Una revisión de los trastornos neurodegenerativos comunes: enfoques terapéuticos actuales y el papel potencial de la nanoterapia, parte 1
Jun 27, 2024
Abstracto:
Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan principalmente por la pérdida de neuronas. Los trastornos neurodegenerativos más comunes incluyen la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.
La enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad que afecta gravemente a la salud física y mental de las personas mayores. Sus principales manifestaciones son el deterioro gradual de la función cerebral y la pérdida de memoria. Aunque la enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad muy terrible, no debemos obsesionarnos con sus efectos negativos, sino que debemos explorar activamente cómo prevenir y tratar esta enfermedad.
La relación entre la memoria y las enfermedades neurodegenerativas es muy estrecha. Una vez que ocurre una enfermedad neurodegenerativa, el cerebro del paciente resultará dañado en diversos grados. Este daño no solo afectará la salud física del paciente sino que también afectará la capacidad cognitiva y la memoria del paciente. Por tanto, proteger la salud del cerebro es nuestra máxima prioridad en la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas.
Entonces, ¿cómo proteger la salud del cerebro? Aquí hay algunas sugerencias:
1. Siga haciendo ejercicio: el ejercicio adecuado puede promover la circulación sanguínea, mejorar la inmunidad y la resistencia del cuerpo, ayudar a frenar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y reducir el riesgo de enfermedades.
2. Mantener una dieta saludable: Comer alimentos saludables puede proporcionar al cerebro una nutrición suficiente, lo que ayuda a frenar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Preste atención a la ingesta de grasas y azúcares en la dieta y evite comer en exceso.
3. Mantener actividades sociales: la participación regular en actividades sociales puede promover la actividad cerebral y ayudar a frenar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
4. Aprendizaje activo: Mantener el entusiasmo por aprender puede estimular la vitalidad del cerebro y ayudar a frenar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
En resumen, deberíamos afrontar las enfermedades neurodegenerativas de forma positiva en lugar de permitirnos sus efectos negativos. Sólo manteniendo una actitud positiva podremos prevenir y tratar eficazmente las enfermedades neurodegenerativas y mantener nuestro cerebro sano y lleno de vitalidad. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria. Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.
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Aunque actualmente existen varios medicamentos aprobados para controlar los trastornos neurodegenerativos, la gran mayoría de ellos solo ayudan con los síntomas asociados.
Esta falta de terapias dirigidas a la patogénesis se debe principalmente a los efectos restrictivos de la barrera hematoencefálica (BHE), que mantiene cerca del 99% de todas las "sustancias extrañas" fuera del cerebro.
Desde su descubrimiento, las nanopartículas se han utilizado con éxito para su administración dirigida a muchos órganos, incluido el cerebro. Esta revisión describe brevemente la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, y sus enfoques de tratamiento actuales.
Luego destacamos los principales desafíos de la administración de fármacos al cerebro, seguidos del papel de la nanoterapéutica en el diagnóstico y tratamiento de diversos trastornos neurológicos.
Palabras clave: nanopartícula; trastorno neurodegenerativo; neurogénesis; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; barrera hematoencefálica; esclerosis lateral amiotrófica.
1. Introducción
La neurodegeneración se ha identificado como el cambio fisiopatológico fundamental en la mayoría de los trastornos relacionados con el cerebro [1]. Independientemente de los incesantes esfuerzos de la ciencia moderna para crear una solución médica o quirúrgica, el resultado no ha sido favorable.
Los trastornos neurodegenerativos (ND), como el Alzheimer y la demencia, siguen siendo una preocupación clínica en la mayoría de las personas mayores [2,3]. La barrera hematoencefálica (BHE), altamente eficaz, sigue siendo una barrera real para el tratamiento exitoso de las EN.
A pesar de los varios éxitos que se han demostrado con cirugías y técnicas altamente evasivas, su aceptación clínica es limitada debido a diversas preocupaciones sobre su beneficio a largo plazo, debido al daño potencial a la barrera cerebral.
Como alternativa adecuada para detener o revertir la neurodegeneración, en muchos casos se han propuesto y demostrado nanoterapéuticas con el potencial de cruzar la BHE (sin dañar la barrera) [4,5]. El uso nanoterapéutico está ganando terreno debido a los diversos beneficios en comparación con las formas farmacéuticas convencionales [6].
A pesar de este gran progreso, es necesario perfeccionar las nanoterapéuticas para garantizar resultados óptimos. En esta revisión, describimos inicialmente la fisiopatología de las principales ND y sus estrategias de manejo actuales.
También analizamos el papel de la BBB y otros desafíos para la administración de fármacos dirigidos al cerebro. Además, analizamos el papel potencial de la nanoterapéutica en la lucha contra la neurodegeneración. Finalmente, analizamos los avances y hallazgos actuales en nanoterapia para gestionar las enfermedades de Newcastle y brindamos perspectivas para aplicaciones futuras.
2. Trastornos neurodegenerativos (ND)
Las neuronas son fundamentales para el correcto funcionamiento del cerebro humano, ya que desempeñan un papel fundamental en la comunicación [7,8]. La mayoría de las neuronas se originan en el cerebro; sin embargo, las neuronas están presentes en todas partes del cuerpo [9,10].
Durante la infancia, las células madre neurales producen la mayoría de las neuronas, cuyo número se reduce significativamente en la edad adulta [11]. Aunque las neuronas no son inmortales, la pérdida progresiva de neuronas, de su estructura y/o de sus funciones, conocida como neurodegeneración, es Es fundamental para la fisiopatología de varios trastornos cerebrales [12] y también es un importante problema de salud.
La neurodegeneración se asocia con disfunción de la sinapsis y de la red neuronal, y con el depósito de variantes de proteínas alteradas fisicoquímicamente en el cerebro (Figura 1) [13-16].
Las enfermedades con neurodegeneración como característica distintiva se denominan colectivamente ND [17,18]. Las ND más comunes incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad priónica, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de la neurona motora, la enfermedad de Huntington, la atrofia muscular espinal y la ataxia espinocerebelosa [17, 19-21].
Figura 1. Camino hacia el deterioro cognitivo en la neurodegeneración. Los monómeros de beta amiloide (A) se agrupan para formar oligómeros de estructuras variantes. Posteriormente, los oligómeros se agregan para formar fibras A, que se organizan mal para formar placas A. La formación de placa induce una respuesta inflamatoriaFigura 1. Camino hacia el deterioro cognitivo en la neurodegeneración.
Los monómeros de beta amiloide (A) se agrupan para formar oligómeros de estructuras variantes. Posteriormente, los oligómeros se agregan para formar fibras A, que se organizan mal para formar placas A.
La formación de placa induce una respuesta inflamatoria que incluye la formación de agregados de tau que conducen a la conversión de neuronas sanas en neuronas enfermas.
La presencia de más neuronas enfermas desencadena otra respuesta inflamatoria que conduce a una mayor pérdida de neuronas y una pérdida posterior de la función cerebral, así como un deterioro cognitivo.
Los trastornos neurodegenerativos afectan a millones de personas en todo el mundo. Aunque la edad es el factor de riesgo que más contribuye al desarrollo de todas las EN, hallazgos recientes revelan que una combinación de la composición genética de un individuo y los factores ambientales pueden contribuir igualmente a aumentar el riesgo de EN. Además, a pesar de la expresión de genes específicos (dentro de un individuo) responsables de las EN [22], el tiempo y el alcance de la neurodegeneración dependen en gran medida de su entorno inmediato [23,24].
Estudios más recientes revelan que múltiples patologías pueden subrayar un solo trastorno neurodegenerativo [25-28]. Por tanto, las EN pueden ser muy graves o incluso, en determinados casos, poner en peligro la vida; sin embargo, depende únicamente del tipo y estadio de la enfermedad.
Dado que el cerebro controla varios aspectos de la función del cuerpo, las enfermedades neurodegenerativas afectan en consecuencia múltiples facetas del funcionamiento humano y limitan la capacidad de realizar tareas tanto básicas (p. ej., habla, movimiento, estabilidad y equilibrio) como complicadas (p. ej., funciones de la vejiga y los intestinos, y capacidades cognitivas).
La mayoría de las EN progresan sin remisión, mientras que en algunos casos, los tratamientos apuntan a la mejora de los síntomas, el alivio del dolor si está presente y/o la restauración del equilibrio y la movilidad. En las siguientes secciones, analizaremos brevemente algunos ND comunes.
2.1. Enfermedad de Alzheimer (EA)
Estudios más recientes sobre la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer han demostrado que la acumulación de proteínas beta-amiloide (A) y tau es fundamental para la progresión de la EA [29,30].
La formación de placas que contienen A dentro del cerebro, vinculadas con ovillos neurofibrilares (NFT) compuestos de tau hiperfosforilada, se ha identificado como la característica clásica de la EA [31-33].
La formación de placa altera los circuitos del hipocampo, lo que conduce a una mala consolidación de la memoria a corto plazo en rastros a largo plazo [34]. En la EA, hay una pérdida neuronal extensa, conexiones sinápticas defectuosas y daño a los sistemas de neurotransmisores esenciales necesarios para las funciones cerebrales, incluida la memoria. Por tanto, el síntoma clínico más común en la EA en etapa temprana es el deterioro selectivo de la memoria.
Además, el hipocampo y las funciones dependientes del lóbulo temporal medial, como la memoria episódica declarativa, también suelen verse afectados. Finalmente, el deterioro de la función ejecutiva, el juicio y la resolución de problemas son manifestaciones clínicas adicionales y suelen aparecer temprano [35].
2.2. Enfermedad de Parkinson (EP)
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico progresivo que provoca temblores, rigidez muscular, marcha inestable y dificultades de equilibrio y coordinación. Tanto los estímulos genéticos como los no genéticos causan la EP.
La edad se considera el principal factor de riesgo de EP [36,37]. Además, se sabe que otros factores, como el consumo excesivo de cafeína, el tabaquismo y la exposición a toxinas ambientales, modulan el riesgo de desarrollo de la EP [38], aunque el mecanismo exacto aún no está claro [39-41]. La fisiopatología de la EP incluye principalmente atrofia de la corteza frontal y agrandamiento ventricular.
Sin embargo, la alteración morfológica más distintiva observada en el cerebro con EP es la pérdida de pigmentación en el locuscoeruleus y la sustancia negra pars compacta (SNpc), que se debe a la muerte de las neuronas dopaminérgicas (DA) que contienen neuromelanina [42].
En la EP, esta pérdida celular significativa da como resultado una disfunción de la vía nigroestriatal, que culmina en una disminución de la concentración de dopamina dentro del cuerpo estriado y, en consecuencia, en los síntomas motores cardinales [42].
La pérdida de células en diferentes regiones, incluido el núcleo basal de Meynert, los núcleos del rafe, el locus coeruleus, el núcleo pedunculopontino, el núcleo motor dorsal del nervio vago, el hipotálamo y el bulbo olfatorio, explica los síntomas no motores de la EP. 43].
Se han identificado varios mecanismos que desempeñan papeles clave en la progresión de la enfermedad de EP, y estos incluyen el mal plegamiento y la agregación de la sinucleína, la disfunción mitocondrial, los sistemas de eliminación de proteínas disfuncionales, el sistema de ubiquitina-proteosoma y el sistema de autofagia-lisosoma, y la neuroinflamación [37,42, 44].
Microscópicamente, la presencia de cuerpos de Lewy (depósitos citoplasmáticos anormales que son inmunorreactivos para la proteína sinucleína) dentro de los cuerpos celulares neuronales, acompañados de neuritas distróficas (neuritas de Lewy), caracterizan la EP [36,45].
Los cuerpos de Lewy pueden fosforilarse y diseminarse a otras regiones del SNC. De manera similar a la EA, el plegamiento incorrecto de las proteínas también ocurre en la EP [45], y la proteína que comúnmente está mal plegada es la proteína tau. La hiperfosforilación anormal de la proteína tau conduce a la formación de NFT. En un subgrupo de pacientes con EP, hay placas generalizadas de NFT y placas de beta amiloide [46].
2.3. Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
La ELA, más comúnmente conocida como enfermedad de la neurona motora o enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad progresiva de las células nerviosas y la médula espinal, que provoca debilidad muscular y parálisis [47,48]. En la ELA, las neuronas motoras se deterioran gradualmente antes de morir [49].
Cuando las neuronas motoras están dañadas o muertas, las señales que deberían enviarse al cerebro ya no se envían. Aunque se han asociado más de 30 genes diferentes con la ELA, las mutaciones en cuatro genes principales (C9orf72, TARDBP, SOD1 y FUS) representan más del 70% de los casos de ELA [49].
Estos cuatro genes codifican proteínas implicadas en aspectos importantes de la función motora, como la reparación del ADN, la homeostasis, la función mitocondrial y la función de las células gliales. Se cree que una combinación de estas funciones deterioradas contribuye a la degeneración de las neuronas motoras observada en la ELA. La acumulación de agregados proteicos intraneuronales es la característica patológica de la ELA.
La proteína más abundante observada en la mayoría de los pacientes con ELA es la proteína de unión al ADN TAR; sin embargo, otras proteínas como la superóxido dismutasa-1y el neurofilamento también pueden formar agregados [50,51]. Sin embargo, no está claro si los agregados o complejos de proteínas preceden al daño neuronal o viceversa.
3. Enfoques terapéuticos actuales para tratar la enfermedad de Newcastle
El tratamiento de los trastornos neurodegenerativos suele ser específico de cada enfermedad. Actualmente se aceptan varios enfoques de tratamiento, que se dirigen a la patogénesis de la enfermedad o intentan mejorar los síntomas experimentados. En esta revisión, consideramos los enfoques terapéuticos actualmente en práctica para tratar las DE principales (Tabla 1).
3.1. Enfoques terapéuticos para la EA
Los enfoques terapéuticos para el tratamiento de la EA se centran principalmente en apuntar a diferentes vías de progresión de la enfermedad. Actualmente, existen tres clases de medicamentos aprobados por la FDA de EE. UU. para el tratamiento de la EA, cada uno de los cuales se describe a continuación.
3.1.1. Anticuerpo dirigido a placas de beta-amiloide (A)
Aducanumab (Aduhelm) es el primer fármaco modificador de la enfermedad aprobado para pacientes con EA y fue aprobado en junio de 2021 [52]. Se administra mediante infusión intravenosa (IV) durante aproximadamente una hora cada cuatro semanas.
Aducanumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 específico de las placas A extracelulares en el cerebro, que se une a las placas y ayuda a eliminarlas [52,53]. Aunque aprobado condicionalmente, los datos clínicos sobre aducanumab muestran una reducción en la carga de las placas A, pero sin relación con una mejor función cognitiva en los pacientes.
Aún se recopilarán más datos clínicos para proporcionar evidencia concluyente de si el fármaco ayuda en las funciones cognitivas. Sin embargo, la aprobación de aducanumabha también creó una ola de entusiasmo entre los pacientes con EA y los grupos de defensa. Además de ser la primera terapia dirigida a alterar la patología de la enfermedad, creen que en breve creará vías para terapias similares.
Se han realizado múltiples ensayos clínicos utilizando diferentes moléculas bioactivas (es decir, inhibidores de secretasa y anticuerpos terapéuticos), pero la mayoría de ellos han terminado hasta ahora. Algunos anticuerpos dirigidos a A: AAB-003, MEDI1814, RO7126209 y SAR228810-han completado la fase I del ensayo clínico. Si bien aducanumab ha completado la fase III del ensayo clínico, también es específico hacia la agregación A.
De manera similar, los anticuerpos específicos de tau o TREM 2, es decir, BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, han completado la fase I del ensayo clínico, mientras que gosuranemab se encuentra en la fase 2 del ensayo clínico [54]. Por lo tanto, es posible que en breve la FDA obtenga la aprobación de otros medicamentos dirigidos a base de anticuerpos para el tratamiento de la EA.
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