyrin y ZBP1 junto con ASC, Caspase-1, Caspase-8, RIPK3, RIPK1 y FADD forman un gran complejo multiproteico llamado AIM2 PANoptosome. que impulsa la PANoptosis [96]. ABT-737 es un fármaco mimético de homología Bcl-2 3-. En las células de cáncer de vejiga, ABT-737 induce necrosis celular cuando ZBP1 o RIPK3 son derribados, lo que se logra regulando positivamente la interacción entre ZBP1 y RIPK3 [143]. Las moléculas que pueden inhibir la interacción de ZBP1 y RIPK3 existen principalmente en virus y tienen dominios RHIM, lo que puede ser el resultado de la coevolución del virus y la defensa inmune del huésped [144]. Además, RIPK1, como molécula que induce necroptosis en la mayoría de los casos, puede combinarse competitivamente con RIPK3 en el desarrollo y con la necroptosis endógena mediada por Z-NA para desempeñar un papel inhibidor. Varias moléculas también regulan indirectamente ZBP1. PUMA puede ser inducido por necroptosis y activa la sensación de ZBP1 al promover la liberación de ADNmt [145]. El nonilfenol (NP) reduce el grado de metilación del promotor ZBP1 y promueve la expresión de ZBP1 al inhibir la unión de la región promotora de lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 y ZBP1 [146]. CBL0137 activa la necroptosis mediada por ZBP1-al promover la síntesis de Z-DNA. El descubrimiento de moléculas reguladoras adicionales en diferentes enfermedades relacionadas con ZBP1 y patógenos identificados también es una estrategia de investigación central [47]. Sin embargo, actualmente no se encuentran disponibles inhibidores químicos que afecten directamente a ZBP1.

6. Conclusiones

Los estudios que investigaron ZBP1 se originaron en sus dominios Z y RHIM, que interactúan con otras moléculas aguas arriba o aguas abajo durante la transmisión de señales. Actualmente, los estudios sugieren que ZBP1 reconoce Z-NA, mediado directamente por su segundo dominio Z en el N-terminal. Además, la necroptosis es la vía mediada por ZBP1-más estudiada. Aunque la necroptosis mediada por ZBP1-no es la vía más clásica, la necroptosis inducida por ZBP1-a través del eje RIPK3-MLKL se ha establecido en una variedad de enfermedades humanas, lo que indica que ZBP1 puede ser una potencial objetivo terapéutico. El análisis del papel clásico de ZBP1 en la infección viral también está relacionado con su papel original como sensor viral. En estudios de IAV, el ARNv mediado por DVG generó RNP y fue identificado por ZBP1. Además, ZBP1 reconoció los ácidos nucleicos endógenos. El ADNmt [29] y el ARNds [38] de ERE pueden causar una variedad de inflamaciones crónicas a través de mecanismos de defensa inmune mediados por ZBP1-. En el futuro, es necesario explorar el papel de ZBP1 en diferentes infecciones virales para determinar la secuencia del genoma que produce Z-NA. ZBP1 media otras vías de muerte celular, como la apoptosis, la piroptosis y la PANoptosis, que integra las dos primeras y la necroptosis. También es un foco de investigación actual y futura, incluida la infección por SARS-CoV-2 y el control de tumores. Vale la pena explorar el mecanismo de ZBP1 en diferentes enfermedades. En términos de regulación de ZBP1, los estudios existentes han encontrado que muchas moléculas pueden afectar la función de ZBP1 a nivel transcripcional, su interacción con su proteína e indirectamente. Es de gran importancia continuar buscando más moléculas relacionadas en estas áreas y explorar moléculas que puedan afectar la acción de ZBP1 de otras maneras. Además, existe una falta de sustancias moleculares pequeñas que puedan sintetizarse in vitro y afectar directamente la función de muerte celular mediada por ZBP1-en campos relevantes en la actualidad, que es lo que buscaremos activamente en el futuro.

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