Una revisión de los trastornos neurodegenerativos comunes: enfoques terapéuticos actuales y el papel potencial de la nanoterapia, parte 3

Varios informes documentados confirman mejoras funcionales o de comportamiento in vivo cuando se tratan con nanopartículas.

Según los científicos, nuestro comportamiento interno está estrechamente relacionado con la memoria. Muchos estudios han demostrado que nuestro estado físico puede afectar nuestra función cognitiva.

En primer lugar, el ejercicio físico juega un papel muy importante a la hora de potenciar la función cerebral y mejorar la memoria. El ejercicio no sólo puede ayudarnos a liberar estrés y reducir la ansiedad sino que también puede mejorar enormemente nuestro sistema cardiovascular. Esto puede aumentar nuestra circulación sanguínea y el suministro de oxígeno, mejorando así la eficiencia del trabajo del cerebro. Al mismo tiempo, el ejercicio también puede promover la conexión entre las neuronas y mejorar la estabilidad y la eficiencia de la conexión de las neuronas, y estos factores también mejorarán significativamente nuestras capacidades cognitivas y de memoria.

Además, la alimentación también tiene un gran impacto en nuestra memoria. Algunos alimentos, como los arándanos, las nueces, el bacalao, el pollo, etc., son ricos en nutrientes y ácidos grasos, que tienen un buen efecto en la mejora de la función cerebral y la antioxidación. Una dieta equilibrada puede ayudarnos a gestionar mejor nuestros niveles de azúcar en sangre y permitir que nuestras células cerebrales obtengan suficiente combustible y energía. Estos factores son fundamentales para mejorar nuestra memoria y nivel cognitivo.

En general, nuestro estado físico tiene un impacto extremadamente importante en nuestra función cognitiva y memoria. Por ello, deberíamos hacer más ejercicio y prestar atención a aspectos como la dieta y los hábitos de vida para maximizar nuestra función cerebral y memoria. Juntos, podemos trabajar para mejorar nuestra salud física y mental y crear un futuro mejor. Está claro que necesitamos mejorar nuestra memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento, que son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba una nutrición y energía adecuadas, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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Por ejemplo, Wu et al., 2020 exploraron que las empresas multinacionales marcadas con nanopartículas de óxido de hierro podían migrar desde el sitio administrado al plexo coroideo y desencadenar una recuperación funcional en el cerebro con accidente cerebrovascular isquémico. El autor sugirió que las multinacionales podrían ser más beneficiosas si se administraran directamente en los ventrículos laterales en lugar de por vía intravenosa [119].

5.2. Nanopartículas orgánicas

Las moléculas naturales, como los lípidos y otras moléculas orgánicas, pueden aprovecharse como herramientas para administrar nanomedicina debido a su biocompatibilidad superior en comparación con los materiales inorgánicos. Además, un nanoportador lipídico es más eficaz para proteger la fracción terapéutica de la degradación, reducir la toxicidad y aumentar la biocompatibilidad que la administración libre del fármaco [116].

Entre los diferentes transportadores de lípidos, los liposomas han sido los más explorados para su administración dirigida al cerebro. Se desarrollaron liposomas funcionalizados dualmente con mApoE y ácido fosfatídico para mejorar la administración a través de la BBB y apuntar a los agregados A con alta afinidad [120]. Esta formulación liposomal podría desagregar las fibrillas A in vitro.

El ácido fosfatídico cargado negativamente interactúa con los residuos de aminoácidos cargados positivamente en la A, mientras que el arce interactúa con las regiones cargadas negativamente del mismo. En un estudio reciente, nuestro laboratorio ha desarrollado liposomas de superficie modificada para la administración de ApoE dirigida al cerebro{{2 }}que codifica ADN plasmídico [121].

El ligando de direccionamiento utilizado fue manosea junto con un CPP (péptido de glicoproteína del virus de la rabia y la penetración, RVG) para mejorar el direccionamiento cerebral y la internalización celular, respectivamente.

De manera similar, los liposomas modificados con RVG y transferrina mostraron una captación superior en las células endoteliales, astrocitos y neuronas del cerebro en comparación con los liposomas simples [94].

En un estudio separado de Rodríguez et al. [93], la funcionalización de la superficie de los liposomas con transferrina y CPP fue suficiente para mejorar la permeabilidad cerebral de los liposomas en ratones después de una única administración intravenosa.

En todos estos estudios, se atribuyó la funcionalización de la superficie a la acumulación de fármaco en el cerebro. De manera similar, los liposomas optimizados dirigidos al cerebro, funcionalizados con manosa y RVG, penetración, péptido derivado de la rabia (RDP) o péptido CGNHPHLAKYNGT (CGN), administraron suficientemente VGF (VGF). factor de crecimiento nervioso inducible) en modelos in vitroBBB y modelos de ratón in vivo.

En este estudio, los autores observaron una transfección entre 1,5 y 2,0-veces (p < 0.05) mayor en ratones tratados con liposomas funcionalizados en comparación con un grupo de ratones de control no tratados (Figura 3). Además, las nanopartículas de liposomas formuladas eran biocompatibles tanto in vivo como in vitro [122].

Figura 3. Transfección vgf in vivo en el cerebro y otros órganos importantes en ratones. Los datos se muestran como media ± DE de 6 animales por grupo. ~, |, @, #, *, –, + y " muestran diferencias estadísticamente significativas (p < 0.05) respecto de los liposomas control, ADN desnudo, simple, Pen, MAN, CGN, RVG9R y RDP. , respectivamente.

Fuente: Reimpreso de Arora, S.; Singh, J. Optimización in vitro e in vivo de nanopartículas liposomales basadas en el cerebro dirigidas a la terapia génica. Revista Internacional de Farmacia 2021, 608, 121095 [122]. Con permiso de Elsevier.

Los antioxidantes pueden proteger a las neuronas del daño oxidativo mediado por la placa amiloide- -. La curcumina ha mostrado un potencial antioxidante prometedor contra varias enfermedades de Newcastle [123].

Se une a los depósitos de A, interrumpe la agregación y desagrega las fibrillas preformadas, tanto in vitro como in vivo [124,125]. Además de los liposomas, las nanopartículas de lípidos sólidos (SLN) también se han utilizado para la administración de terapias dirigidas al cerebro para tratar diversas enfermedades de Newcastle. Se administraron SLN cargados con ácido rosmarínico por vía intranasal para mejorar las disfunciones conductuales y el estrés oxidativo asociados con la enfermedad de Huntington [126].

La nanomicela, en particular la nanomicela polimérica, ha surgido como un vehículo potencial para administrar diversos agentes terapéuticos [127,128]. Dependiendo de sus características hidrofílicas e hidrofóbicas, los polímeros que se autoensamblan para formar micelas pueden hacerlo en concentraciones razonablemente más bajas manteniendo un diámetro interno pequeño, suficiente para transportar la carga [129].

Más recientemente, algunos estudios han demostrado la capacidad de las nanomicelas de quitosano funcionalizadas para transfectar células cerebrales en concentraciones efectivas [130]. ​​Las nanomicelas de quitosano presentan las ventajas de ser biodegradables, no tóxicas en la concentración de uso y flexibles hacia la modificación de la superficie [131].

Estas ventajas hacen de las nanomicelas de quitosano un excelente vehículo para administrar fármacos, proteínas, genes e incluso anticuerpos al cerebro. Recientemente, Xue et al. [132], nanopartículas de quitosano conjugadas inhibidas significativamente por la agregación -syn in vitro, además de descubrir efectos neuroprotectores significativos en modelos de enfermedad de Parkinson.

El quitosano se puede utilizar igualmente en combinación con otros polímeros para mejorar la distribución a través de la BBB. En un estudio separado realizado por Jaruszewski et al. [133], las nanopartículas de PLGA recubiertas de quitosano tuvieron una mejor absorción de BBB en comparación con las nanopartículas de PLGA desnudas.

Si bien se han empleado diferentes formulaciones poliméricas en la producción de nanopartículas, el ácido poli D, L-(láctico-co-glicólico) (PLGA) se ha utilizado ampliamente para la administración controlada y dirigida al cerebro de fármacos [134].

Este polímero biodegradable y biocompatible, con tasas de degradación ajustables, una alta capacidad de carga de fármaco y la capacidad de atravesar la BHE para dirigirse al cerebro, lo convierte en un sistema portador ideal para el tratamiento de las enfermedades de neuropatía crónica. En un estudio, se utilizaron nanopartículas de PLGA recubiertas con péptido TET1 para encapsular y administrar un fármaco hidrófilo, la natoquinasa, al cerebro.

El péptido TET1 demostró una alta afinidad por las neuronas y promovió el transporte retrógrado. Esta formulación mejoró con éxito la estabilidad de la proteína natoquinasa y reguló negativamente la agregación de amiloide, demostrando ser una opción vital para el tratamiento de la EA [135].

Un estudio independiente realizado por Carradori et al. sintetizó nanopartículas de poli (cianoacrilato de alquilo) conjugadas Anti A 1-42 dirigidas hacia A 1-42. Cuando se trataron ratones AD transgénicos con estas nanopartículas, hubo una disminución significativa en el nivel cerebral y plasmático del péptido A soluble y su oligómero, lo que resultó en un defecto de memoria corregido [136].

En un estudio separado realizado por Safari et al., los nanoliposomas de fosfatidilserina también mejoraron la memoria de ratas con EA inducida cuando se cargaron con metformina. En este estudio, se encontró que los niveles de IL1-, TNF- y TGF- estaban reducidos en la región del hipocampo. Se observó neurogénesis junto con una necrosis y neuroinflamación significativamente reducidas [137].

Como hemos comentado, las nanopartículas son capaces de iniciar la neurogénesis en sistemas vivos, pero también se han explorado las nanopartículas para ayudar a la diferenciación de las células madre en neuronas. Por ejemplo, las nanopartículas de policaprolactona-lignina desencadenaron neurogénesis y crecimiento de neuritas en células PC12 y hADSC. El nanoandamio desarrollado era biocompatible y seguro.

El autor afirmó que la incorporación de un 15% de nanopartículas de lignina mejoró los resultados esperados: neuroconstrucción y regeneración [138]. De manera similar, las nanopartículas de quitosano cargadas con NGF diferenciaron células madre mesenquimales caninas en células neuronales [139].

De manera similar, las RA-NP mejoraron la diferenciación, la supervivencia y la viabilidad de las células neuronales en las células madre neuronales después del efecto isquémico [113].

6. Nanomedicinas en ensayo clínico

Existe una gran necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento contra los trastornos neurodegenerativos, que detengan la neurodegeneración en lugar de proporcionar un alivio sintomático.

Varios estudios sobre nanopartículas prometen un enfoque eficaz de administración de fármacos, lo que puede ser un rayo de esperanza contra los trastornos neurodegenerativos. Una búsqueda reciente en ensayos clínicos en curso reveló menos de 10 formulaciones basadas en nanopartículas en diferentes fases de ensayos clínicos contra las enfermedades de Newcastle (Tabla 2). ). Sólo se ha completado y aprobado para la venta al público un ensayo clínico de una formulación basada en nanopartículas lipídicas para la amiloidosis mediada por transtiretina. Si bien un estudio basado en el gen (CRISPR)/Cas9 se encuentra en la fase I del ensayo clínico, las nanopartículas lipídicas se están utilizando como plataforma de administración de medicamentos para este estudio.

Se está incorporando un enfoque interesante de administración de APH-1105 mediada por nanopartículas contra la EA leve a moderada; este ensayo clínico se iniciará en 2023. Sin embargo, un enfoque de administración de CNM-Au8 mediado por nanopartículas de oro se encuentra en la fase 2 del ensayo clínico. Por otro lado, se están realizando múltiples estudios de estudios basados ​​en nanocristales de oro CNM-Au8- en la fase 1 y fase 2 de ensayos clínicos contra la ELA.

7. Desafíos, perspectivas de futuro y conclusiones

La muerte neuronal es la característica principal de las EN, es decir, la EA y el Parkinson. Por tanto, la neurogénesis es la estrategia de tratamiento más prevista para estos trastornos. Sin embargo, la administración de fármacos al cerebro sigue siendo un desafío debido a múltiples factores cruciales, incluidos la BBB, la lipofilicidad, el peso molecular del fármaco, etc.

Estos factores limitan la potencia terapéutica de los fármacos y hacen que el tratamiento de las ND sea más difícil. Por lo tanto, en los últimos años se ha explorado la administración de fármacos al cerebro mediada por nanopartículas para la neurogénesis, y proporciona una plataforma prometedora para mejorar las estrategias de tratamiento.

A pesar de estas ventajas potenciales, la administración de fármacos mediada por nanoportadores tiene algunos aspectos desafiantes, como la seguridad, la producción y las regulaciones.

La toxicidad de las nanopartículas depende principalmente del tamaño, la carga superficial, las disoluciones iónicas y la forma. Estas características deben considerarse para el desarrollo de sistemas de administración de fármacos basados ​​en nanopartículas según las directrices oficiales de nanotoxicidad [140].

Además, se debe examinar críticamente la aprobación de estos nanoportadores, incluidos los efectos sobre la salud y el medio ambiente [141]. Una gran cantidad de literatura sugiere varias modificaciones para minimizar la toxicidad asociada con el tamaño y la carga, como la modificación de la superficie con moléculas biodegradables o biomoléculas de origen intrínseco [142,143].

En lo que respecta a la producción de nanoportadores, estos deberían mantener la uniformidad entre lotes en términos de tamaño y contenido. Existen múltiples métodos documentados para la producción de nanopartículas, incluida la homogeneización a alta presión, la microemulsión, la extrusión, etc. Además, las propiedades farmacocinéticas de las nanoterapéuticas tienen un gran impacto en su eficacia y toxicidad.

Por lo tanto, es crucial investigar los parámetros farmacocinéticos de la nanoterapia en un modelo animal relevante. En este sentido, los modelos farmacocinéticos y los modelos farmacocinéticos más avanzados con base fisiológica pueden utilizarse como una herramienta potencial para predecir la naturaleza in vivo de la nanoterapéutica [144]. Además, se deben considerar críticamente los requisitos reglamentarios para la aceptación clínica de las nanoterapéuticas [145].

La nanomedicina es un rayo de esperanza para las EN y puede ser una herramienta eficaz para superar las barreras de los enfoques de tratamiento actuales y tradicionales [146]. Destacamos los informes basados ​​en nanopartículas contra varias enfermedades de Newcastle, que pueden abrir la perspectiva de la nanomedicina.

Es comprensible que el desarrollo de un tratamiento curativo no sea un proceso inmediato, pero la investigación preliminar en el campo puede conducir a un trampolín que pueda ayudar a erradicar las enfermedades de Newcastle. Sin embargo, para demostrar la eficacia contra las enfermedades de Newcastle, se necesita la generación de más datos in vitro e in vivo. .

Además, se requieren investigaciones exhaustivas in vitro e in vivo y el establecimiento de su correlación para evaluar la eficacia de las nanopartículas. Esto ayudaría a la fraternidad de investigación a ampliar o identificar nanopartículas efectivas para aplicaciones de diagnóstico o terapéuticas.

Contribuciones de los autores: Todos los autores (RNLL, BC, RT, AG, BL y JS) contribuyeron a la redacción y edición del manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por las subvenciones del Instituto Nacional de Salud RO1 AG051574 y RF1 AG068034. BL también agradece el apoyo del premio NIGMS COBRE 1P20 GM109024 y la subvención de viabilidad piloto DaCCoTA CTR U54GM128729.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No aplicable.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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