Revista de patología toxicológica Ⅱ

Tumor anfófilo-vacuolar de la rata.

En ratas, hay una respuesta espontánea.tumor del túbulo renalque ha sido plenamente reconocido sólo en los últimos 20 años. Esta neoplasia tiene características epitelialesmorfologíapermitiendo su separación de las neoplasias renales inducidas por carcinógenos renales. Este tumor espontáneo del túbulo renal, denominado tumor vacuolar anfófilo (AV), se ha encontrado en estudios a largo plazo realizados en Estados Unidos, Europa, Gran Bretaña y Japón. Ocurre en ratas de diversas cepas, incluidas las cepas Fischer 344, Sprague-Dawley y Wistar9,10, y afecta a ambos sexos. El autor se dio cuenta por primera vez de esta neoplasia distintiva en 1994 en 90-estudios de toxicidad de un día11, aunque también había sido reportada por otros grupos12. El informe de Thurman et al12 fue muy significativo porque identificó que estas neoplasias podrían ocurrir en compañeros de camada, lo que sugiere que esta proliferación podría tener una base genética.

El distintivola morfología incluyeCélulas epiteliales bien desarrolladas, a menudo grandes, con carácter de tinción eosinófilo o anfófilo y vacuolas citoplasmáticas. Las vacuolas pueden ser vacuolas intracelulares o representar una formación de minilumen donde el perímetro de la vacuola lo aportan varias células vecinas. Los núcleos suelen ser bastante grandes y pueden contener un nucléolo hipertrófico. Los tumores pueden ser adenomas o carcinomas. Parecen surgir en la corteza, a partir de focos de hiperplasia atípica. Con el crecimiento, los carcinomas se desarrollan como lóbulos bien definidos de células tumorales, frecuentemente con un área central de degeneración celular. Los carcinomas sobresalen de la superficie del riñón y su parte más ancha se encuentra en la corteza. Por lo general, el tumor se extiende en forma de cuña y ahusándose hacia las franjas externa e interna de la médula externa. Ocasionalmente se desarrollan lóbulos basófilos, pero el examen de toda el área del tumor generalmente revela el carácter distintivo, teñido y vacuolar en algunas partes. No hay constancia de que este fenotipo tumoral sea capaz de metastatizar.

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La aparición de este tipo de tumor se estudió en detalle en el tejido renal archivado en los Archivos NTP 9 . Este Archivo tenía 150 estudios a largo plazo en los que se habían registrado tumores de túbulos renales, lo que representa un grupo de unas 90,000 ratas, predominantemente de la cepa Fischer 344. De estas ratas, a 1.012 se les había diagnosticado un tumor del túbulo renal. El reexamen histológico de cada uno de estos tumores mostró que la mitad de los estudios con este diagnóstico (74) tenían al menos un tumor con fenotipo AV. Por lo tanto, la neoplasia es poco común, con una incidencia de aproximadamente el 0,1 % en estudios de 2- años, pero se encuentra con relativa frecuencia en aproximadamente el 50 % de los estudios a largo plazo diagnosticados con tumores de túbulos renales. Ninguna de las lesiones en esta encuesta de 74 estudios había metastatizado. La mayoría de los estudios con tumores AV tenían una sola neoplasia de este tipo, pero el número de tumores AV en un estudio varió de 1 a 5. Esta distribución nuevamente sugirió que una sola camada en el estudio pudo haber portado un defecto genético. El análisis estadístico de los datos de esta revisión histológica mostró que el tipo de tumor distintivo era espontáneo y no tenía asociación con la exposición química9. Por lo tanto, los tumores de este fenotipo distintivo no deben incluirse en los recuentos de tumores renales en los bioensayos de cáncer, sino que deben registrarse por separado.

El carcinoma único en los machos que recibieron dosis altas del estudio de quercetina NTP fue incuestionable de fenotipo AV (Figura 5) y, por lo tanto, de origen espontáneo. Al resumir el número de lesiones neoplásicas relacionadas con la quercetina, excluyendo los focos proliferativos de CPN y las lesiones AV, hubo un aumento modesto en los focos de preneoplasia y adenomas, pero ningún carcinoma en ratas macho con dosis altas. Ese modesto aumento en los focos de hiperplasia tubular atípica y adenomas se asoció con la exacerbación del CPN.

Túbulos quísticos en el ratón CD-1.

En varias ocasiones, este autor ha encontrado una predisposición en el ratón CD-1 a desarrollar túbulos renales quísticos solitarios o esporádicos en la corteza (Hard GC, observaciones no publicadas). Esta situación parece conducir al desarrollo de adenomas de túbulos renales y carcinomas banales. Los tumores son ligeramente basófilos y se localizan inicialmente en la corteza, donde se encuentran los túbulos quísticos esporádicos. En un estudio, hubo etapas intermedias de hiperplasia y formación temprana de adenoma en los túbulos quísticos, lo que proporciona un vínculo definitivo entre el túbulo quístico y la neoplasia del túbulo renal. Sin embargo, la incidencia de túbulos quísticos no se correlacionó con la exposición al artículo de prueba, sino que ocurrió espontáneamente en todos los grupos, incluidos los ratones de control. Los tumores fueron más prevalentes en los ratones machos que recibieron dosis altas, pero se trataba de una dosis muy alta que excedía las pautas de las autoridades reguladoras para la selección de dosis altas. Una exposición tan alta muy probablemente daría lugar a la saturación de las vías metabólicas, lo que daría lugar a perfiles metabólicos muy diferentes de los que se producen en condiciones realistas de exposición, predisponiendo así al estrés biológico13,14,15. Además, el artículo de prueba no indujo ninguna indicación patológica de lesión de las células del túbulo renal en ningún momento, incluidas las exposiciones a las 4 semanas, 52 semanas y 104 semanas. Tampoco hubo un aumento de la respuesta mitótica en los túbulos renales, lo que habría ocurrido si hubiera habido alguna actividad compensatoria inducida químicamente para reemplazar el epitelio tubular dañado químicamente. Se concluyó que las neoplasias de los túbulos renales en este estudio con ratones se debían al desarrollo espontáneo de túbulos quísticos con revestimiento celular anormal, probablemente como resultado de una aberración genética. Este caso representa otro ejemplo del desarrollo espontáneo de tumores del túbulo renal que no debe atribuirse a una respuesta al artículo de prueba.

3). cariomegalia

Un núcleo notablemente agrandado en una célula del túbulo renal (Figura 6), conocido como cariomegalia, se ha considerado durante mucho tiempo como un hallazgo adverso que podría predecir el desarrollo de tumores del túbulo renal e identificar las sustancias químicas inductoras como posibles carcinógenos renales 16, 17, 18. 19, 20 . En 2018, el autor realizó una revisión de la literatura sobre la cariomegalia en animales de laboratorio y humanos21. Se ha informado que al menos 50 sustancias químicas/sustancias inducen esta alteración nuclear en ratas, pero es mucho menos común en ratones y otros animales de laboratorio21. Varias sustancias químicas que inducen este cambio en ratas no producen el mismo efecto en otras especies. De particular potencia en la rata es el componente alimentario lisinoalanina y la micotoxina ocratoxina A. Ambos compuestos han sido probados en otras especies de animales de laboratorio, con resultados negativos. Se requirió alimentar con una dosis excesivamente alta de lisinoalanina, 10,000 ppm a ratones suizos, para provocar una respuesta mínima de cariomegalia en esta especie en comparación con 50 ppm en la rata22. Una revisión de la literatura indica que la rata tiene predisposición a desarrollar cariomegalia como respuesta a la toxicidad química21. Esta revisión de la literatura también demostró que la cariomegalia en el riñón de rata no es un predictor confiable detumor renaldesarrollo El modesto aumento en el tamaño nuclear del túbulo renal no se limita a la exposición química sino que también ocurre en algunas condiciones fisiológicas. Se sabe desde hace muchas décadas que, en general, el volumen nuclear se duplica con cada aumento en el nivel de ploidía 23. Durante el ciclo celular, hay un cambio en la ploidía de 2n a 4n en la fase de síntesis de ADN (S), que persiste hasta la Fase G2. También hay un aumento en el tamaño nuclear (hasta duplicarse) en condiciones patológicas como la isquemia renal temporal 24 y después de una nefrectomía unilateral 25. Por lo tanto, el umbral para diagnosticar la cariomegalia de los túbulos renales debe establecerse en un nivel de ploidía que discrimine lo anormal de lo normal. Se sugiere que este umbral sea al menos 4 veces el tamaño normal del núcleo del túbulo (octaploidía) para diagnosticar la cariomegalia del túbulo renal.

La cariomegalia es rara en los riñones humanos y los casos ocasionales observados en la biopsia renal o en el tejido de la autopsia provienen de pacientes con una condición genética denominada nefritis intersticial cariomegálica (KIN). Zhou y 43 coautores26 demostraron que esta afección es causada por una mutación autosómica recesiva del gen FAN1, cuya proteína funciona en la reparación de los enlaces cruzados intersticiales del ADN dentro de la vía de respuesta al daño del ADN de la anemia de Fanconi. Ocasionalmente también se ha observado cariomegalia en el riñón humano en pacientes con VIH que han recibido el medicamento antiviral tenofovir, pero esta asociación parece ser inconsistente27. Aunque la rata está especialmente predispuesta a responder a una lesión tóxica inducida químicamente con cariomegalia del túbulo renal, la cariomegalia del túbulo renal en la rata no se asocia consistentemente con el desarrollo de tumores del túbulo renal o sus precursores21. Por lo tanto, la cariomegalia en el riñón de rata se considera un predictor inexacto del potencial cancerígeno renal de las sustancias químicas.

Divulgación de posibles conflictos de intereses: El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias

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