Un papel novedoso para la fisión mitocondrial en macrófagos: inmunidad innata entrenada inducida por betaglucano

En un artículo reciente publicado en Nature Immunology, Ding et al. proporcionó nuevos conocimientos sobre el mecanismo por el cual la inmunidad innata entrenada podría erradicar el cáncer. Los autores demostraron que las partículas enteras de betaglucano (WGP) derivadas de levadura aumentaban la capacidad de respuesta de los macrófagos intersticiales pulmonares a factores derivados de tumores asociados con la inhibición posterior de la metástasis tumoral a través de una mayor citotoxicidad para las células cancerosas. Los autores identificaron el eje de fisión metabólica esfingolípido-mitocondrial en macrófagos entrenados con WGP como la vía clave responsable de este fenómeno y lo categorizaron como un mecanismo de inmunidad innata entrenada. [1]. 

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Tradicionalmente, los sistemas inmunes innato y adaptativo se diferencian por su especificidad y capacidad de memoria. Durante mucho tiempo se ha asumido que la memoria inmunológica es una característica exclusiva de la respuesta inmune adaptativa. Por otro lado, no se ha visto que las células inmunes innatas sean células que puedan retener un fenotipo de memoria. Sin embargo, en los últimos años este paradigma ha cambiado: la evidencia emergente sugiere que ciertos estímulos microbianos y ligandos endógenos inducen cambios duraderos en la función de las células inmunes innatas que aumentan su capacidad de respuesta ante la estimulación secundaria. Este proceso se ha denominado "inmunidad innata entrenada" o "inmunidad entrenada" [2]. Después del primer contacto con un estímulo entrenado que induce inmunidad, las células susceptibles sufren una reprogramación metabólica, epigenética y/o transcriptómica, lo que resulta en una mayor capacidad de respuesta a un insulto secundario.[3, 4]. 

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La inmunidad innata entrenada se ha descrito principalmente en monocitos y macrófagos [3] y posteriormente en granulocitos [5]. Estas células inmunes innatas comparten la capacidad de reconocer y responder a un amplio repertorio de estímulos; sin embargo, la mayoría de las investigaciones sobre la inmunidad innata entrenada se han centrado en la vacuna Bacille Calmette Guérin (BCG), una versión debilitada de Mycobacterium bovis y betaglucanos fúngicos de Candida albicans, Trametes versicolor o Saccharomyces cerevisiae. La inmunidad innata entrenada se ha explorado en el tratamiento de enfermedades infecciosas e inflamatorias, mientras que sólo recientemente ha surgido la posibilidad de habilitar la inmunidad entrenada como estrategia terapéutica para el cáncer. Por ejemplo, se ha demostrado que la vacuna BCG tiene efectos antitumorales en el cáncer de vejiga, el melanoma, el linfoma y la leucemia. Aunque también se ha informado que el betaglucano induce un efecto antitumoral en tumores subcutáneos primarios [5–7], no se comprende bien el mecanismo exacto por el cual las células inmunes innatas entrenadas provocan la respuesta antitumoral para controlar la progresión del cáncer. Por tanto, el papel de la inmunidad entrenada en el cáncer y su potencial terapéutico sigue sin estar claro.

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El grupo de Jun Yan de la Facultad de Medicina de la Universidad de Louisville realizó un estudio exhaustivo para investigar la inmunidad entrenada inducida por WGP derivada de levadura en macrófagos y su posible relevancia terapéutica para la enfermedad metastásica [1]. Los autores utilizaron una configuración experimental para estudiar el cáncer de pulmón y demostraron que los macrófagos de ratón y los monocitos humanos tratados con WGP exhibieron una respuesta mejorada entrenada al contacto directo con células tumorales o exposición a factores solubles derivados de tumores, como el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF). . Es importante destacar que WGP también podría inducir inmunidad entrenada in vivo, aumentando la producción de células mieloides en la médula ósea sin inflamación sistémica en los tejidos. Por ejemplo, los ratones tratados con WGP o los ratones con médula ósea reconstituida de ratones entrenados con WGP tuvieron una supervivencia prolongada y una carga tumoral significativamente reducida en los pulmones después de la inyección intravenosa de células de cáncer de pulmón o en ratones K-rasLA1 con desarrollo espontáneo de cáncer de pulmón. Curiosamente, el entrenamiento mediado por WGP y el control de metástasis se asociaron explícitamente con las funciones de los macrófagos intersticiales pulmonares que se originan en la médula ósea, pero no con los macrófagos alveolares, y no dependieron de los neutrófilos ni de las células B y T, lo que se ha demostrado elegantemente mediante el uso de neutralización y agotamiento. enfoques en varios modelos tumorales. Sin embargo, el entrenamiento mediado por WGP mejoró las respuestas de las células T en ratones con tumores debido a una proporción reducida de células T reguladoras, una disminución de las frecuencias de PD-1-CD4+ y CD8+ T positivas células y alta producción de TNF-derivado de células T. Además, la transferencia adoptiva de macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM) entrenados con WGP in vitro en ratones ingenuos que posteriormente fueron trasplantados con células de cáncer de pulmón redujo significativamente la carga tumoral en los pulmones, lo que sugiere un uso potencial de BMDM entrenados como célula adoptiva. Terapia en cáncer. Para probar más a fondo las posibles implicaciones clínicas, los autores utilizaron múltiples modelos de ratones con enfermedades metastásicas y demostraron que las metástasis de melanoma y cáncer de mama en los pulmones y la diseminación de células de linfoma en el hígado se redujeron sustancialmente en ratones tratados con WGP, enfatizando el beneficio sistémico de los ratones entrenados. inmunidad para controlar eficazmente la tumorigénesis y metástasis pulmonares (Fig. 1).

Ding et al. realizó una búsqueda muy detallada del mecanismo molecular subyacente al entrenamiento mediado por WGP en macrófagos.

Fig. 1 Los macrófagos entrenados con partículas completas de betaglucano (WGP) inhiben la metástasis tumoral. Los macrófagos pulmonares intersticiales que se originan en la médula ósea pueden entrenarse con WGP in vivo y desarrollar una mayor capacidad de respuesta a las células tumorales o factores solubles derivados de tumores. Como resultado, los macrófagos entrenados inhiben la metástasis pulmonar debido a una mayor producción de TNF, una mayor fagocitosis y citotoxicidad para las células tumorales y la modulación de las respuestas de las células T. El entrenamiento inmunológico innato está mediado por una mayor síntesis de esfingolípidos y la posterior acumulación de S1P en macrófagos, lo que da como resultado la fisión mitocondrial regulada por Drp1-, que es necesaria para aumentar la producción de ROS mitocondrial y la respiración, así como un aumento de la citotoxicidad y el TNF- producción

Observaron que WGP aumentaba la producción de TNF- en macrófagos intersticiales de pulmón y mejoraba su capacidad fagocítica y su citotoxicidad para las células tumorales. Curiosamente, las vías publicadas anteriormente implicadas en la inducción de inmunidad entrenada, incluidas las vías del inflamasoma mTOR/HIF-1 o Nlrp3 y IL-1/IL-1R [4], no desempeñaron un papel en Entrenamiento de macrófagos mediado por WGP. En cambio, la vía de fisión mitocondrial mediada por esfingolípidos fue responsable de la inmunidad entrenada inducida por WGP en macrófagos y el posterior control de la metástasis. El metabolito esfingosina-1-fosfato (S1P) mejoró la capacidad respiratoria y la producción de mtROS en macrófagos entrenados con WGP y aumentó su diferenciación, migración y supervivencia. Curiosamente, la proteína relacionada con la dinamina -1 (Drp1) fue necesaria para estas respuestas funcionales y fue activada por S1P. La presencia de la vía S1P-Drp1 que conduce a la fisión mitocondrial se ha descrito previamente en las células T [8]. Estos hallazgos sugieren que la fisión mitocondrial es esencial para la inmunidad entrenada de los macrófagos inducida por WGP, lo que resulta en la prevención, al menos parcialmente, de la enfermedad metastásica (Fig. 1).

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En resumen, Ding et al. descubrió un nuevo mecanismo para la inmunidad entrenada en macrófagos inducida por WGP con implicaciones para el tratamiento de tumores primarios y metastásicos. Esta estrategia podría ser adecuada para pacientes que requieren terapias adyuvantes para prevenir la aparición de metástasis pulmonares. Sin embargo, actualmente no está claro si la inmunidad entrenada con WGP también puede ser eficaz contra la diseminación de células cancerosas a otros órganos. Dadas las numerosas y diversas fuentes y procesamiento del betaglucano, uno de los mayores desafíos esperados es la estandarización de las moléculas adecuadas para uso clínico. Por otro lado, se puede lograr un aumento de la fisión mitocondrial y de la capacidad respiratoria mediante fármacos específicos [9]. Además, la acumulación de S1P también podría lograrse mediante el uso de doxorrubicina [10]. Estos enfoques farmacológicos podrían ser estrategias futuras interesantes para la inducción de la memoria innata en los macrófagos, que podrían fabricarse de forma inmediata para la terapia celular adoptiva contra el cáncer.

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REFERENCIAS

1. Ding C, Shrestha R, Zhu X, Geller AE, Wu S, Woeste MR, et al. Inducir inmunidad entrenada en macrófagos prometastásicos para controlar la metástasis tumoral. Nat Inmunol. 2023;24:239–54. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01388-8

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Definición de inmunidad entrenada y su papel en la salud y la enfermedad. Nat Rev Inmunol. 2020;20:375–88. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6

3. Saeed S, Quintin J, Kerstens HHD, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, et al. Programación epigenética de diferenciación de monocitos a macrófagos e inmunidad innata entrenada. Ciencia. 2014;345:1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086

4. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. MTOR y HIF-1 -glucólisis aeróbica mediada como base metabólica para la inmunidad entrenada. Ciencia. 2014;345:1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684

5. Kalafati L, Kourtzelis I, Schulte-Schrepping J, Li X, Hatzioannou A, Grinenko T, et al. El entrenamiento inmunológico innato de la granulopoyesis promueve la actividad antitumoral. Celúla. 2020;183:771–785.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

6. Geller A, Shrestha R, Yan J. -glucano derivado de levadura en el cáncer: usos novedosos de una terapia tradicional. Int J Mol Sci 2019;20:3618. https://doi.org/10.3390/ijms20153618

7. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourits VP, Willemsen L, et al. La terapia nanobiológica entrenada que promueve la inmunidad suprime el crecimiento tumoral y potencia la inhibición de los puntos de control. Celúla. 2020;183:786–801.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

8. Tian L, Wu Y, Choi HJ, Sui X, Li X, Sofi MH, et al. La señalización S1P/S1PR1 regula diferencialmente la respuesta alogénica de las células T CD4 y CD8 mediante la modulación de la fisión mitocondrial. Inmunol celular Mol. 2022;19:1235–50. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00921

9. Singh A, Faccenda D, Campanella M. Avances farmacológicos en la terapia mitocondrial. EBioMedicina. 2021;65:103244. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103244

10. Bonica J, Clarke CJ, Obeid LM, Luberto C, Hannun YA. La regulación positiva de la esfingosina quinasa 1 en respuesta a la doxorrubicina genera una respuesta angiogénica mediante la estabilización de Snail. FASEB J. 2023;37:e22787. https://doi.org/10.1096/fj.202201066R