Un estudio observacional emparejado con puntuación de propensión de Remdesivir en pacientes con COVID-19 y enfermedad renal grave
Nov 30, 2023
Abstracto
Antecedentes Actualmente, Remdesivir no está aprobado para pacientes con eGFR, 30 ml/min por 1,73 m2. Nuestro objetivo fue determinar la seguridad de remdesivir enpacientes con insuficiencia renal.
Métodos Este estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con COVID-19 hospitalizados entre mayo de 2020 y enero de 2021 con eGFR, 30 ml/min por 1,73 m2 que recibieron remdesivir y controles históricos con COVID-19 hospitalizados entre marzo 1 de abril de 2020 y 30 de abril de 2020 antes de la autorización de uso de emergencia de remdesivir dentro de un gran sistema de atención médica. Los pacientes fueron emparejados 1:1 mediante puntuaciones de propensión que tenían en cuenta los factores asociados con la asignación del tratamiento. Los eventos adversos y los resultados hospitalarios se registraron mediante revisión manual de historias clínicas.
Resultados La cohorte general incluyó a 34 pacientes hospitalizados que iniciaron remdesivir dentro de las 72 horas posteriores al ingreso hospitalario con eGFR, 30 ml/min por 1,73 m2 y 217 controles de COVID-19 con eGFR, 30 ml/min por 1,73 m2. La cohorte emparejada por puntuación de propensión incluyó 31 pacientes tratados con remdesivir y 31 controles no tratados con remdesivir. La edad media fue de 74,0 (DE 513,8) años, el 57% eran mujeres y el 68% eran participantes blancos. Un total del 26% padecía ESKD. Entre los pacientes que no estaban en diálisis antes de iniciar remdesivir, uno desarrollóempeoramiento de la función renal(definido como un aumento del 50 % en la creatinina o el inicio de KRT) en comparación con tres en el grupo de control histórico. No hubo un mayor riesgo de arritmia cardíaca, paro cardíaco, alteración del estado mental o anemia clínicamente significativa o anomalías en las pruebas de función hepática. Hubo una significativamayor riesgo de hiperglucemia, lo que puede explicarse en parte por el mayor uso dedexametasona en la población tratada con remdesivir.
Conclusiones En este estudio emparejado por puntuación de propensión, la nueva administración fue bien tolerada en pacientes con eGFR, 30 ml/min por 1,73 m2.
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Introducción
Ha habido más de 200 millones de casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en todo el mundo hasta el 10 de agosto de 2021 (1). La COVID-19 grave puede causar lesiones multiorgánicas (2,3) y la IRA se ha convertido en una complicación común de la COVID-19. En la primera ola de la pandemia, múltiples estudios demostraron que la tasa de IRA entre los pacientes hospitalizados estaba entre el 17% y el 37%; sin embargo, con las mejoras en la atención, la tasa de IRA ha disminuido (4–11). Sin embargo, los pacientes con eGFR baja debido a IRA o ERC preexistente y los pacientes con ESKD tienen un riesgo significativamente mayor de muerte por COVID-19 (12,13).
Remdesivir es el único tratamiento antiviral aprobado para el tratamiento de la COVID-19 en pacientes conCOVID grave-19. Sin embargo, debido a las preocupaciones sobre la toxicidad potencial del fármaco en pacientes connefropatíaEn relación con el metabolismo y la eliminación de remdesivir y la posible acumulación de su excipiente sulfobutiléter-b-ciclodextrina (SBECD), la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos establece que remdesivir no se recomienda en pacientes con eGFR <30 ml/min por 1,73 m2. Remdesivir es un profármaco que, después de metabolizarse a trifosfato de remdesivir, actúa como un análogo del ATP, compitiendo por la incorporación por la ARN polimerasa dependiente de ARN e interfiriendo con la replicación del ARN viral. Los efectos secundarios poco frecuentes pero graves del remdesivir incluyen transaminitis y reacciones de hipersensibilidad/infusión (14).
Dada la duración limitada del tratamiento (5 días) y la concentración relativamente baja del excipiente SBECD, se ha sugerido que los beneficios de remdesivir pueden superar los riesgos en pacientes seleccionados con eGFR <30 ml/min por 1,73 m2 que se presentan temprano en el curso de su enfermedad. cuándo es más probable que la terapia antiviral sea eficaz (15). Por lo tanto, dentro de nuestra red de atención médica, se ofreció remdesivir fuera de etiqueta a pacientes con eGFR <30 ml/min por 1,73 m2 cuando los expertos en enfermedades infecciosas y nefrólogos coincidieron en que estos beneficios potenciales superaban los riesgos. Existe un pequeño número de series de casos de uso de remdesivir en pacientes con eGFR <30 ml/min por 1,73 m2; sin embargo, ninguna serie anterior incluía comparadores coincidentes. Para abordar esta brecha de conocimiento, buscamos comparar el riesgo de eventos clave de seguridad y resultados hospitalarios en pacientes tratados con reentrega con pacientes emparejados por puntaje de propensión que no recibieron reentrega durante la fase inicial del primer aumento de COVID-19 en Boston, Massachusetts cuando la reenvío aún no estaba disponible (5 de marzo de 2020 al 30 de abril de 2020).
Materiales y métodos
Población de pacientes y adquisición de datos
Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo, observacional, de adultos hospitalizados con COVID-19 dentro del sistema de atención médica Mass General Brigham (MGB) ubicado en la región de Boston. Los criterios de inclusión para los pacientes tratados con remdesivir fueron (1) recibir remdesivir dentro de las 72 horas posteriores al ingreso hospitalario y (2) recibir KRT o eGFR, 30 ml/min por 1,73 m2 según su nivel de creatinina justo antes de la primera dosis. de la administración de remdesivir. La eGFR se calculó mediante la ecuación de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (16). Se excluyó a los pacientes si habían comenzado a tomar remdesivir antes de su transferencia a nuestro sistema de atención médica desde un hospital externo porque no pudimos evaluar los estudios de laboratorio iniciales en estos pacientes. Se identificaron posibles comparadores históricos utilizando el Registro de datos de pacientes de investigación (RPDR) de MGB para identificar pacientes consecutivos diagnosticados con COVID-19 mediante RT-PCR entre el 1 de marzo de 2020 y el 30 de abril de 2020 que estuvieron hospitalizados durante 0,24 horas y tuvieron TFGe < 30 ml/min por 1,73 m2 dentro de las primeras 72 horas del ingreso. Desarrollamos criterios de inclusión/exclusión a priori para identificar candidatos que habrían calificado para remdesivir si hubieran sido admitidos después de la autorización de uso de emergencia (EUA) cuando remdesivir estuvo disponible. Los criterios de inclusión para comparadores históricos incluyeron (1) ingreso por COVID-19 con saturación de oxígeno #94% con aire ambiente o que requirieron oxígeno suplementario dentro de las 72 horas posteriores al ingreso y (2) eGFR <30 ml/min por 1,73 m2 o recibir KRT dentro de las primeras 72 horas posteriores al ingreso. Los criterios de exclusión incluyeron (1) evidencia de enfermedad hepática descompensada dentro de las 72 horas posteriores al ingreso, (2) inscripción en un ensayo controlado con placebo de reentrega, (3) inicio de cuidados paliativos antes de recibir terapias dirigidas por COVID-19, o (4 ) traslado desde una instalación externa.
Las características de los pacientes, incluidos datos demográficos, pruebas de laboratorio, diagnóstico y medicamentos, se obtuvieron del MGB RPDR, que es el depósito central de datos del MGB utilizado con fines de investigación y mejora de la calidad (17,18). La raza/etnicidad se definió incorporando datos de raza y el idioma principal hablado utilizando un algoritmo que se muestra en la Tabla complementaria 1. La creatinina previa al tratamiento se definió por el valor de creatinina sérica justo antes del inicio de remdesivir. La creatinina inicial "prehospitalaria" se determinó mediante revisión de la historia clínica según el siguiente algoritmo. Cuando estuvo disponible, se utilizó el valor de creatinina ambulatoria más cercano entre 14 y 365 días antes del ingreso; si no estaba disponible, se utilizó la creatinina sérica mínima durante la estancia hospitalaria. La ERC se definió como una creatinina basal "prehospitalaria" que correspondía a una TFGe <60 ml/min por 1,73 m2. Las comorbilidades se definieron por la presencia de al menos dos diagnósticos, códigos 9/10 de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) utilizando el "dominio de diagnóstico" (Tabla complementaria 2). Los medicamentos de referencia se definieron por al menos una instancia de un medicamento recetado dentro del año posterior al inicio obtenido del "dominio de medicamentos" (Tabla complementaria 3). Los estudios de laboratorio se definieron por el peor valor dentro de las 72 horas posteriores al ingreso. La puntuación de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica (SOFA) se calculó según la ecuación de Vincent et al. (19) utilizando los valores más graves obtenidos antes del inicio de remdesivir o dentro de las 72 horas posteriores al ingreso para pacientes y controles, respectivamente.
Dos médicos (RS y MES) realizaron una revisión manual de las historias clínicas y revisaron cada nota del médico y de enfermería para determinar los eventos adversos para todos los pacientes de casos y controles. Los pacientes tratados con remdesivir fueron revisados durante todo su ciclo de remdesivir más 48 horas después (normalmente correspondientes a 7 días), y los pacientes de control fueron revisados durante los primeros 7 días de hospitalización. Los eventos clínicos adversos de interés fueron arritmia cardíaca, paro cardíaco, convulsiones y alteración del estado mental. Los eventos adversos de interés en el laboratorio fueron transaminitis (más de cinco veces el límite superior normal para aspartasa aminotransferasa [AST] y alanina aminotransferasa [ALT]), empeoramiento de la función renal, anemia (hemoglobina, 8 g/dl) e hiperglucemia (en sangre). glucosa .200 mg/dl). El empeoramiento de la función renal se definió como un aumento de la creatinina sérica >50% para todos los pacientes que no estaban en KRT antes del inicio. Para los pacientes tratados con remdesivir, la creatinina previa al tratamiento fue el valor justo antes de la primera dosis administrada de remdesivir; para los pacientes control, se utilizó la creatinina de admisión. Todos los eventos adversos de interés se definieron a priori.
Nuestra junta de revisión institucional aprobó el protocolo y renunció a la necesidad de consentimiento informado. La investigación se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki.
Análisis estadístico
Las características iniciales se describieron utilizando medias y DE o medianas y rangos intercuartílicos para variables continuas y frecuencias y porcentajes para variables categóricas.
Para minimizar el sesgo de la asignación de tratamientos no aleatorios, los pacientes tratados con remdesivir se emparejaron con controles no tratados con remdesivir mediante una puntuación de propensión (PS). Los PS se determinaron primero sobre la base de un modelo de regresión logística multivariante que estimaba la probabilidad de recibir remdesivir. Las covariables incluidas en el modelo de regresión logística fueron la edad; sexo; raza/etnicidad; Puntuación SOFA; ventilación mecánica invasiva dentro de las 72 horas posteriores al ingreso; nivel de creatinina previo al tratamiento/ingreso; y antecedentes de hipertensión, diabetes mellitus, ESKD y trasplante previo de órganos sólidos. Para los pacientes con ESKD, el nivel de creatinina al ingreso se imputó como 10 mg/dl porque los valores de creatinina para estos pacientes se modifican con la diálisis. Luego emparejamos a los pacientes tratados con remdesivir y los controles no tratados con remdesivir utilizando una coincidencia codiciosa del vecino más cercano 1:1 sin reemplazo y un calibre de 0,1 SD del PS. Se calcularon diferencias estandarizadas para los pacientes y los controles antes y después del emparejamiento (20,21).
Después del emparejamiento de PS, los resultados de los pacientes se examinaron mediante la prueba de McNemar para resultados binarios (proporción que experimentó eventos clínicos adversos, mortalidad por todas las causas 28-día) y la prueba t pareada o la prueba de rangos con signo de Wilcoxon para resultados continuos (hemoglobina más baja y AST, ALT y glucosa en sangre más altos), según corresponda. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS versión 16. Todos los valores de P fueron bilaterales y P50,05 se consideró estadísticamente significativo.
Figura 1.|Flujo de pacientes y exclusiones. COVID-19, enfermedad por coronavirus 2019; EUA, autorización de uso de emergencia; O2, oxígeno.
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