Un estudio de cohorte prospectivo de lesión renal aguda y resultados renales, eventos cardiovasculares y muerte

Para más información: emily.li@wecistanche.com

T. Alp Ikizler, Chirag R. Parikh, Jonathan Himmelfarb, Vernon M. Chinchilli, Kathleen D. Liu, Steven G. Coca, Amit X. Garg, Chi-yuan Hsu, Edward D. Siew, Mark M. Wurfel, Lorraine B Ware, Georgia Brown Faulkner, Thida C. Tan, James S. Kaufman11, Paul L. Kimmel y Alan S. Go; para los investigadores del estudio ASSESS-AKI

1 División de Nefrología e Hipertensión, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, Tennessee, EE. UU.;

2 División de Nefrología, Departamento de Medicina, Escuela de Medicina Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, EE. UU.;

3 Instituto de Investigación del Riñón, Departamento de Medicina, Universidad de Washington, Seattle, Washington, EE. UU.;

4 Departamento de Ciencias de la Salud Pública, Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Pensilvania, Hershey, Pensilvania, EE. UU.;

5 División de Nefrología, Departamento de Medicina, Universidad de California, Facultad de Medicina de San Francisco, San Francisco, California, EE. UU.;

6 División de Nefrología, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, Nueva York, EE. UU.;

7 División de Nefrología, Departamento de Medicina, Western University, London, Ontario, Canadá;

8 División de Medicina Pulmonar, de Cuidados Críticos y del Sueño, Universidad de Washington, Seattle, Washington, EE. UU.;

9 División de Alergia, Cuidados Pulmonares y Críticos, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, Tennessee, EE. UU.;

10 División de Investigación, Kaiser Permanente del Norte de California, Oakland, California, EE. UU.;

11 Renal Section, Veterans Affairs New York Harbor Health Care System y New York University School of Medicine, New York, New York, EE. UU.;

12 División de Enfermedades Renales, Urológicas y Hematológicas, Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades Digestivas yRiñónEnfermedades, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, EE. UU.;

13 Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Universidad de California, San Francisco, San Francisco, California, EE. UU.; y

14 Departamentos de Medicina (Nefrología), Investigación y Políticas de Salud, Universidad de Stanford, Stanford, California, EE. UU.

Resumen

Agudoriñónlesión(AKI) se ha asociado con riesgos excesivos de muerte,riñónenfermedadprogresión y eventos cardiovasculares, aunque los estudios previos tienen importantes limitaciones. Para examinar esto más a fondo, estudiamos prospectivamente a adultos de cuatro centros clínicos que sobrevivieron tres meses o más después de la hospitalización con o sin AKI que fueron emparejados en el centro, estado de ERC previo a la admisión y una puntuación de prioridad integrada basada en la edad, enfermedad cardiovascular previa o diabetes mellitus, tasa de filtración glomerular estimada previa al ingreso (eGFR) y tratamiento en la unidad de cuidados intensivos durante la hospitalización índice entre diciembre 2009-febrero de 2015, con seguimiento hasta noviembre de 2018. Todos los participantes tenían evaluaciones deriñónfunciónantes (TFGe) y a los tres meses y anualmente (TFGe y proteinuria) después de la hospitalización índice. Las asociaciones de AKI con los resultados se examinaron después de tener en cuenta los factores previos al ingreso y tres meses posteriores al alta. Entre 769 AKI (73 % Etapa 1, 14 % Etapa 2, 13 % Etapa 3) y 769 adultos sin AK emparejados, AKI se asoció con tasas ajustadas más altas de ERC incidente (razón de riesgo ajustada 3.98, intervalo de confianza del 95 % 2.{ {16}}.31), progresión de la ERC (2.37,1.28-4.39), eventos de insuficiencia cardíaca (1.68,1.22-2.31) y muerte por todas las causas (1.78, 1. 24-2.56), la LRA no se asoció con eventos cardiovasculares ateroscleróticos importantes en el análisis multivariable (0.95,0.70-1.28). Después de tener en cuenta el grado de recuperación de la función renal y la proteinuria a los tres meses del alta, las asociaciones de LRA con insuficiencia cardíaca (1,13,0.80-1,61) y muerte (1,29,{{46} }.84-1.98) se atenuaron y dejaron de ser significativos. Por lo tanto, evaluar la recuperación de la función renal y el estado de la proteinuria tres meses después de la LRA proporciona información pronóstica importante para los resultados clínicos a largo plazo.

Cistanche es bueno para la función renal

Agudoriñónlesión(AKI) refleja una caída abrupta enriñón funciónque ocurre con frecuencia entre adultos hospitalizados y se ha informado que está asociado con riesgos excesivos de muerte,riñónenfermedadprogresión y eventos cardiovasculares.1–8 La importancia potencial de la LRA se ha destacado aún más durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019.9

Sin embargo, hay limitaciones importantes de muchos estudios existentes que examinan las complicaciones clínicas después de la LRA. Estos incluyen principalmente diseños retrospectivos que son susceptibles a múltiples sesgos, falta de evaluación sistemática deriñón funciónantes y después del episodio de LRA, uso de diversas definiciones de LRA, falta de adjudicación de posibles eventos cardiovasculares e inclusión de poblaciones de estudio con diversidad demográfica limitada. Además, los pacientes hospitalizados, que pueden tener un mayor riesgo de sufrir estos eventos, no siempre se comparan con pacientes hospitalizados similares sin LRA. Además, el número limitado de estudios prospectivos existentes se ha centrado principalmente en poblaciones seleccionadas (p. ej., angiografía coronaria,10 cirugía cardíaca,11–13 o infarto de miocardio14) y no han examinado la insuficiencia cardíaca por separado con eventos cardiovasculares ateroscleróticos.

Dada la carga global de LRA y la necesidad de orientación clínica adicional basada en la evidencia, abordamos estos problemas examinando prospectivamente las asociaciones entre la LRA con consecuencias posteriores relacionadas con los riñones, insuficiencia cardíaca, eventos cardiovasculares ateroscleróticos mayores (MACE) y muerte entre pacientes emparejados. adultos que sobrevivieron a una hospitalización con o sin LRA. Presumimos que la LRA se asociaría de forma independiente con mayores riesgos de cada uno de estos eventos en presencia o ausencia de enfermedades crónicas preexistentes.riñónenfermedad(ERC).

RESULTADOS

Características basales y seguimiento

Inscribimos y emparejamos individualmente a 769 adultos con AKI y 769 adultos sin AKI, con un 39,8 por ciento con ERC preexistente (Apéndice complementario S1 y Figura 1). La distribución de pares emparejados inscritos por el centro fue 156 (20,3 por ciento) de Kaiser Permanente Northern California, 251 (32,6 por ciento) de la Universidad de Vanderbilt, 154 (20,0 por ciento) de Translational Research Investigating Biomarker Endpoints for AgudoRiñón Lesión(TRIBE-AKI) Consortium, y 208 (27,1 por ciento) de la Universidad de Washington. Entre los participantes con AKI, 561 (73 por ciento), 111 (14 por ciento) y 97 (13 por ciento) tenían estadios 1, 2 y 3 de AKI, respectivamente, con solo 26 (1.7 por ciento) de los participantes con AKI que estaban recibiendo tratamiento agudo. terapia de reemplazo renal. Además, el 48 por ciento de los episodios de AKI fueron de corta duración, el 22 por ciento fueron de duración media, el 12 por ciento fueron de larga duración y el 18 por ciento fueron de muy larga duración. Independientemente del estado de la ERC, en comparación con los participantes clasificados como sin AKI, aquellos con AKI eran modestamente más jóvenes, tenían una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ligeramente más baja antes de la admisión y tenían más probabilidades de tener una enfermedad cardiovascular previa, tener diabetes, recibir atención en un unidad de cuidados intensivos, haber sido diagnosticado con sepsis durante la hospitalización índice y tener niveles más altos de cistatina C plasmática y proteinuria en la visita inicial del estudio. Por el contrario, no hubo diferencias significativas en el origen étnico hispano, el tabaquismo o las medidas iniciales de la visita de estudio del índice de masa corporal o la presión arterial sistólica o diastólica (Tabla 1). Entre los participantes sin ERC preexistente, la proporción de mujeres fue menor que aquellos con AKI, pero no hubo una diferencia significativa en la raza autoinformada. En los participantes con ERC preexistente, no hubo diferencias significativas en el sexo entre los grupos, pero era menos probable que aquellos con AKI fueran blancos (Tabla 1).

El seguimiento medio fue de 4,5 ± 1,8 años en general, con un seguimiento medio de 4,3 ± 1,8 años en los participantes con LRA y de 4,4 ± 1,8 años en los participantes clasificados como no LRA. Durante el seguimiento, 82 participantes con LRA y 82 que no tenían LRA se retiraron del estudio.

Resultados renales

Durante el seguimiento, la incidencia de ERC fue de 4,1 por 1{{10}}0 años-persona en participantes con LRA en comparación con 1,8 por 100 años-persona en adultos emparejados que no tenían LRA ( P < 0,0001)="" (figura="" 2a).="" en="" los="" participantes="" con="" erc="" preexistente,="" la="" tasa="" de="" progresión="" de="" la="" erc="" fue="" de="" 2,1="" por="" 100="" años-persona="" en="" los="" participantes="" con="" lra="" en="" comparación="" con="" 0,7="" por="" 100="" años-persona="" en="" los="" participantes="" emparejados="" que="" no="" tenían="" lra="" (p="">< 0,0001)="" (figura="">

En un análisis multivariable entre participantes emparejados sin ERC preexistente, la LRA se asoció con una tasa ajustada 3.4- veces mayor de ERC incidente (modelo 1, Tabla 2). Un ajuste adicional por características demográficas adicionales, sepsis durante el ingreso índice y tabaquismo, estado de diabetes e índice de masa corporal en la visita inicial fortalecieron la asociación (índice de riesgo ajustado [HR]: 3,98; intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento: 2,51–6,31 ) (modelo 2, Tabla 2). La LRA se asoció con una tasa ajustada 2.3- veces más alta de progresión de la ERC en participantes emparejados (modelo 1, Tabla 2), y la asociación con la progresión de la ERC aumentó después del ajuste por posibles factores de confusión adicionales (HR ajustado: 2,37; 95 porcentaje IC: 1.28–4.39) (modelo 2, Tabla 2). Tanto para la ERC incidente como para la progresiva, también hubo una tendencia significativa (P < 0.001="" para="" la="" tendencia="" lineal)="" con="" una="" lra="" más="" grave="" y="" prolongada="" en="" los="" análisis="" multivariables="" (apéndices="" complementarios="" s2="" y="" s3).="" en="" un="" análisis="" de="" sensibilidad="" entre="" los="" participantes="" con="" aki="" y="" aquellos="" que="" no="" tenían="" aki="" exactamente="" emparejados="" en="" cada="" criterio="" de="" emparejamiento,="" los="" resultados="" fueron="" similares="" a="" los="" análisis="" principales="" (apéndice="" complementario="">

Eventos de insuficiencia cardíaca

Entre los participantes emparejados sin ERC previa, la incidencia de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue mayor en aquellos con AKI versus en aquellos sin AKI (3.0 vs.1.1 por 100 años-persona, respectivamente; P< 0.001).="" the="" pattern="" was="" similar="" in="" those="" with="" preexisting="" ckd,="" with="" a="" higher="" incidence="" in="" those="" with="" versus="" in="" those="" without="" aki="" (5.9="" vs.3.9="" per="" 100="" person-years,="" respectively;="" p="0.014)(Figure">

En el análisis multivariable entre participantes emparejados, la LRA se asoció con una tasa ajustada casi 2-veces más alta de eventos de insuficiencia cardíaca (modelo 1, Tabla 3) que se atenuó después de un ajuste adicional para posibles factores de confusión (HR ajustado: 1,68; 95 por ciento IC:1.22-2.31)(modelo 2, Tabla 3). Sin embargo, el ajuste adicional de la TFGe, la cistatina C y la proteinuria medidos en la visita inicial de 3-meses después del alta atenuaron notablemente la asociación de AKI con la hospitalización posterior por insuficiencia cardíaca que ya no era significativa (modelo 3, Tabla 3). La fuerza relativa de la asociación fue más débil en aquellos con ERC versus aquellos sin ERC preexistente, pero los patrones con ajuste multivariable fueron similares (Tabla 3).

Además, después de tener en cuenta las variables coincidentes y los posibles factores de confusión, hubo una asociación significativa de AKI más grave con la hospitalización por insuficiencia cardíaca en aquellos sin ERC preexistente (P ¼ {{0}}.022 para tendencia lineal) pero no en aquellos con ERC preexistente (P=0,62 para tendencia lineal).

La asociación en aquellos sin ERC preexistente se atenuó notablemente y dejó de ser significativa después de un ajuste adicional para las medidas de la visita inicial deriñónfuncióny proteinuria (Apéndice complementario S2). La duración más prolongada de la LRA se asoció con una tasa ajustada más alta de hospitalización por insuficiencia cardíaca en un modelo totalmente ajustado (Apéndice complementario S3). En un análisis de sensibilidad de participantes exactamente emparejados con LRA y sin LRA, los resultados fueron similares al análisis principal excepto que permaneció un riesgo ajustado 2-veces más alto de eventos de insuficiencia cardíaca asociados con LRA y sin ERC preexistente, incluso después de contabilizando las medidas de 3-meses posteriores al alta deriñónfuncióny proteinuria (Apéndice complementario S4).

Principales eventos cardiovasculares ateroscleróticos

En aquellos sin ERC subyacente, la incidencia de MACE fue de 1,5 por 100 años-persona en participantes con LRA en comparación con 1,6 por 100 años-persona en participantes emparejados clasificados como sin LRA (P ¼ 0,66). Tampoco hubo una diferencia significativa en la incidencia de MACE entre aquellos con CKD con AKI y aquellos sin AKI (3.6 vs. 3.1 por 100 años-persona, respectivamente; P=0.64) (Figura 2d). Los resultados no cambiaron en los análisis multivariables (Tabla 3). Tampoco hubo una asociación significativa entre la gravedad de AKI y MACE (Apéndice complementario S2). Los resultados fueron similares al análisis principal en un análisis de sensibilidad entre el subconjunto de participantes (AKI y no AKI) que coincidieron exactamente en todos los criterios de coincidencia (Apéndice complementario S4).

Mortalidad La mortalidad por todas las causas fue mayor en los pacientes con LRA que en los pacientes sin LRA y en presencia o ausencia de ERC preexistente (Figura 2e). Después de tener en cuenta la coincidencia y los factores de confusión adicionales, la LRA se asoció con una tasa de muerte un 78 % más alta (modelo 2, Tabla 3) que se atenuó notablemente y ya no fue significativa después de tener en cuenta el grado de recuperación renal y el estado de proteinuria a los 3 meses posteriores a la muerte. -descarga (modelo 3, tabla 3). Los resultados fueron similares en modelos completamente ajustados independientemente de la presencia de ERC preexistente (Tabla 3). Hubo una tendencia significativa de LRA más grave con un exceso de mortalidad que se atenuó y dejó de ser significativa después del ajuste por 3-meses después del alta la función renal y la proteinuria, mientras que la mayor duración de la LRA se asoció de forma independiente con una mayor mortalidad (Apéndices complementarios S2 y S3 ). En los análisis de sensibilidad en el subconjunto de participantes (AKI y no AKI) que coincidieron exactamente en todos los criterios de coincidencia, los resultados fueron similares a los análisis principales, excepto que AKI se asoció de forma independiente con una tasa casi 2-veces mayor de muerte en personas con ERC preexistente incluso después de un ajuste adicional durante 3-meses después del altariñónfuncióny proteinuria (Apéndice complementario S4).

DISCUSIÓN

En una cohorte prospectiva de sobrevivientes hospitalarios emparejados, la LRA se asoció de forma independiente con mayores riesgos posteriores de ERC incidente y ERC progresiva. En la cohorte emparejada general, la LRA también se asoció con riesgos excesivos de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte por todas las causas, independientemente de la presencia o ausencia de ERC preexistente, pero estas asociaciones se atenuaron sustancialmente y ya no fueron estadísticamente significativas después de tener en cuenta la insuficiencia cardíaca residual.riñónfuncióny proteinuria medida 3 meses después del alta. En modelos completamente ajustados estratificados por estado de ERC preexistente, también encontramos que la LRA permaneció significativamente asociada con un riesgo excesivo de eventos de insuficiencia cardíaca en pacientes sin ERC preexistente, mientras que hubo un riesgo significativamente mayor de muerte por todas las causas en aquellos con ERC preexistente. Sin embargo, AKI no se asoció significativamente con MACE, en general o en aquellos con o sin ERC preexistente.

La evaluación, la evaluación en serie y las secuelas posteriores de la enfermedad agudaRiñónLesión(ASSESS-AKI) es único ya que representa el estudio de cohorte prospectivo más grande de una amplia población de adultos cuidadosamente emparejados que sobrevivieron más o igual a 3 meses después del alta hospitalaria para examinar la asociación de AKI con eventos renales y cardiovasculares durante un largo período de seguimiento. Esta población es muy relevante clínicamente como un escenario cada vez más común que los médicos encuentran en el entorno ambulatorio de los sobrevivientes de LRA poshospitalización. Dos características clave adicionales de ASSESS-AKI en comparación con estudios anteriores son la disponibilidad preespecificada de una creatinina sérica de hospitalización previa al índice (7 a 365 días antes de la admisión) y la finalización de una visita de estudio de 3-meses después del alta como criterios de ingreso . La verdadera concentración de creatinina sérica "basal" preíndice de hospitalización nos permitió diagnosticar la LRA y su gravedad con mayor precisión utilizando los criterios actualmente recomendados. La medición sistemática de eGFR, cistatina C plasmática y proteinuria a los 3 meses posteriores al alta también fue crítica, ya que demostramos que las asociaciones generales de AKI con riesgos excesivos de insuficiencia cardíaca y muerte se atenuaron notablemente después de tener en cuenta la función renal residual y el daño. . Este hallazgo tiene importantes implicaciones en la práctica clínica porque la evaluación de la función renal y la proteinuria 3 meses después del alta, que se puede obtener fácilmente a través de atención primaria, proporcionaría información importante para el pronóstico a largo plazo. Nuestro estudio tenía varias fortalezas adicionales más allá del diseño prospectivo y el protocolo estructurado entre una cohorte emparejada que ayuda a superar muchos sesgos que pueden afectar los estudios retrospectivos. Tuvimos mediciones de seguimiento sistemáticas a largo plazo de la función renal posterior al alta y la identificación y validación de eventos de insuficiencia cardíaca y MACE utilizando criterios estandarizados. Nuestra cohorte también incluyó un conjunto geográficamente diverso de pacientes reclutados de unidades de cuidados intensivos (UCI) y entornos hospitalizados fuera de la UCI.

Nuestro estudio también tiene varias limitaciones. No se disponía de información sobre la presencia y severidad de la proteinuria antes de la hospitalización índice. Los datos tampoco estaban disponibles sobre la pendiente de eGFR previa al ingreso, así como la etiología del episodio de LRA, aunque observamos que no existe un enfoque generalmente aceptado para adjudicar con precisión la verdadera etiología de la LRA. La información sobre la presión arterial previa al ingreso tampoco estaba disponible. Dado que nuestra cohorte se basó en centros clínicos de América del Norte y se enriqueció con pacientes sometidos a cirugía cardíaca o tratados en una UCI, es posible que nuestros resultados no se generalicen por completo a todos los pacientes hospitalizados, entornos de práctica o áreas geográficas. Como estudio observacional, no podemos probar relaciones causales entre un episodio de LRA y los resultados clínicos posteriores, ya que no podemos descartar factores de confusión residuales o no medidos.

La población de sobrevivientes de AKI está creciendo en paralelo con la cantidad de pacientes que experimentan sepsis o enfermedades cardiovasculares, incluida la insuficiencia cardíaca. Nuestros hallazgos que sugieren que la LRA, incluso en su forma más leve, puede contribuir a los resultados adversos a largo plazo tienen implicaciones importantes.9 Si bien estudios anteriores han examinado la asociación de la LRA con las complicaciones renales y cardíacas en pacientes hospitalizados, muchos tienen varias limitaciones. Casi todos los estudios fueron de diseño retrospectivo con los sesgos que los acompañan, y varios se basaron solo en códigos administrativos para asignar el estado de AKI en lugar de resultados objetivos previos al ingreso y de creatinina sérica en el hospital. El estudio de Qur amplía materialmente un estudio prospectivo reciente de 968 adultos sometidos a cirugía cardíaca que encontró que la LRA se asoció con una tasa ajustada más alta del resultado compuesto de muerte u hospitalización por síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca o recibir revascularización coronaria.21

Los mecanismos por los cuales la LRA impulsa el desarrollo y la progresión de la ERC, así como el exceso de complicaciones de la insuficiencia cardíaca, no están del todo aclarados. La LRA se asocia con niveles elevados de citoquinas inflamatorias, disfunción endotelial,4 desregulación en el metabolismo mineral,25,2 y daño miocárdico. Sin embargo, los factores de riesgo compartidos entre la LRA, la ERC y las enfermedades cardiovasculares (p. ej., la edad, la diabetes, la hipertensión) y la falta de estudios sobre el mecanismo han generado cierto escepticismo acerca de una relación causal entre la LRA y los futuros resultados adversos.' Una posible explicación es que el riñón juega un papel fundamental en el manejo del sodio y el estado del volumen subsiguiente y el control de la presión arterial. La lesión tubular sufrida durante la LRA, especialmente en las formas graves, podría provocar una natriuresis alterada que puede predisponer a una congestión vascular subclínica durante la ingesta elevada de sodio.22,28–30 Esto, a su vez, daría lugar a una disfunción tubular sutil cuyos efectos sobre los riñones vulnerables pueden se acumulan con el tiempo y conducen a un círculo vicioso de episodios recurrentes de LRA, insuficiencia cardíaca y ERC progresiva.

En resumen, encontramos que la LRA se asocia de forma independiente con tasas más altas de ERC incidente y progresiva, así como con eventos posteriores de insuficiencia cardíaca y muerte entre los sobrevivientes de una hospitalización reciente. Sin embargo, después de considerar adicionalmente el grado de recuperación renal y el estado de proteinuria 3 meses después del alta, las asociaciones de LRA con insuficiencia cardíaca y muerte no fueron significativas. La LRA más grave y de mayor duración también puede estar asociada con peores resultados clínicos. Nuestro estudio proporciona nuevos datos para apoyar la evaluación sistemática del nivel deriñónfunciónrecuperación y proteinuria 3 meses después de un episodio de LRA para proporcionar información pronóstica relevante que pueda ayudar a guiar la toma de decisiones clínicas. Además, se necesita evidencia definitiva de ensayos aleatorizados para determinar si las estrategias para prevenir la LRA o las intervenciones tempranas en el curso de la LRA pueden reducir los riesgos de futuros resultados renales y cardiovasculares adversos.22

MÉTODOS

Población de estudio

El estudio ASSESS-AKI, patrocinado por el Instituto Nacional de Diabetes, Digestivo yRiñónEnfermedadesde los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., es un estudio de cohorte prospectivo y emparejado de personas hospitalizadas que experimentaron o no un episodio de LRA y sobrevivieron para completar una visita de estudio inicial en persona 3 meses después del alta. Los detalles del diseño y los métodos se han descrito previamente.31 Brevemente, 769 adultos hospitalizados que experimentaron un episodio de AKI se inscribieron entre el 1 de diciembre de 2009 y el 28 de febrero de 2015, de 4 centros clínicos de América del Norte que involucran varios entornos hospitalarios (medicina general y salas de cirugía, UCI y salas de poscirugía cardíaca), con elegibilidad confirmada en la visita inicial 3 meses después del alta. Brevemente, Kaiser Permanente Northern California reclutó participantes hospitalizados en salas médicas y quirúrgicas, así como en UCI en 4 centros médicos de Kaiser Permanente (Oakland, Walnut Creek, Hayward y San Francisco, CA). La Universidad de Vanderbilt reclutó a participantes del estudio Validation of Acute Lung Injury Biomarkers for Diagnosis (VALID) de pacientes en estado crítico32, así como de pacientes hospitalizados en el Centro Médico Vanderbilt (Nashville, TN) en UCI y salas médicas y quirúrgicas. Los investigadores de TRIBE-AKI inscribieron a participantes adultos en el Consorcio TRIBE-AKI33 durante la evaluación preoperatoria para cirugía cardíaca en la Universidad de Yale (New Haven, CT) y el Centro de Ciencias de la Salud de Londres (Ontario, Canadá). La Universidad de Washington inscribió a participantes de la UCI, así como de las salas médicas y quirúrgicas del Centro Médico Harborview (Seattle, WA).

La LRA durante la hospitalización índice se definió medianteRiñónEnfermedad: Criterios de mejora de los resultados globales (KDIGO)15 basados ​​en un aumento de $50 por ciento o $0,3 mg/dl en la concentración de creatinina sérica por encima de un valor de referencia del departamento de pacientes ambulatorios que no son de emergencia dentro de los 7 a 365 días antes de la admisión índice. Durante el mismo período, una muestra emparejada de 769 adultos hospitalizados sin

AKI en los mismos sitios se inscribieron. Nuestro objetivo era tener una amplia gama de gravedad de LRA representada, con una inscripción específica de un tercio de los participantes que tenían LRA en etapa 2 o 3.15 Los pacientes fueron emparejados individualmente en el centro de investigación clínica y el estado de ERC previo al ingreso, con emparejamiento adicional para reducir la confusión usando una puntuación de prioridad ponderada integrada (0 a 100) basada en enfermedad cardiovascular previa (30 puntos), diabetes mellitus previa (25 puntos), nivel previo al ingreso de la categoría eGFR (15–29, 30–44, 45–59 , 60–89, 90–150 ml/min por 1,73 m2) utilizando el ChronicRiñónEnfermedadEcuación de Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)34 (20 puntos), categoría de edad (18–39, 40–49, 50–59, 60–69, 70–79, 80–89 años) (15 puntos) y recibir tratamiento dentro una UCI durante la hospitalización índice (10 puntos). Los criterios detallados de inclusión y exclusión se describen en el protocolo31 y en el Apéndice S1 complementario. Brevemente, los principales criterios de inclusión incluían tener entre 18 y 89 años de edad y tener un valor de creatinina sérica basal para pacientes ambulatorios, que no fueran de urgencias, dentro de los 365 días anteriores a la inscripción. Los principales criterios de exclusión incluyeron la incapacidad para dar su consentimiento; glomerulonefritis aguda; síndrome hepatorrenal; mieloma múltiple, malignidad metastásica o tratada activamente; obstrucción importante del tracto urinario; insuficiencia cardíaca grave; muerte, recibir diálisis crónica, riñón u otro trasplante antes de la visita inicial de 3-meses posterior al alta; embarazada o amamantando; inscrito en un estudio de intervención en la visita de estudio inicial; o supervivencia prevista de 12 meses o menos por un médico del estudio.

El estudio se llevó a cabo en un centro de investigación clínica. Todos los participantes del estudio eran voluntarios. Ni los participantes del estudio ni el público participaron en el desarrollo de las preguntas de investigación, el diseño y las medidas del estudio, o la evaluación del tiempo requerido para participar en la investigación. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de las instituciones participantes y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los participantes. Los resultados del estudio se compartirán con los participantes del estudio.

Visitas de estudio

En la visita inicial de 3-meses posterior al alta, obtuvimos información sobre las características sociodemográficas; exposiciones nefrotóxicas y complicaciones que ocurren durante la hospitalización índice; antecedentes médicos cardiovasculares, renales y otros; el consumo de tabaco; y el uso de medicamentos recetados y de venta libre.31 Además, se midieron la altura, el peso, la presión arterial y la frecuencia cardíaca mediante métodos estandarizados.31 Se recolectaron muestras de sangre para ADN, suero y plasma; se realizó una prueba de proteinuria con tira reactiva en orina; y el electrocardiograma de 12- derivaciones se obtuvo utilizando métodos estandarizados.

Se realizó una visita de seguimiento 12 meses después de la hospitalización índice y luego anualmente (con la determinación de eGFR), con contactos telefónicos intermedios a intervalos de 6-meses.31 Se actualizaron los historiales médicos, incluidas las hospitalizaciones provisionales y el uso de medicamentos. en cada contacto.

Seguimiento y determinación de resultados El seguimiento se realizó hasta el 30 de noviembre de 2018, con censura debido a la retirada o al final del seguimiento del estudio. El estado vital se actualizó en cada contacto del estudio y mediante la revisión de registros médicos. Los eventos renales y cardiovasculares se consideraron a priori resultados primarios.

Los eventos renales incluyeron ERC incidente y progresión de la ERC. La ERC incidente entre los participantes sin ERC preexistente en la hospitalización índice se definió como la combinación de una reducción de $25 por ciento en la TFGe (en comparación con la TFGe previa a la admisión índice) y alcanzar la etapa 3 o peor de la ERC.35 En los participantes con ERC preexistente en la hospitalización índice (definido como eGFR previo a la admisión<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ),="" ckd="" progression="" was="" defined.="" as="" $50%="" reduction="" in="" egfr="" compared="" with="" baseline,="" reaching="" ckd="" stage="" 5="" or="" receiving="" renal="" replacement="" therapy="" (chronic="" dialysis="" or="" kidney="">

Determinamos los posibles eventos de insuficiencia cardíaca y MACE en función del autoinforme de los participantes y mediante búsquedas periódicas de registros médicos electrónicos. Para todas las hospitalizaciones, inicialmente obtuvimos información sobre los códigos de diagnóstico de insuficiencia cardíaca y MACE de la Clasificación Internacional de Enfermedades, novena o décima edición, incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y enfermedad arterial periférica (códigos disponibles previa solicitud). código de calificación, un investigador del estudio revisó el resumen del alta para asegurarse de que no se pasara por alto ningún evento de insuficiencia cardíaca o MACE. El comité de adjudicación de eventos, compuesto por médicos capacitados de cada centro clínico, adjudicó eventos cardiovasculares potenciales a nivel central y local en función de una revisión de registros médicos utilizando los criterios clínicos del Framingham Heart Study36 para insuficiencia cardíaca y criterios estandarizados37,38 para MACE.

El estado vital se capturó a través de la vigilancia telefónica basada en protocolos, complementada con informes proxy de los contactos de los participantes, información de los sistemas de registros médicos electrónicos de los sitios y datos del certificado de defunción, según estuviera disponible en cada centro participante.

covariables

Demographic characteristics included age, sex, and self-reported race (White, Black, Other), and Hispanic ethnicity. We recorded self-reported tobacco use and prior cardiovascular disease (i.e., heart failure, myocardial infarction, stroke, or peripheral artery disease). Hypertension was based on self-report combined with receipt of antihypertensive agents or having a study visit systolic blood pressure >140 mm Hg and/or diastolic blood pressure >90 mm Hg. La diabetes mellitus se basó en autoinforme, recepción de agentes antidiabéticos o hemoglobina glicosilada $6,5 por ciento. En la visita inicial que tuvo lugar 90 días después del alta, medimos la creatinina sérica mediante un ensayo enzimático trazable de espectrometría de masas con dilución de isótopos (Roche Diagnostics, Indianápolis, IN), cistatina C plasmática estandarizada frente al estándar de calibrador internacional ERMDA471/IFCC (Gentian, Moss, Noruega). ), y una proporción aleatoria de proteína a creatinina en orina utilizando un método turbidimétrico (Roche).

Enfoque estadístico

Los análisis se realizaron utilizando el software SAS, versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Las características se compararon entre los participantes emparejados con AKI y aquellos sin AKI utilizando pruebas t de Student pareadas o pruebas de rango con signo de Wilcoxon para variables continuas y pruebas de McNemar para variables categóricas. Se calcularon las tasas de cada resultado (por 100 años-persona) con límites de confianza del 95 por ciento asociados para los participantes con AKI y aquellos sin AKI, y las curvas de incidencia acumulada se compararon mediante una prueba de rango logarítmico.

Para cada resultado, después de confirmar que no se violó el supuesto de riesgos proporcionales mediante el examen de las curvas de supervivencia logarítmica, realizamos análisis de riesgo de subdistribución de gris fino anidados39 que tienen en cuenta el emparejamiento individual y el riesgo competitivo de muerte, con un ajuste incremental adicional para las variables no incluidas en los criterios de coincidencia que se han informado previamente o que se han planteado como factores de riesgo de eventos renales y cardiovasculares, o que difieren entre los participantes con AKI y aquellos sin AKI en la visita inicial del estudio. Sobre la base de una hipótesis a priori, se realizaron análisis generales y estratificados preespecificados para evaluar una posible interacción entre un episodio de LRA y el estado de ERC preexistente.31 Para los resultados cardiovasculares y de muerte, el modelo final se ajustó adicionalmente para 3- medidas de función renal y proteinuria al mes posterior al alta basadas en hipótesis a priori de que los niveles de función renal residual y el daño pueden explicar, al menos en parte, cualquier exceso de riesgo observado para estos resultados clínicos después de un episodio de LRA. Los modelos se realizaron en general y se estratificaron por estado de ERC preexistente, según correspondiera. Debido a que los resultados fueron tiempo hasta el evento con censura a la derecha debido a muerte, retiro del estudio o seguimiento al final del estudio, no impusimos ningún procedimiento para tener en cuenta la falta potencial en los resultados.

We separately examined the association of severity of the index AKI episode with outcomes of interest by modeling the KDIGO stage of AKI(l,2, or 3)as a linear term.We used a similar approach to separately examine the association of AKI episode duration(non-AKI,AKI s1 day [brief],1 day < AKI duration ≤3 days [medium], 3 days < AKI duration ≤6 days [long],AKI duration >6 días [muy largo]. Debido a que nuestro algoritmo de coincidencia no dio como resultado una coincidencia exacta en todos los criterios en los 769 pares de participantes (LRA-no LRA), también realizamos análisis de sensibilidad entre 1375 pacientes ubicados dentro de 328 estratos que coincidieron exactamente en todos los criterios de coincidencia individuales dentro de cada estrato.

APÉNDICE

Investigadores del estudio ASSESS-AKI (en orden alfabético)

Vernon M. Chinchilla, Alan S.Go, Jonathan Himmelfarb, T.Ap Ikzlker, James S. Kaufman, Paul L Kimmel Chirag R. Parikh y John B.Stokes (in memoriam). Los colaboradores adicionales son los siguientes Yale; Steven G. Coca: Londres. Canadá; Amit X.Garg Kaiser Permanente Norte de California: Sijie Zheng y Leonid V. Pravoveroy Universidad de California. San Francisco: Chi-yuan Hsu.Raymond K Hu y Kathleen D.Liu Penn State: Nasrallah Ghahramani; Universidad de Texas-San Antonio: W. Brian Reeves; Vanderbilt: Edward D.Siew, Julia B.Lewis y Lorraine Ware; Cincinnati: Prasad Devarajany, Catherine D. Kawczeski y Michael R.Bennett Montreat Michael Zappitelly y Seattle. Marcos M. Wurfel.

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