Galato de epigalocatequina-3-de té verde (EGCG) dirigido al plegamiento incorrecto de proteínas en el descubrimiento de fármacos para enfermedades neurodegenerativas, parte 1

Abstracto:

El potencial para tratar enfermedades neurodegenerativas (ND) del principal compuesto bioactivo del té verde, el galato de epigalocatequina-3-(EGCG), está bien documentado. Numerosos hallazgos ahora sugieren que el EGCG se dirige al mal plegamiento y la agregación de proteínas, una causa común y un mecanismo patológico en muchas enfermedades de Newcastle.

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Varios estudios han demostrado que el EGCG interactúa con proteínas mal plegadas, como el péptido beta amiloide (A), vinculado a la enfermedad de Alzheimer (EA), y la -sinucleína, vinculada a la enfermedad de Parkinson (EP).

Hasta la fecha, las EN constituyen un grave problema de salud pública, que provoca una carga financiera para los sistemas sanitarios de todo el mundo. Aunque los tratamientos actuales proporcionan alivio sintomático, no detienen ni retardan la progresión de estos devastadores trastornos. Por tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar fármacos eficaces para estas dolencias incurables.

Se espera que abordar el plegamiento incorrecto de las proteínas pueda servir como estrategia terapéutica para muchas enfermedades de Newcastle, ya que el plegamiento incorrecto de las proteínas es una causa común de neurodegeneración. En este contexto, EGCG puede ofrecer grandes oportunidades potenciales en el descubrimiento de fármacos para las enfermedades de Newcastle.

Por lo tanto, esta revisión analiza críticamente el papel del EGCG en el descubrimiento de fármacos para la EN y proporciona información actualizada sobre la evidencia científica de que el EGCG puede usarse potencialmente para tratar muchos de estos trastornos cerebrales fatales.

Palabras clave: productos naturales; galato de epigalocatequina-3-; catequinas; neuroprotector; antineurodegenerativo; antiamiloidogénico; proteínas mal plegadas; amiloide-; -sinucleína; Enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson.

1. Introducción

Las enfermedades neurodegenerativas (EN) son una amenaza para la salud pública mundial y una enorme carga financiera para los sistemas de salud, sin mencionar una dificultad importante para la sociedad y las familias [1–3].

Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz para las EN y las terapias actuales simplemente alivian los síntomas. Por tanto, existe una necesidad urgente de fármacos nuevos, más seguros y eficaces [4,5]. Los productos naturales (NP) y su polifarmacología única brindan ventajas significativas para el descubrimiento de fármacos, particularmente para el tratamiento de ND multifactoriales y complejas [6-9].

El compuesto natural galato de epigalocatequina-3-(EGCG) se ha explorado y estudiado ampliamente por su potencial terapéutico para las enfermedades de Newcastle [10,11]. EGCG es un polifenol dietético que se encuentra en el té verde con potentes efectos antioxidantes y antiinflamatorios y la capacidad de modular múltiples objetivos implicados en la patogénesis de muchas enfermedades crónicas, incluidos el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y las enfermedades de Newcastle [12].

Se han informado efectos neuroprotectores de EGCG para varias EN, incluidas la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), las dos EN más comunes [10,13].

La patogénesis de las EN comparte muchos procesos fundamentales asociados con la disfunción neuronal progresiva y la muerte, siendo algunos de ellos el plegamiento incorrecto de proteínas, el estrés oxidativo, la apoptosis y la neuroinflamación [14,15].

Mientras tanto, EGCG tiene un modo de acción multiobjetivo (Figura 1) y actúa sinérgicamente contra el plegamiento incorrecto de proteínas, el estrés oxidativo, la apoptosis y la neuroinflamación. De hecho, ahora se reconoce que el papel del EGCG en el tratamiento de la EN puede atribuirse a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antiapoptóticas y antiamiloidogénicas [16].

La característica patológica de muchas EN es la acumulación de agregados de proteínas mal plegados en el cerebro [17,18]. Un creciente conjunto de evidencia sugiere que abordar el plegamiento incorrecto de las proteínas es una estrategia prometedora para prevenir las enfermedades de Newcastle. El mal plegamiento y la agregación de proteínas son los principales factores causantes de la neurodegeneración, lo que hace que su modulación sea un objetivo factible para la prevención de la EN [17,19,20].

El plegamiento incorrecto de las proteínas y la consecuente autoasociación en oligómeros tóxicos y depósitos de amiloide se consideran ahora elementos centrales de la etiología de una amplia gama de EN, incluidas las altamente prevalentes como la EA y la EP, así como trastornos más raros como las prionenfermedades [21- 23].

Aunque cada ND se asocia con anomalías en el plegamiento de una proteína diferente, las vías moleculares que conducen al plegamiento incorrecto y la agregación parecen ser similares. Estos hallazgos sugieren que podría ser posible una terapia común para las EN [24].

Los estudios han revelado que EGCG puede interactuar con una variedad de proteínas relacionadas con el plegamiento incorrecto de proteínas, como A, tau, -sinucleína (-syn), transtiretina (TTR) y Huntingtina [25-28].

Esta revisión aborda la contribución de la investigación del EGCG hacia los avances en el descubrimiento de fármacos para enfermedades neurodegenerativas. Comenzamos resumiendo los datos disponibles de modelos de ND en células y animales que respaldan el papel terapéutico de EGCG. Luego nos centramos en el plegamiento incorrecto de proteínas como uno de los objetivos más prometedores para el tratamiento de la EN mediante EGCG.

2. Enfermedades neurodegenerativas

Las EN se encuentran entre los problemas de salud más extendidos y afectan a millones de personas en todo el mundo [29]. Además, el número de personas que viven con enfermedades de Newcastle como EA y PDis está aumentando, lo que afecta negativamente a las familias, las comunidades y los sistemas de salud en todo el mundo [1,2].

Estos trastornos se están volviendo muy prevalentes, en parte debido al aumento global de la esperanza de vida humana, ya que las ND son trastornos dependientes de la edad [30,31]. De hecho, el envejecimiento es el principal factor de riesgo para la mayoría de las EN [32]. El impacto de estas enfermedades aumentará aún más en las próximas décadas a medida que los seres humanos vivan más tiempo [31].

Las EN son enfermedades crónicas comunes que generalmente se caracterizan por una pérdida progresiva de función y muerte de las neuronas en el cerebro o el sistema nervioso periférico [15]. Aunque las EN difieren en su presentación clínica, comparten varios mecanismos patológicos comunes, que se caracterizan por múltiples objetivos. Los procesos patobiológicos subyacentes son en gran medida compartidos, la mayoría implica la formación de depósitos de proteínas anormales desde su inicio y todos exhiben un patrón común y característico de degeneración neuronal en regiones anatómica o funcionalmente relacionadas [14].

Esta idea de que diversas EN tienen una causa común y un mecanismo patológico respalda que podría ser posible una estrategia terapéutica común para estos devastadores trastornos [24]. La EA, la EP, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington (EH) son sólo algunos ejemplos de EN que comparten reacciones bioquímicas similares que conducen a la neurodegeneración [17,29,33].

Amplia evidencia muestra que las proteínas mal plegadas como A y tau en la EA, -syn en la EP y la proteína 43 de unión al ADN TAR (TDP-43) en la ELA participan en la formación, acumulación y deposición de agregados tóxicos mal plegados [34 –36]. Además, el plegamiento incorrecto de las proteínas (Tabla 1) es una de las principales causas de la aparición y progresión de las EN [17,21].

También se ha propuesto que la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno puede tener un papel complejo en la promoción del desarrollo de enfermedades [38,39]. En tales casos, la neurodegeneración resulta de la producción excesiva de radicales libres inducida por fragmentos de proteínas mal plegadas insolubles y/o sobreproducidas debido a alteraciones funcionales en las mitocondrias, suministro inadecuado de energía, producción de mediadores inflamatorios y alteración de las defensas antioxidantes. Por lo tanto, se considera que el estrés oxidativo es un factor clave común en la etiología y progresión de estas DE [39,40].

Los eventos de plegamiento incorrecto de proteínas pueden promover una respuesta inmune excesiva que causa neuroinflamación, que también es una característica común de las ND [41].

Se plantea la hipótesis de que la liberación de agregados de proteínas de las neuronas activa la microglía y desencadena una respuesta inflamatoria caracterizada por la liberación de mediadores inflamatorios, que contribuyen a la progresión y la gravedad de la enfermedad.

Por ejemplo, en la EA, la activación glial es seguida por la activación del factor nuclear NF-k, la síntesis y la liberación de citoquinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina (IL)-1, IL-6, e IL-12 que afectan los receptores neuronales con una sobreactivación de las proteínas quinasas [41].

Por lo tanto, la neurodegeneración puede verse como una consecuencia de varios procesos perjudiciales, incluida la agregación de proteínas, el estrés oxidativo y la neuroinflamación, que finalmente conducen a la pérdida de funciones neuronales y deterioro cognitivo [17,39,41].

Dado que las ND son enfermedades multifactoriales relacionadas con características fisiopatológicas complejas e interacciones complicadas con una gran cantidad de genes y proteínas, todavía no existe un tratamiento farmacológico eficaz para estas afecciones [42,43]. Es poco probable que centrarse en un solo cambio sea eficaz en el tratamiento de la neurodegeneración. ya que se producen varios cambios en el desarrollo de las EN.

Dado este perfil multifactorial, las EN requieren un enfoque terapéutico con múltiples objetivos, y la investigación actual está explorando fármacos con múltiples objetivos que puedan abordar más de un evento al mismo tiempo [44–47].

2.1. Enfermedad de Alzheimer

La EA es la enfermedad de Newcastle más común en todo el mundo y también la causa más común de demencia en pacientes ancianos [2,3]. En 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó la EA y otras formas de demencia como la séptima causa de muerte más común en el mundo [48].

Hasta la fecha, la FDA sólo ha aprobado cinco medicamentos (tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina y memantina) para tratar la EA. Actualmente, la enfermedad es incurable y los medicamentos disponibles solo controlan los síntomas y presentan efectos secundarios graves [42,49,50].

Estos medicamentos se basan en una estrategia de un solo objetivo y se centran en restaurar la homeostasis de los neurotransmisores. Encontrar terapias modificadoras de la enfermedad para la EA sigue siendo una necesidad urgente y no cubierta [5,51].

Desde la aprobación de la memantina en 2003, el primer fármaco aprobado para la EA fue el oligosacárido de origen marino, el oligomannato de sodio. Con un modo de acción relacionado con la microbiota intestinal y la neuroinflamación, este último compuesto fue aprobado en 2019 en China para el tratamiento de la EA de leve a moderada para mejorar la función cognitiva [52,53].

La EA es una enfermedad multifactorial caracterizada por la acumulación progresiva de fibrillas A y proteínas tau anormales en espacios extracelulares y neuronas, respectivamente, con pérdida asociada de neuronas y sinapsis en múltiples regiones del cerebro, especialmente en la corteza frontal y el hipocampo [54,55].

Las proteínas A (A 40 y A 42 con 40 y 42 aminoácidos) y tau (352 a 421 aminoácidos) han sido identificadas como las proteínas clave mal plegadas en la EA [56,57]. A nivel microscópico, los cerebros de los pacientes con EA son Se caracteriza por la presencia concurrente de dos clases de estructuras anormales: placas amiloides extracelulares y ovillos neurofibrilares intraneuronales (NFT).

Ambas estructuras están formadas por filamentos densamente empaquetados y altamente insolubles. Estas estructuras forman distintos componentes solubles: péptidos A para placas y tau para NFT [56].

Las placas seniles y las NFT se reconocen como las dos principales características neuropatológicas de la EA [58-60]. Como componente principal de las placas seniles, el péptido A se considera un factor crucial que subyace a la disfunción neuronal y sináptica en la progresión de la EA [61].

Por lo tanto, la hipótesis amiloide propone A como la causa principal de la EA, lo que sugiere que los síntomas clínicos como la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo son causados ​​por el mal plegamiento de la proteína A extracelular que se acumula en las placas seniles y también por el depósito intracelular de la proteína tau mal plegada [61-63]. En este contexto, A ha surgido como un objetivo terapéutico prometedor en los intentos de desarrollar un tratamiento modificador de la enfermedad para la EA.

La mayoría de los medicamentos probados para la EA en los últimos 20 años se han dirigido a la acumulación de A con un enfoque en disminuir los niveles de monómeros, oligómeros, agregados y placas de A utilizando compuestos que disminuyen la producción, antagonizan la agregación o aumentan la eliminación cerebral de A, como inhibidores de la enzima 1 de escisión de la proteína precursora de amiloide (BACE-1) y anticuerpos anti-A [64-66].

A pesar del gran número de fármacos anti-A que están entrando en desarrollo clínico y del enorme gasto en ensayos grandes y complejos, estos fármacos candidatos hasta ahora no han logrado mostrar beneficios clínicos para la EA [65].

Por lo tanto, se ha sugerido que el fracaso en el descubrimiento de fármacos en la EA refleja una comprensión incompleta de los mecanismos de la enfermedad. Dado que A tiene una función fisiológica, se ha descubierto que algunos fármacos anti-A que inhiben la producción de A "naciente", como la secretasa y los inhibidores de BACE, aceleran el deterioro cognitivo, posiblemente debido a efectos no deseados.

Se especula que se podrían lograr resultados más favorables atacando los oligómeros A, las especies moleculares más neurotóxicas, con resultados alentadores a partir de anticuerpos monoclonales dirigidos contra estos oligómeros [66-69].

En particular, ha habido un cambio desde un enfoque inicial en las placas amiloides a una visión más contemporánea de que la falla de la memoria en la EA es causada por pequeños oligómeros de Aß solubles que actúan como sinaptotoxinas, lo que conduce a un deterioro cognitivo [70].

Según hallazgos recientes, los oligómeros A desempeñan un papel clave en la inflamación cerebral de la EA al activar los receptores proinflamatorios de interleucina-1 (IL-1) que median la alteración en los niveles de proteínas de fisión/fusión mitocondriales, lo que resulta en deterioro de la memoria [71].

2.2. Enfermedad de Parkinson

La EP se considera la segunda enfermedad de Newcastle más frecuente en el mundo después de la EA [1,72]. Se ha estimado que la carga global de EP se duplicó con creces a nivel mundial entre 1990 y 2015 como resultado del envejecimiento de la población, con contribuciones potenciales de una mayor duración de la enfermedad y factores ambientales [1]. Los estudios en el área han implicado factores de riesgo ambientales y genéticos en la patogénesis de la EP [73].

Los factores de riesgo ambientales incluyen pesticidas y contaminación del aire ambiente [74-77]. La EP es una enfermedad de Newcastle progresiva caracterizada por la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta, ubicada en los ganglios basales del cerebro, lo que resulta en la falta de dopamina en este órgano [78–80].

La pérdida de células dopaminérgicas causa signos y síntomas clínicos como bradicinesia, rigidez, inestabilidad postural y temblores [73]. Hasta el momento, no ha habido cura disponible para tratar la EP, y los tratamientos farmacológicos consisten principalmente en fármacos dopaminérgicos, que son solo terapias para reducir los síntomas que todavía están limitados por varios efectos secundarios [81].

La mayoría de los fármacos actuales fueron aprobados para uso clínico en la segunda mitad del siglo XX, y el desarrollo de nuevos fármacos avanzó lentamente desde la aprobación de la levodopa por la FDA en 1970.

La levodopa sigue siendo el tratamiento farmacológico más eficaz para los síntomas motores de la EP, a pesar de sus complicaciones a largo plazo [82-84]. La característica patológica de la EP es la presencia de cuerpos de Lewy dentro de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro de los pacientes afectados, y se sabe que el -syn está mal plegado. ser el componente principal de los cuerpos de Lewy [85–88].

Aunque la formación de fibrillas de amiloide por sinagregación juega un papel central en la patogénesis de la EP, recientemente se ha demostrado que la formación de cuerpos de Lewy, en lugar de fibrillas, es uno de los principales impulsores de la neurodegeneración al alterar las funciones celulares e inducir disfunciones sinápticas. así como daños y déficits mitocondriales [89].

Varios estudios han demostrado que los oligómeros -syn son la causa principal de neurotoxicidad y desempeñan un papel fundamental en la EP, similar al de los oligómeros A en la EA [90].

La evidencia emergente sugiere que los pequeños oligómeros -syn solubles son las especies más tóxicas entre las formas de agregados -syn y que el tamaño y las propiedades estructurales topológicas son factores cruciales para la toxicidad mediada por oligómeros, que implican la interacción con neuronas o células gliales [91].

2.3. Descubrimiento de fármacos neurodegenerativos

La mayoría de las EN, incluidas la EA, la EP, la EH y la ELA, siguen siendo esencialmente incurables hasta la fecha. Como se mencionó anteriormente, la terapia actual simplemente alivia los síntomas pero no puede detener el progreso de la enfermedad, lo que resalta la necesidad urgente de estrategias terapéuticas más efectivas [4,5]. .

Las barreras para el desarrollo de nuevos fármacos para las EN incluyen una comprensión incompleta de la biología de estos trastornos multifactoriales, la presencia de una barrera hematoencefálica (BHE) que restringe el flujo de moléculas al cerebro y la falta de modelos animales clínicamente relevantes en los que para probar nuevos medicamentos [92]. Aunque las ND se caracterizan patológicamente por la agregación de proteínas mal plegadas específicas de la enfermedad y cambios en las respuestas al estrés celular, los investigadores siguen centrados casi exclusivamente en reducir la carga de proteínas mal plegadas (particularmente la de A en el desarrollo de fármacos para la EA); sin embargo, los resultados han sido decepcionantes [50,93].

Dada la baja tasa de éxito en el descubrimiento de fármacos para la EN, se requería un cambio de paradigma para estrategias innovadoras de desarrollo de fármacos [94]. Se han propuesto nuevos tratamientos, incluidos aquellos que se dirigen a diversas respuestas genéricas al estrés y medidas preventivas dirigidas a los desencadenantes originales de las proteínas mal plegadas, su toxicidad y la propagación de agregados, que pueden ser prometedores para el tratamiento futuro de estas enfermedades [93].

En última instancia, el paradigma de descubrimiento de fármacos para las enfermedades de Newcastle ha ido cambiando gradualmente desde el diseño de fármacos selectivos dirigidos a una única vía fisiopatológica hacia el desarrollo de agentes multiobjetivo dirigidos a vías fisiopatológicas complejas de las enfermedades [44-47].

De hecho, la complejidad y las múltiples etiologías de las EN hacen que sea difícil obtener efectos terapéuticos deseables utilizando fármacos de un solo objetivo. Por lo tanto, en los últimos años han surgido ligandos dirigidos a objetivos múltiples como una poderosa estrategia para desarrollar terapias potenciales para las EN [95-97].

Las NP con múltiples actividades biológicas que pueden afectar los cambios fisiopatológicos en el cerebro que contribuyen al desarrollo y la progresión de la EN son de particular interés en el descubrimiento de fármacos antineurodegenerativos [98].

2.4. Productos Naturales Contra la Neurodegeneración

El uso de fitoterapéuticos continúa expandiéndose en todo el mundo, y muchas personas ahora recurren a la fitomedicina para tratar y prevenir una amplia gama de patologías [99]. Se ha informado que muchas plantas medicinales y sus NP pueden aliviar los síntomas de las EN, incluida la EA. y EP [100-105]. Históricamente, las NP, que son las fuentes más importantes de fármacos, también pueden ser prometedoras para el tratamiento de las ND [106,107].

Varias plantas medicinales contienen componentes activos que se sabe que poseen acción antioxidante [108,109]. Abundantes datos en la literatura sugieren que las NP dietéticas que se encuentran en frutas y verduras son poderosos antioxidantes que ofrecen beneficios para la salud contra varias enfermedades de Newcastle inducidas por estrés oxidativo, incluida la EA [110,111].

La mayoría de estas NP tienen propiedades antioxidantes notables y actúan principalmente eliminando especies de radicales libres [109,112]. Dado que el estrés oxidativo se ha asociado durante mucho tiempo con la neurodegeneración, ha habido un aumento significativo en el interés en encontrar compuestos naturales y sintéticos con efectos antioxidantes y antiinflamatorios como candidatos a fármacos prometedores para el tratamiento de las enfermedades de Newcastle [113].

En los últimos años, se han explotado varios antioxidantes naturales por su efecto beneficioso real o supuesto contra el estrés oxidativo, incluidos los flavonoides y los polifenoles [114,115]. Del mismo modo, los polifenoles antioxidantes de origen vegetal han sido objeto de atención en la investigación debido a su potencial para prevenir el estrés oxidativo [109,112]. .

Se han investigado varios fitoquímicos dietéticos con conocidas propiedades antioxidantes y efectos antiamiloidogénicos por sus posibles efectos beneficiosos, entre ellos la curcumina, el resveratrol y las catequinas del té verde como el EGCG [111].

En particular, se ha destacado que las catequinas del té verde tienen posibles efectos protectores contra las ND debido a su diversa gama de acciones fisiológicas, que incluyen potentes efectos antioxidantes [116,117].

En particular, debido a su amplio espectro de actividades farmacológicas y biológicas, las NP se consideran alternativas prometedoras para el tratamiento de la neurodegeneración, ya que podrían desempeñar un papel en el desarrollo y descubrimiento de fármacos para la EN [118-121].

Las NP siguen siendo un grupo prometedor para descubrir estructuras con alta diversidad estructural y diversas bioactividades que pueden desarrollarse o utilizarse directamente como puntos de partida para la optimización en nuevos fármacos [122].

Muchas de estas NP se conocen como compuestos con múltiples objetivos, ya que alteran múltiples vías a nivel molecular, lo que las convierte en opciones terapéuticas ideales para enfermedades multifactoriales y complejas como las ND [7]. Por lo tanto, las MP han surgido como posibles agentes con múltiples objetivos para el tratamiento de las ND. Los principales mecanismos a través de los cuales las NP ejercen sus efectos neuroprotectores incluyen actividades antioxidantes, antiinflamatorias, antitrombóticas, antiapoptóticas y neurotróficas, así como la inhibición de la acetilcolinesterasa y la monoaminooxidasa [123].

Entre las NP neuroprotectoras, las moléculas fenólicas son de particular interés ya que la mayoría pueden atacar tanto la agregación de amiloide como el estrés oxidativo, como lo confirman numerosos estudios con compuestos fenólicos como EGCG, curcumina, resveratrol, quercetina y oleuropeína [123-126]. También existe evidencia de que Algunas de estas NP suprimen la neurotoxicidad de la mayoría de las especies de toxicoligómeros [127-131].

Finalmente, abordar el plegamiento incorrecto de proteínas con diferentes NP ha sido reconocido como una de las estrategias terapéuticas más prometedoras contra las ND, ya que muchas ND implican el plegamiento incorrecto y la agregación de proteínas específicas en especies tóxicas anormales [125,132].

Por lo tanto, el uso de moléculas pequeñas para detener, retardar o revertir el proceso de agregación y plegamiento incorrecto de las proteínas puede ser un enfoque valioso para reducir la neurodegeneración [17,20].

Con respecto a los mecanismos moleculares por los cuales las NP se dirigen a proteínas mal plegadas, es probable que interfieran con interacciones electrostáticas e hidrofóbicas que estabilizan las láminas debido al establecimiento de interacciones intermoleculares con residuos de cadena lateral o columna vertebral de la proteína.

Estas interacciones intermoleculares pueden ser covalentes y no covalentes, como enlaces de hidrógeno, interacciones π-π o interacciones carga-carga [132].

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